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摘要：目的 观察顺胃降逆方对复发反流性食管炎肝脾胃不和、寒湿热错杂证患者临床疗效，及对食管黏膜p16蛋白表达的影响。方法 采用随机数字表法将100例患者分为治疗组和对照组各50例。治疗组予顺胃降逆方颗粒剂，每日2次冲服。对照组予泮托拉唑钠肠溶胶囊，每日1粒，早餐前30 min口服。2组均治疗8周。观察2组治疗前后耐信量表（RDQ）积分、食管黏膜炎症积分及食管黏膜p16蛋白表达，比较2组临床疗效。结果 治疗组RDQ积分疗效总有效率为92.00%（46/50），对照组为72.00%（36/50），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后RDQ积分及食管黏膜炎症积分降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组RDQ积分低于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，治疗组患者食管黏膜p16蛋白表达降低（P<0.05）。结论 顺胃降逆方可改善复发反流性食管炎患者的临床症状，修复食管黏膜炎症，降低食管黏膜p16蛋白表达。
关键词：顺胃降逆方;反流性食管炎;p16蛋白;临床研究
中图分类号：R259.71 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）06-0019-04
Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Shunwei Jiangni Prescription on patients with recurrent reflux esophagitis of liver-spleen-stoma disharmony and cold-dampness heat syndrome， and effect on the expression of p16 protein in esphageal mucosa. Methods Totally 100 recurrent reflux esophagitis patients were divided into treatment group and control group according to random number table method， with 50 cases in each group. Patients in the treatment group were treated with Shunwei Jiangni Prescription， twice a day， mixing with water. Patients in the control group were treated with pantoprazole sodium enteric-coated capsules， one capsule per day， 30 min before breakfast， orally. The treatment for both groups lasted for 8 weeks. Reflux Diagnostic Questionnaire （RDQ） scores， esophageal mucosa inflammation score and esophageal mucosa p16 protein expression were statistically analyzed. Clinical efficacy of both groups was compared. Results The total effective rate of RDQ scores in the treatment group was 92.00% （46/50）， and that in the control group was 72.00% （36/50）， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， the RDQ scores and esophageal mucosal inflammation scores of both groups were lower （P<0.05）. After treatment， the RDQ scores of the treatment group were lower than those of the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the expression of p16 protein in esophageal mucosa was reduced in the treatment group （P<0.05）. Conclusion Shunwei Jiangni Prescription can not only improve the clinical symptoms of patients with recurrent reflux esophagitis， but also repair the esophageal mucosa inflammation and decrease expression of p16 protein in esophageal mucosa.
反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）系胃十二指腸内容物，尤其酸性胃液、碱性胆汁，反流至食管黏膜，并引起以食管黏膜糜烂的胃肠动力障碍性疾病[1]。本病临床症状轻重不一，除烧心、反酸外，还可出现胸骨后烧灼痛、嗳气、恶心、咽部不适、刺激性呛咳等症状。现代医学认为，RE与Barrett食管（BE）、食管腺癌（EA）关系密切。研究发现，p16基因在这3种疾病中均有异常表达[2]。笔者认为，复发RE患者脾胃虚寒为发病之本，气机不调为病机关键，寒湿热中阻为复发之要。笔者自拟顺胃降逆方可调和肝脾、健脾温阳、清化湿热。本研究采用顺胃降逆方治疗RE肝脾胃不和、寒湿热错杂证，观察其临床疗效及对食管黏膜p16蛋白表达的影响，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年7月-2018年7月山西中医药大学附属医院复发RE患者100例。采用随机数字表法分为治疗组和对照组各50例。治疗组男30例，女20例;年龄21～69岁，平均年龄（40.48±12.60）岁;病程0.2～9.5年，平均病程（4.83±2.30）年。对照组男32例，女18例;年龄23～65岁，平均年龄（38.50±12.67）岁;病程0.3～8.5年，平均病程（4.63±2.20）年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经山西中医药大学附属医院伦理委员会审查批准。
1.2 诊断标准
参照《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[3]制定。患者有反酸、烧心等典型症状，或有胸骨后疼痛、嗳气、消化不良等非典型症状;胃镜下确诊RE。
1.3 中医辨证标准
参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]、《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见（2010）》[5]制定肝脾胃不和、寒湿热错杂证辨证标准。主症：反酸，烧心，嗳气，胃脘隐痛、喜温喜按，口干口苦;次症：胸骨后痛、牵及两胁，身倦乏力，饱胀，纳差，大便黏腻;舌脉：舌淡红，苔白黄厚腻，脉弦细数。舌脉象符合，具备主症和次症3项及以上者可辨证。
1.4 纳入标准
①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;②经西医规范化治疗8～12周停药后复发，耐信量表（RDQ）积分[6]≥12分;③年龄18～69岁，性别不限;④患者对本研究知情同意，并签署知情同意书。
1.5 排除标准
①具有明确的降低胃酸手术史或食管、胃手术史;②伴消化系统其他严重疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎;③伴严重的心、肝、肺、肾、血液、内分泌系统疾病;④严重精神病患者、妊娠或哺乳期妇女;⑤对受试药物过敏者。
1.6 治疗方法
治疗组予顺胃降逆方（清半夏10 g，黄连6 g，黄芩10 g，干姜6 g，人参6 g，厚朴30 g，藿香6 g，荜茇6 g，甘草6 g。广东一方制药有限公司，免煎颗粒），温水200 mL冲服，早晚各1次。对照组予泮托拉唑钠肠溶胶囊（杭州中美华东制药有限公司，批号160608B，40 mg/粒），每日1粒，早餐前30 min口服。2组均连续治疗8周。
1.7 观察指标
1.7.1 耐信量表积分
于治疗前后参照文献[6]进行RDQ计分。记录患者反酸、烧心、非心源性胸痛、反流情况。各症状按发作频率计0～5分，发作程度计0～5分，总分40分。分数越高，表明症状越重。各项症状分数之和为RDQ积分。
1.7.2 胃镜下黏膜炎症积分
于治疗前后根据洛杉矶标准分级（1994）[7]，将RE分为A、B、C、D级，分别计1、2、3、4分。分数越高，表明黏膜炎症程度越重。
1.7.3 食管黏膜p16蛋白表达
于治疗前后在同一病变部位取检，所得组织经固定、脱水、包埋、切片。采用Maxvision染色，鼠抗人p16/MTS1单克隆抗体（福州迈新生物技术开发有限公司，批号MAB-0223）检测p16蛋白表达。由同一专业技术人员操作完成。染色结果按着色程度分为阴性、弱阳性、阳性、强阳性4个等级，分别计0、1、2、3分。数5个高倍视野，按照阳性细胞占细胞数比例的0、1%～29%、30%～69%、70%～100%分别计0、1、2、3分。将着色程度与阳性细胞分数相加即为食管黏膜p16蛋白表达积分。
1.8 疗效标准
参照文献[6]制定RDQ积分疗效标准。痊愈：症状消失;显效：症状改善百分率≥80%;有效：50%≤症状改善百分率<80%;无效：症状改善百分率<50%。总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。
1.9 统计学方法
采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以±s表示，符合正态分布用t检验，不符合正态分布采用Wilcoxon秩和检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差異有统计学意义。
2 结果
2.1 2组治疗前后耐信量表积分比较
2.2 2组耐信量表积分疗效比较
2.3 2组治疗前后胃镜下食管黏膜炎症积分比较
2.4 治疗组治疗前后食管黏膜p16蛋白表达
3 讨论
RE病程长、病情易反复。研究表明，胃食管反流是EA的直接致病因素，在各种反流物的协同作用下，食管下段上皮细胞损伤，食管黏液腺内多能干细胞分化为柱状上皮细胞以适应改变的腔内环境，耐酸的柱状上皮取代鳞状上皮，进而发生肠化生，导致EA发生。因此，RE的诊治对于防治BE及EA具有重要意义。p16基因是近年来发现的直接参与细胞生长增殖负调控的抑癌基因[8]。其位于人类染色体9p21位置，全长8.5 kD。完整的p16基因由2个内含子和3个外显子组成。3个外显子共同编码一种已知的细胞周期素依赖性激酶CDK4的抑制蛋白，分子量为15.8 kD[9]。它参与细胞周期的负性调节，被称为CDK抑制因子。叶萍等[10]研究发现，p16基因在EA、BE和RE中的阳性表达率均较正常对照组显著增高（P<0.05），BE组织中p16蛋白表达与EA接近，故调节RE患者p16蛋白表达对预防BE、EA的发生能起到积极作用。目前西医治疗本病主要以抑酸剂为主，长期应用依从性差。此外，促动力药、抗反流药靶向性亦不明确，联合应用效果不甚理想。 本病属中医学“吐酸”“胃脘痛”“食管瘅”等范畴，其病位虽在食管，但与胃相连，与胃的通降功能相关。中医认为，脾主升，胃主降，脾胃为中焦气机之枢纽，而肝主疏泄，调畅一身之气，与脾胃功能密切相关。正如《临证指南医案·脾胃门》“脾宜升则健，胃宜降则和”，若脾胃升降失调，肝气郁滞，疏泄失调，日久则胃气不降而反上逆，即出现反流。《医家心法·吞酸》云：“凡是吞酸，尽属肝木曲直作酸也。”《素问玄机原病式·六气为病·吐酸》云：“酸者肝木之味也。由火盛制金，不能平木，则肝木自甚，故为酸也，酸本与寒与热相系。”顺胃降逆方中人参、干姜健脾温阳，黄连、黄芩清热燥湿，清半夏燥湿祛寒、和胃降逆，厚朴行气降逆，藿香清化湿热，荜茇温中散寒、下气止痛，甘草主和，益气补中、调和药性。诸药相配，脾阳运而寒湿去，湿热化而气机调，终使中焦脾胃运转复常而胃气得以顺降，反流不易复发。现代药理研究表明，方中人参可阻滞食管癌细胞增殖，使其处于G0/G1期[11]，黄芩苷能抑制p16蛋白表达[12]。半夏醇提物可通过调控β-catenin信号通路抑制肿瘤细胞增殖[13]。黄连素可通过抑制蛋白激酶磷酸化而显著抑制癌细胞的增殖与迁移[14]。藿香提取物能有效调节胃肠动力障碍[15]。厚朴有抗炎、抗氧化作用，修复损伤黏膜[16]。黄连、黄芩均能抑制胃酸分泌，提高胃内pH值[17]，荜茇能减少胆汁反流[18]。人参可下调炎症因子，修复损伤的胃黏膜[19]。干姜可增强胃黏膜防御功能，甘草煎剂则可加强胃黏膜血循环，促进胃、食管上皮修复，减轻炎症表现[20]。诸药配伍，使食管炎症得以修复，细胞增殖趋于稳定，病情得以控制并好转。
本研究显示，治疗组可明显降低患者RDQ积分，减轻临床症状，较对照组疗效显著。2组均能愈合损伤的食管黏膜，且治疗组干预后食管黏膜p16蛋白表达下降。分析其机制，可能是中药干预治疗后，食管黏膜炎症减轻甚至愈合，上皮细胞过度增殖状态趋于正常，即与凋亡状态保持平衡，使抑制细胞增殖的调控因子活性降低，p16蛋白表达随之减少。提示顺胃降逆方能修复食管损伤黏膜，调节食管上皮细胞过度增生的状态，降低p16蛋白表达。但顺胃降逆方调控p16基因的机理和途径尚未明确，有待进一步探讨。
参考文献：
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（收稿日期：2018-11-20）
（修回日期：2019-01-30;编辑：季巍巍）
关键词：顺胃降逆方;反流性食管炎;p16蛋白;临床研究
中图分类号：R259.71 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）06-0019-04
Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Shunwei Jiangni Prescription on patients with recurrent reflux esophagitis of liver-spleen-stoma disharmony and cold-dampness heat syndrome， and effect on the expression of p16 protein in esphageal mucosa. Methods Totally 100 recurrent reflux esophagitis patients were divided into treatment group and control group according to random number table method， with 50 cases in each group. Patients in the treatment group were treated with Shunwei Jiangni Prescription， twice a day， mixing with water. Patients in the control group were treated with pantoprazole sodium enteric-coated capsules， one capsule per day， 30 min before breakfast， orally. The treatment for both groups lasted for 8 weeks. Reflux Diagnostic Questionnaire （RDQ） scores， esophageal mucosa inflammation score and esophageal mucosa p16 protein expression were statistically analyzed. Clinical efficacy of both groups was compared. Results The total effective rate of RDQ scores in the treatment group was 92.00% （46/50）， and that in the control group was 72.00% （36/50）， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， the RDQ scores and esophageal mucosal inflammation scores of both groups were lower （P<0.05）. After treatment， the RDQ scores of the treatment group were lower than those of the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the expression of p16 protein in esophageal mucosa was reduced in the treatment group （P<0.05）. Conclusion Shunwei Jiangni Prescription can not only improve the clinical symptoms of patients with recurrent reflux esophagitis， but also repair the esophageal mucosa inflammation and decrease expression of p16 protein in esophageal mucosa.
反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）系胃十二指腸内容物，尤其酸性胃液、碱性胆汁，反流至食管黏膜，并引起以食管黏膜糜烂的胃肠动力障碍性疾病[1]。本病临床症状轻重不一，除烧心、反酸外，还可出现胸骨后烧灼痛、嗳气、恶心、咽部不适、刺激性呛咳等症状。现代医学认为，RE与Barrett食管（BE）、食管腺癌（EA）关系密切。研究发现，p16基因在这3种疾病中均有异常表达[2]。笔者认为，复发RE患者脾胃虚寒为发病之本，气机不调为病机关键，寒湿热中阻为复发之要。笔者自拟顺胃降逆方可调和肝脾、健脾温阳、清化湿热。本研究采用顺胃降逆方治疗RE肝脾胃不和、寒湿热错杂证，观察其临床疗效及对食管黏膜p16蛋白表达的影响，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年7月-2018年7月山西中医药大学附属医院复发RE患者100例。采用随机数字表法分为治疗组和对照组各50例。治疗组男30例，女20例;年龄21～69岁，平均年龄（40.48±12.60）岁;病程0.2～9.5年，平均病程（4.83±2.30）年。对照组男32例，女18例;年龄23～65岁，平均年龄（38.50±12.67）岁;病程0.3～8.5年，平均病程（4.63±2.20）年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经山西中医药大学附属医院伦理委员会审查批准。
1.2 诊断标准
参照《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[3]制定。患者有反酸、烧心等典型症状，或有胸骨后疼痛、嗳气、消化不良等非典型症状;胃镜下确诊RE。
1.3 中医辨证标准
参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]、《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见（2010）》[5]制定肝脾胃不和、寒湿热错杂证辨证标准。主症：反酸，烧心，嗳气，胃脘隐痛、喜温喜按，口干口苦;次症：胸骨后痛、牵及两胁，身倦乏力，饱胀，纳差，大便黏腻;舌脉：舌淡红，苔白黄厚腻，脉弦细数。舌脉象符合，具备主症和次症3项及以上者可辨证。
1.4 纳入标准
①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;②经西医规范化治疗8～12周停药后复发，耐信量表（RDQ）积分[6]≥12分;③年龄18～69岁，性别不限;④患者对本研究知情同意，并签署知情同意书。
1.5 排除标准
①具有明确的降低胃酸手术史或食管、胃手术史;②伴消化系统其他严重疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎;③伴严重的心、肝、肺、肾、血液、内分泌系统疾病;④严重精神病患者、妊娠或哺乳期妇女;⑤对受试药物过敏者。
1.6 治疗方法
治疗组予顺胃降逆方（清半夏10 g，黄连6 g，黄芩10 g，干姜6 g，人参6 g，厚朴30 g，藿香6 g，荜茇6 g，甘草6 g。广东一方制药有限公司，免煎颗粒），温水200 mL冲服，早晚各1次。对照组予泮托拉唑钠肠溶胶囊（杭州中美华东制药有限公司，批号160608B，40 mg/粒），每日1粒，早餐前30 min口服。2组均连续治疗8周。
1.7 观察指标
1.7.1 耐信量表积分
于治疗前后参照文献[6]进行RDQ计分。记录患者反酸、烧心、非心源性胸痛、反流情况。各症状按发作频率计0～5分，发作程度计0～5分，总分40分。分数越高，表明症状越重。各项症状分数之和为RDQ积分。
1.7.2 胃镜下黏膜炎症积分
于治疗前后根据洛杉矶标准分级（1994）[7]，将RE分为A、B、C、D级，分别计1、2、3、4分。分数越高，表明黏膜炎症程度越重。
1.7.3 食管黏膜p16蛋白表达
于治疗前后在同一病变部位取检，所得组织经固定、脱水、包埋、切片。采用Maxvision染色，鼠抗人p16/MTS1单克隆抗体（福州迈新生物技术开发有限公司，批号MAB-0223）检测p16蛋白表达。由同一专业技术人员操作完成。染色结果按着色程度分为阴性、弱阳性、阳性、强阳性4个等级，分别计0、1、2、3分。数5个高倍视野，按照阳性细胞占细胞数比例的0、1%～29%、30%～69%、70%～100%分别计0、1、2、3分。将着色程度与阳性细胞分数相加即为食管黏膜p16蛋白表达积分。
1.8 疗效标准
参照文献[6]制定RDQ积分疗效标准。痊愈：症状消失;显效：症状改善百分率≥80%;有效：50%≤症状改善百分率<80%;无效：症状改善百分率<50%。总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。
1.9 统计学方法
采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以±s表示，符合正态分布用t检验，不符合正态分布采用Wilcoxon秩和检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差異有统计学意义。
2 结果
2.1 2组治疗前后耐信量表积分比较
2.2 2组耐信量表积分疗效比较
2.3 2组治疗前后胃镜下食管黏膜炎症积分比较
2.4 治疗组治疗前后食管黏膜p16蛋白表达
3 讨论
RE病程长、病情易反复。研究表明，胃食管反流是EA的直接致病因素，在各种反流物的协同作用下，食管下段上皮细胞损伤，食管黏液腺内多能干细胞分化为柱状上皮细胞以适应改变的腔内环境，耐酸的柱状上皮取代鳞状上皮，进而发生肠化生，导致EA发生。因此，RE的诊治对于防治BE及EA具有重要意义。p16基因是近年来发现的直接参与细胞生长增殖负调控的抑癌基因[8]。其位于人类染色体9p21位置，全长8.5 kD。完整的p16基因由2个内含子和3个外显子组成。3个外显子共同编码一种已知的细胞周期素依赖性激酶CDK4的抑制蛋白，分子量为15.8 kD[9]。它参与细胞周期的负性调节，被称为CDK抑制因子。叶萍等[10]研究发现，p16基因在EA、BE和RE中的阳性表达率均较正常对照组显著增高（P<0.05），BE组织中p16蛋白表达与EA接近，故调节RE患者p16蛋白表达对预防BE、EA的发生能起到积极作用。目前西医治疗本病主要以抑酸剂为主，长期应用依从性差。此外，促动力药、抗反流药靶向性亦不明确，联合应用效果不甚理想。 本病属中医学“吐酸”“胃脘痛”“食管瘅”等范畴，其病位虽在食管，但与胃相连，与胃的通降功能相关。中医认为，脾主升，胃主降，脾胃为中焦气机之枢纽，而肝主疏泄，调畅一身之气，与脾胃功能密切相关。正如《临证指南医案·脾胃门》“脾宜升则健，胃宜降则和”，若脾胃升降失调，肝气郁滞，疏泄失调，日久则胃气不降而反上逆，即出现反流。《医家心法·吞酸》云：“凡是吞酸，尽属肝木曲直作酸也。”《素问玄机原病式·六气为病·吐酸》云：“酸者肝木之味也。由火盛制金，不能平木，则肝木自甚，故为酸也，酸本与寒与热相系。”顺胃降逆方中人参、干姜健脾温阳，黄连、黄芩清热燥湿，清半夏燥湿祛寒、和胃降逆，厚朴行气降逆，藿香清化湿热，荜茇温中散寒、下气止痛，甘草主和，益气补中、调和药性。诸药相配，脾阳运而寒湿去，湿热化而气机调，终使中焦脾胃运转复常而胃气得以顺降，反流不易复发。现代药理研究表明，方中人参可阻滞食管癌细胞增殖，使其处于G0/G1期[11]，黄芩苷能抑制p16蛋白表达[12]。半夏醇提物可通过调控β-catenin信号通路抑制肿瘤细胞增殖[13]。黄连素可通过抑制蛋白激酶磷酸化而显著抑制癌细胞的增殖与迁移[14]。藿香提取物能有效调节胃肠动力障碍[15]。厚朴有抗炎、抗氧化作用，修复损伤黏膜[16]。黄连、黄芩均能抑制胃酸分泌，提高胃内pH值[17]，荜茇能减少胆汁反流[18]。人参可下调炎症因子，修复损伤的胃黏膜[19]。干姜可增强胃黏膜防御功能，甘草煎剂则可加强胃黏膜血循环，促进胃、食管上皮修复，减轻炎症表现[20]。诸药配伍，使食管炎症得以修复，细胞增殖趋于稳定，病情得以控制并好转。
本研究显示，治疗组可明显降低患者RDQ积分，减轻临床症状，较对照组疗效显著。2组均能愈合损伤的食管黏膜，且治疗组干预后食管黏膜p16蛋白表达下降。分析其机制，可能是中药干预治疗后，食管黏膜炎症减轻甚至愈合，上皮细胞过度增殖状态趋于正常，即与凋亡状态保持平衡，使抑制细胞增殖的调控因子活性降低，p16蛋白表达随之减少。提示顺胃降逆方能修复食管损伤黏膜，调节食管上皮细胞过度增生的状态，降低p16蛋白表达。但顺胃降逆方调控p16基因的机理和途径尚未明确，有待进一步探讨。
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（收稿日期：2018-11-20）
（修回日期：2019-01-30;编辑：季巍巍）