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【摘 要】 对近年来文献中有关中医药治疗强直性脊柱炎的机理进行系统回顾及总结，从中医辨证论治到临床方药，体现了中医整体调节的作用特点，方药以补肝肾、强筋骨，祛风除湿、活血止痛为主，作用机制多以调节免疫功能、炎性因子、肠道菌群等为主，通过总结发现，中医药不仅能有效缓解强直性脊柱炎的临床症状，而且可以调节相关生物学指标。
【关键词】 强直性脊柱炎;中医药;免疫功能;炎性因子;肠道菌群;机理;综述
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是免疫介导的疾病，其特征是中轴骨骼、周围关节和肌腱发炎，严重者可发生脊柱畸形和关节强直的慢性炎性疾病。本病与遗传、感染等多种因素相关，好发于青年人，我国发病率约为0.3%，发病高峰年龄16～30岁，男女比例为2∶1～3∶1[1]。
研究显示，TLR7基因遗传的数量是男性易患AS的标志，但在女性中起保护作用[2]。RUAN等[3]发现，白细胞介素（IL）-12B（rs6871626）和IL-6R（rs4129267）的遗传多态性与AS的风险增加相关，与性别无关，也可作为诊断和预后的生物标志物。人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）是一种已知的遗传标记，存在于90%～95%的AS患者中[4]。目前西医以非甾体抗炎药、免疫调节剂等治疗，虽有一定疗效，但长期使用不良反应大。因此，探究细胞因子在AS发病中的作用，意义深远[5]。近年来，中医药治疗AS取得了较好疗效，现将有关文献综述如下。
1 病因病机
AS属中医学“腰痛”“骨痹”“肾痹”等范畴[6]，如《素问·生气通天论篇第三》曰：“阳气者，精则养神……开阖不得，寒气从之，乃生大偻。”《症因脉治》说：“善胀，腰痛，遗精……骨痿不能起，此腎痹之症也。”《辨证录》说：“下元虚寒，复感寒湿……人以为此肾痹也。”中医学认为，本病是由于肾虚无火，下元虚寒，又复感外邪，寒气直入肾宫，内外合邪而成。陈湘君[7]认为，本病是由于先天肾阳不足，外感寒邪而致。路志正[8]认为，本病病位在筋骨，气血不足，筋脉失于温煦，加之寒湿侵袭，痹阻筋骨，遂致发病。刘健[9]认为，AS的根本病因在于脾肾亏虚;脾主运化，化生气血，肾主藏精，是生命之本原，两者互相影响。吴生元[10]认为，内因是肝肾不足，气血亏虚，外因为风寒湿邪侵袭，内外相合而成。综上所述，本病的主要病机为肝肾气血不足，又感风寒湿邪乘虚侵袭，本虚无力抗邪外出而致。
2 中医药治疗AS的机理
2.1 调节免疫功能 AS具有自身免疫特征，多种抗体与细胞免疫改变出现于AS患者机体中。邱联群等[11]应用补肾活血法治疗50例AS患者，结果表明，在有效缓解临床症状的同时，能够改善红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）等实验室指标。蔡黄洋[12]观察阳和汤加减治疗寒湿痹阻证AS患者，发现阳和汤在改善脊柱功能，减轻炎症反应、免疫反应等方面也有一定功效。刘波等[13]将64例AS患者分别采用独活寄生汤联合中药熏蒸与柳氮磺吡啶肠溶片治疗，结果发现，独活寄生汤联合中药熏蒸可降低免疫活性细胞分泌的细胞因子。应泳丽等[14]通过分析AS患者体内的髓源抑制细胞（MDSCs）频率及调节性T细胞（Treg）水平，并与健康对照组比较，结果发现，MDSCs在AS组的百分比显著升高，Treg表达水平显著高于对照组，并发现MDSCs通过分泌抑制性因子、发生接触性抑制及诱导产生抑制性细胞等方式发挥免疫抑制作用。MDSCs是人体内重要的抑制性细胞[15]，是导致AS发病的主要因素。常志遂等[16]观察风湿安冲剂对大鼠胶原诱导性关节炎免疫功能的影响，结果表明，风湿安冲剂能够减轻或抑制滑膜组织炎症，降低IL-6水平，抑制免疫亢进。其中，由淋巴细胞和单核细胞产生的IL-2是调节免疫功能的一种重要因子，可以活化T细胞，其水平的高低可以反映机体的免疫功能[17]。IL-6是一种疲劳诱导因子，可诱导B细胞的分化，影响机体的进食、睡眠，诱导产生抑郁和肌痛等一系列症状。该因子由肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生，可激活免疫系统，其水平与免疫功能呈负相关[18]。临床研究发现，很多中药治疗本病作用集中，效果显著[19-20]。诸如黄芪、人参、枸杞子、女贞子、茯苓、灵芝等补气益精之品，具有调节免疫功能、抗炎镇痛等作用，使病情趋于稳定;此类中药能够调节免疫，提高自然杀伤细胞、间变性淋巴瘤激酶细胞等免疫细胞活性，增加AS患者抗病机能[21-22]。
2.2 影响炎性因子 IL-17通过激活核转录因子-κB活化因子受体（RANK）的受体激活剂促进破骨细胞生成[23]。与此同时，它与TNF-α协同通过抑制Wnt骨通路的Dickkopf相关蛋白1（Dkk1）的表达抑制骨形成[24]。Wnt/β-连环蛋白信号是成骨作用的调节剂，其高水平促进成骨细胞的形成并减少破骨细胞的生成[25]。与TNF-α相比，IL-17具有双重作用，因为它不仅可以通过与TNF-α互补作用促进骨破坏[26]，还可以促进炎症部位或机械应力下的骨形成[27]。潘彩彬等[28]运用独活寄生汤加味治疗寒湿痹阻型AS患者39例，结果显示，独活寄生汤改善AS患者病情及脊柱活动功能的机制为：一方面可抑制机体炎症反应，减少致炎因子合成或释放，发挥镇痛和改善晨僵的作用;另一方面，可通过扩张血管、改善微循环，使脊背活动功能得以改善。王会龙[29]探究雷公藤多甙对AS患者血清中基质金属蛋白酶-3（MMP-3）和IL-6水平的影响，得出结论，雷公藤多甙能降低患者血清MMP-3和IL-6水平，这可能是其发挥临床疗效的机制。药理学研究发现，黄柏、防风、茯苓对AS大鼠细胞都有明显的抗炎作用，其提取物对炎性物质有着良好的抑制作用[30]。王小亮等[31]采用改良督灸疗法配合鲜药湿敷对AS患者进行干预，结果发现，改良督灸结合药物治疗对关节功能活动性指标及CRP、ESR均明显优于治疗前，并证实督灸治疗能够参与调节炎性反应以及改善疼痛症状[32];另有研究发现，针刺通过刺激体表穴位、激发体内经气，可调和阴阳气血，改善脏腑功能。此外，亦具有安全有效、操作方便等优点。现代研究表明，针刺主要通过神经-内分泌-免疫系统，激活中枢调节系统，从而调节各器官的功能[33]。温针灸基于中医理论，以针刺为主，并借助热力实施针灸治疗[34]，可温通经脉、行气活血，两者联合可提高免疫力，减少炎症反应，加快血液循环，松解粘连软组织[35]。针刀通过松解脊柱两侧病变处的肌肉与韧带，可使钙化的关节囊破坏、局部僵硬的软组织减压，促进软组织功能恢复;且能改善局部血液循环、消散局部赘生物，加快炎症吸收，实现抗炎镇痛、改善关节活动功能的目的[36]。研究发现，AS慢性炎症与IL-1、IL-6、IL-12等及其相关的炎症信号通路，如IL-23/IL-17炎症轴相关[37]，受骨代谢相关细胞因子、趋化因子、TNF-α、血管内皮生长因子等多种细胞因子的影响[38]。而针刀治疗可明显降低炎症相关因子，如P物质、IL-6、IL-2和TNF-α等[39]。综上，无论是中药还是针刺、针刀都通过不同的机制抑制相关炎症因子，从而发挥抗炎镇痛等作用。 2.3 调节AS患者肠道菌群 MART?NEZ等[40]研究表明，感染与脊柱关节炎密切相关。HLA-B27阳性患者的感染率较高，肠道是最常见的受累部位。肺炎克雷伯菌在本病的发病机制中起很大作用。EBRINGER等[41]证明，当疾病处于活跃的炎症状态时，AS与肺炎克雷伯菌的粪便密切相关。在一项类似的研究中，发现粪便中肺炎克雷伯氏菌的存在与HLA-B27阳性患者的外周滑膜炎显著相关[42]。此外，有研究表明，肺炎克雷伯菌抗体与轴向型AS患者的肠道炎症密切相关[43]。叶雪英等[44]应用逐经督脉灸疗法治疗肾虚督寒型AS患者，结果发现，治疗后AS患者的粪便微生物硫酸盐还原菌、自体杆菌和类杆菌数量显著降低;阮小风[45]应用风痹方联合西药治疗湿热痹阻型AS患者，可有效降低活动期AS患者血清IL-23、IL-17水平。有证据表明，细胞因子的分泌模式影响AS的发病机制和肠道免疫。研究发现，薏苡仁、苍术等运脾化湿中药可显著改善AS患者的肠道菌群[46-48]。综上所述，中药可调节AS患者肠道微生物群。
3 小 结
综上，随着对AS的了解越来越多，揭示其复杂性也越来越大，如强直颗粒对AS患者有很好的镇痛作用[49]，但对于镇痛的作用机理尚不明确;因此，需要在运用传统中医药治疗AS患者时，更多地了解其中的作用机理和药理作用，而目前中医药治疗本病主要存在以下两个方面问题：①中医药对AS的研究，无论是临床研究还是实验研究都局限于免疫调节与抗炎等方面，没有更新的研究方向和突破點，使得中医药治疗AS的范围很局限。②临床中采用各种方药治疗AS，无统一用药标准，很难证明具体哪些药物在发挥作用，以及具体的作用机制并不明确。因此，今后需加大对AS动物模型的研究，创造出合适的模型，更好地开展动物实验;更多地挖掘中医药治疗AS可能存在的作用机理，更好地应用于临床。
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收稿日期：2021-05-19;修回日期：2021-06-23
【关键词】 强直性脊柱炎;中医药;免疫功能;炎性因子;肠道菌群;机理;综述
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是免疫介导的疾病，其特征是中轴骨骼、周围关节和肌腱发炎，严重者可发生脊柱畸形和关节强直的慢性炎性疾病。本病与遗传、感染等多种因素相关，好发于青年人，我国发病率约为0.3%，发病高峰年龄16～30岁，男女比例为2∶1～3∶1[1]。
研究显示，TLR7基因遗传的数量是男性易患AS的标志，但在女性中起保护作用[2]。RUAN等[3]发现，白细胞介素（IL）-12B（rs6871626）和IL-6R（rs4129267）的遗传多态性与AS的风险增加相关，与性别无关，也可作为诊断和预后的生物标志物。人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）是一种已知的遗传标记，存在于90%～95%的AS患者中[4]。目前西医以非甾体抗炎药、免疫调节剂等治疗，虽有一定疗效，但长期使用不良反应大。因此，探究细胞因子在AS发病中的作用，意义深远[5]。近年来，中医药治疗AS取得了较好疗效，现将有关文献综述如下。
1 病因病机
AS属中医学“腰痛”“骨痹”“肾痹”等范畴[6]，如《素问·生气通天论篇第三》曰：“阳气者，精则养神……开阖不得，寒气从之，乃生大偻。”《症因脉治》说：“善胀，腰痛，遗精……骨痿不能起，此腎痹之症也。”《辨证录》说：“下元虚寒，复感寒湿……人以为此肾痹也。”中医学认为，本病是由于肾虚无火，下元虚寒，又复感外邪，寒气直入肾宫，内外合邪而成。陈湘君[7]认为，本病是由于先天肾阳不足，外感寒邪而致。路志正[8]认为，本病病位在筋骨，气血不足，筋脉失于温煦，加之寒湿侵袭，痹阻筋骨，遂致发病。刘健[9]认为，AS的根本病因在于脾肾亏虚;脾主运化，化生气血，肾主藏精，是生命之本原，两者互相影响。吴生元[10]认为，内因是肝肾不足，气血亏虚，外因为风寒湿邪侵袭，内外相合而成。综上所述，本病的主要病机为肝肾气血不足，又感风寒湿邪乘虚侵袭，本虚无力抗邪外出而致。
2 中医药治疗AS的机理
2.1 调节免疫功能 AS具有自身免疫特征，多种抗体与细胞免疫改变出现于AS患者机体中。邱联群等[11]应用补肾活血法治疗50例AS患者，结果表明，在有效缓解临床症状的同时，能够改善红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）等实验室指标。蔡黄洋[12]观察阳和汤加减治疗寒湿痹阻证AS患者，发现阳和汤在改善脊柱功能，减轻炎症反应、免疫反应等方面也有一定功效。刘波等[13]将64例AS患者分别采用独活寄生汤联合中药熏蒸与柳氮磺吡啶肠溶片治疗，结果发现，独活寄生汤联合中药熏蒸可降低免疫活性细胞分泌的细胞因子。应泳丽等[14]通过分析AS患者体内的髓源抑制细胞（MDSCs）频率及调节性T细胞（Treg）水平，并与健康对照组比较，结果发现，MDSCs在AS组的百分比显著升高，Treg表达水平显著高于对照组，并发现MDSCs通过分泌抑制性因子、发生接触性抑制及诱导产生抑制性细胞等方式发挥免疫抑制作用。MDSCs是人体内重要的抑制性细胞[15]，是导致AS发病的主要因素。常志遂等[16]观察风湿安冲剂对大鼠胶原诱导性关节炎免疫功能的影响，结果表明，风湿安冲剂能够减轻或抑制滑膜组织炎症，降低IL-6水平，抑制免疫亢进。其中，由淋巴细胞和单核细胞产生的IL-2是调节免疫功能的一种重要因子，可以活化T细胞，其水平的高低可以反映机体的免疫功能[17]。IL-6是一种疲劳诱导因子，可诱导B细胞的分化，影响机体的进食、睡眠，诱导产生抑郁和肌痛等一系列症状。该因子由肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生，可激活免疫系统，其水平与免疫功能呈负相关[18]。临床研究发现，很多中药治疗本病作用集中，效果显著[19-20]。诸如黄芪、人参、枸杞子、女贞子、茯苓、灵芝等补气益精之品，具有调节免疫功能、抗炎镇痛等作用，使病情趋于稳定;此类中药能够调节免疫，提高自然杀伤细胞、间变性淋巴瘤激酶细胞等免疫细胞活性，增加AS患者抗病机能[21-22]。
2.2 影响炎性因子 IL-17通过激活核转录因子-κB活化因子受体（RANK）的受体激活剂促进破骨细胞生成[23]。与此同时，它与TNF-α协同通过抑制Wnt骨通路的Dickkopf相关蛋白1（Dkk1）的表达抑制骨形成[24]。Wnt/β-连环蛋白信号是成骨作用的调节剂，其高水平促进成骨细胞的形成并减少破骨细胞的生成[25]。与TNF-α相比，IL-17具有双重作用，因为它不仅可以通过与TNF-α互补作用促进骨破坏[26]，还可以促进炎症部位或机械应力下的骨形成[27]。潘彩彬等[28]运用独活寄生汤加味治疗寒湿痹阻型AS患者39例，结果显示，独活寄生汤改善AS患者病情及脊柱活动功能的机制为：一方面可抑制机体炎症反应，减少致炎因子合成或释放，发挥镇痛和改善晨僵的作用;另一方面，可通过扩张血管、改善微循环，使脊背活动功能得以改善。王会龙[29]探究雷公藤多甙对AS患者血清中基质金属蛋白酶-3（MMP-3）和IL-6水平的影响，得出结论，雷公藤多甙能降低患者血清MMP-3和IL-6水平，这可能是其发挥临床疗效的机制。药理学研究发现，黄柏、防风、茯苓对AS大鼠细胞都有明显的抗炎作用，其提取物对炎性物质有着良好的抑制作用[30]。王小亮等[31]采用改良督灸疗法配合鲜药湿敷对AS患者进行干预，结果发现，改良督灸结合药物治疗对关节功能活动性指标及CRP、ESR均明显优于治疗前，并证实督灸治疗能够参与调节炎性反应以及改善疼痛症状[32];另有研究发现，针刺通过刺激体表穴位、激发体内经气，可调和阴阳气血，改善脏腑功能。此外，亦具有安全有效、操作方便等优点。现代研究表明，针刺主要通过神经-内分泌-免疫系统，激活中枢调节系统，从而调节各器官的功能[33]。温针灸基于中医理论，以针刺为主，并借助热力实施针灸治疗[34]，可温通经脉、行气活血，两者联合可提高免疫力，减少炎症反应，加快血液循环，松解粘连软组织[35]。针刀通过松解脊柱两侧病变处的肌肉与韧带，可使钙化的关节囊破坏、局部僵硬的软组织减压，促进软组织功能恢复;且能改善局部血液循环、消散局部赘生物，加快炎症吸收，实现抗炎镇痛、改善关节活动功能的目的[36]。研究发现，AS慢性炎症与IL-1、IL-6、IL-12等及其相关的炎症信号通路，如IL-23/IL-17炎症轴相关[37]，受骨代谢相关细胞因子、趋化因子、TNF-α、血管内皮生长因子等多种细胞因子的影响[38]。而针刀治疗可明显降低炎症相关因子，如P物质、IL-6、IL-2和TNF-α等[39]。综上，无论是中药还是针刺、针刀都通过不同的机制抑制相关炎症因子，从而发挥抗炎镇痛等作用。 2.3 调节AS患者肠道菌群 MART?NEZ等[40]研究表明，感染与脊柱关节炎密切相关。HLA-B27阳性患者的感染率较高，肠道是最常见的受累部位。肺炎克雷伯菌在本病的发病机制中起很大作用。EBRINGER等[41]证明，当疾病处于活跃的炎症状态时，AS与肺炎克雷伯菌的粪便密切相关。在一项类似的研究中，发现粪便中肺炎克雷伯氏菌的存在与HLA-B27阳性患者的外周滑膜炎显著相关[42]。此外，有研究表明，肺炎克雷伯菌抗体与轴向型AS患者的肠道炎症密切相关[43]。叶雪英等[44]应用逐经督脉灸疗法治疗肾虚督寒型AS患者，结果发现，治疗后AS患者的粪便微生物硫酸盐还原菌、自体杆菌和类杆菌数量显著降低;阮小风[45]应用风痹方联合西药治疗湿热痹阻型AS患者，可有效降低活动期AS患者血清IL-23、IL-17水平。有证据表明，细胞因子的分泌模式影响AS的发病机制和肠道免疫。研究发现，薏苡仁、苍术等运脾化湿中药可显著改善AS患者的肠道菌群[46-48]。综上所述，中药可调节AS患者肠道微生物群。
3 小 结
综上，随着对AS的了解越来越多，揭示其复杂性也越来越大，如强直颗粒对AS患者有很好的镇痛作用[49]，但对于镇痛的作用机理尚不明确;因此，需要在运用传统中医药治疗AS患者时，更多地了解其中的作用机理和药理作用，而目前中医药治疗本病主要存在以下两个方面问题：①中医药对AS的研究，无论是临床研究还是实验研究都局限于免疫调节与抗炎等方面，没有更新的研究方向和突破點，使得中医药治疗AS的范围很局限。②临床中采用各种方药治疗AS，无统一用药标准，很难证明具体哪些药物在发挥作用，以及具体的作用机制并不明确。因此，今后需加大对AS动物模型的研究，创造出合适的模型，更好地开展动物实验;更多地挖掘中医药治疗AS可能存在的作用机理，更好地应用于临床。
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收稿日期：2021-05-19;修回日期：2021-06-23