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【摘要】 目的：观察B超引导孕囊内注射甲氨蝶呤（MTX）治疗剖宫产后瘢痕妊娠（CSP）的临床疗效。方法：将剖宫产后瘢痕妊娠患者90例按随机数字表法分为研究组与对照组。研究组给予B超引导孕囊内注射MTX，对照组给予MTX肌肉注射。观察两组患者的临床治愈率、住院时间；治疗前后血孕酮、β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、妊娠包块直径的变化；治疗期间患者出现的不良反应。结果：研究组临床治愈率为95.45%，对照组为52.17%，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组平均住院时间为（7.1±2.0）d，β-hCG恢复正常时间为（26.6±5.6）d，对照组分别为（15.4±3.6）d、（35.5±3.6）d，差异均有统计学意义（P<0.05）；研究组患者治疗后血孕酮、β-hCG、妊娠包块直径分别为（4.0±2.1）ng/mL、（315.6±60.6）U/L、（0.5±0.3）cm，对照组分别为（7.9±3.6）ng/mL、（786.3±88.3）U/L、（1.7±0.6）cm，差异均有统计学意义（P<0.05）；研究组谷丙转氨酶（ALT）升高、恶心呕吐、血白细胞（WBC）升高发生率分别为25.00%、9.09%、2.27%，对照组分别为54.35%、26.09%、15.22%，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：B超引导孕囊内注射MTX治疗剖宫产后瘢痕妊娠的疗效确切，能够快速起效，且临床不良反应较少，值得推广。
【关键词】 B超引导； 甲氨蝶呤； 子宫瘢痕妊娠
子宫瘢痕妊娠（Cesarean scar pregnancy，CSP）是一种特殊部位的异位妊娠，见于剖宫产后再次妊娠的妇女[1]。CSP的发生原因为受精卵以及滋养叶细胞种植于患者的子宫瘢痕处[2]。近年来，随着剖宫产率的上升，此病的发生呈上升趋势。目前，临床上治疗本病主要以保守治疗以及手术治疗为主。其中，手术治疗往往切除患者的子宫，从而达到根治的目的[3]。但是手术治疗对于仍有生育要求的妇女来说，往往不能接受。笔者采用B超引导孕囊内注射甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）治疗剖宫产后瘢痕妊娠，取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究共纳入剖宫产后瘢痕妊娠患者90例，均为本院2009年6月-2014年6月收住入院的病例。患者入院后均给予经阴道超声检查（Transvaginal Ultrasonography，TVS）、子宫B超以及血β-人绒毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，β-hCG）的检测，确诊为CSP。按照随机数字表法分为研究组与对照组。研究组给予B超引导孕囊内注射MTX，对照组给予MTX肌肉注射。研究组44例，年龄22～38岁，平均（27.2±4.2）岁，妊娠时间38～69 d，平均（49.6±4.9）d；对照组46例，年龄24～37岁，平均（27.5±4.4）岁，妊娠时间37～67 d，平均（49.4±4.8）d。两组患者年龄、平均妊娠时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准 （1）年龄<40岁；（2）排除活动性出血的患者；（3）β-hCG显著升高者（>5000 U/L）；（4）排除其他全身性疾病者；（5）排除自身免疫性疾病患者；（6）排除严重肝肾功能异常者。
1.3 治疗方法 研究组：均在B超的引导下，经腹将21 G×100 mm型号介入穿刺针刺入孕囊内，回抽出羊水，用2 mL灭菌注射用水稀释50 mg MTX，然后注射到患者的羊膜腔内。用药第4天β-hCG下降不超过15%或继续升高，第4～5天给予第2次MTX孕囊内注射，剂量仍为50 mg。对照组给予MTX肌肉注射，首先给予50 mg的MTX肌注，待用药4～7 d后β-hCG下降不超过15%或继续升高，第7天给予第2次MTX肌注，剂量仍为50 mg。此外，两组患者均给予口服米非司酮口服，每次剂量75 mg，每天2次。当 B超提示孕囊周围血流消失、包块缩小、血β-hCG低于200 U/L时，对患者进行B超监测下的清宫术。
1.4 观察指标 （1）临床治愈率：经治疗后患者临床症状消失、盆腔包块缩小、阴道流血停止、无内出血发生、血β-hCG降至正常范围为治愈；（2）观察患者的住院时间、血β-hCG恢复至正常范围的时间；（3）以治疗后14 d为疗效评估点，观察治疗前后患者血孕酮、β-hCG、妊娠包块直径的变化；（4）观察治疗期间两组患者药物不良反应的发生情况。
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计处理、分析，计量资料用（x±s）表示，采用两样本t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗后疗效比较 研究组临床治愈率为95.45%，对照组为52.17%，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组平均住院时间为（7.1±2.0）d，β-hCG恢复正常时间为（26.6±5.6）d，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组治疗前后血孕酮、β-hCG、妊娠包块直径变化比较 研究组治疗后血孕酮、β-hCG、妊娠包块直径分别为（4.0±2.1）ng/mL、（315.6±60.6）U/L、（0.5±0.3）cm，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 两组治疗期间药物不良反应发生情况比较 研究组谷丙转氨酶（ALT）升高、恶心呕吐、血白细胞（WBC）升高发生率分别为25.00%、9.09%、2.27%，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
目前的研究认为，CSP是剖宫产手术后一个主要远期并发症。CSP在临床上的发病率虽不高，但是一旦发病，患者的死亡率较高[4-5]。因此，对于CSP患者而言，最好的治疗方式就是终止妊娠。手术治疗曾作为临床根治CSP的一种主要治疗方法。但是，手术治疗在国内外仍存在着较大的争议。特别对于育龄期妇女而言，子宫切除后的长期影响，尚没有确切的说法。因此，保守治疗逐渐成为临床治疗的首选。对于保守治疗而言，主要的治疗方案在于快速杀死胚胎组织，从而对子宫进行保护，以保留育龄期妇女的生育能力[6-7]。 现代药理研究表明，MTX属于叶酸拮抗剂的一种，有极强的抗代谢能力[8]。有研究显示，MTX可以与二氢叶酸还原酶相互作用并结合，而且这种结合属于不可逆且稳定持久[9-10]。两者的相互作用可以产生竞争性的抑制作用，达到阻止四氢叶酸在机体内的合成，最终起到抑制DNA合作的作用[11-12]。临床研究显示，MTX具有较好的抑制细胞型滋养细胞的生长及繁殖的能力，此外还能够抑制中间型及合体型滋养的合成，从而能够有效停止胚胎的发育，并导致其死亡，最终被人体吸收[13-14]。MTX直接注入瘢痕妊娠病灶，直接杀死胚胎。
米非司酮具有抗早孕作用，引起妊娠的绒毛组织和蜕膜变性，内源性前列腺素释放，促使LH下降，黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产。由于MTX与米非司酮治疗异位妊娠的作用机制不同作用点不同，两药合用形成协同作用[15]。
本研究就B超引导孕囊内注射MTX治疗剖宫产后瘢痕妊娠中的疗效进行了临床分组观察。发现研究组治愈达到95.45%，明显高于对照组的52.17%（P<0.05）。此外，患者的住院时间以及血β-hCG恢复至正常范围的时间均明显少于对照组（P<0.05）。说明B超引导孕囊内注射MTX在治疗剖宫产后瘢痕妊娠中具有较好的临床疗效，相比于肌注MTX，其起效时间更快，达到的治疗效果更好。本研究比较了治疗前后两组患者血孕酮、β-hCG以及妊娠包块直径的变化，结果显示治疗后研究组血孕酮、β-hCG水平明显低于对照组，而妊娠包块直径明显小于对照组（P<0.05）。说明孕囊内注射MTX，能够较快起到中止妊娠的作用。最后，本研究还对治疗期间两组患者药物不良反应的发生情况进行了观察。结果显示，研究组ALT升高、恶心呕吐、WBC升高的发生率均明显低于对照组（P<0.05）。说明孕囊内注射MTX更为安全，不会造成较大的药物不良反应。此外，本研究中两组患者进行后续胚胎钳刮术时均未出现严重出血情况。
综上所述，B超引导孕囊内注射MTX治疗剖宫产后瘢痕妊娠的疗效确切，能够快速起效，且临床不良反应较少，值得推广。
参考文献
[1] Zhang Y，Duan H，Cheng J M，et al.Treatment options to terminate persistent cesarean scar pregnancy[J].Gynecologic and obstetric investigation，2013，75（2）：115-119.
[2]张巧秀，王静.终止疤痕子宫中期妊娠两种引产方法的临床观察[J].中国医学创新，2010，7（35）：73-74.
[3]柯雁飞，张桂丽，石华，等.子宫动脉栓塞和甲氨蝶呤注射在疤痕妊娠中的疗效[J].贵阳医学院学报，2013，38（5）：535-536.
[4]涂晓贤，冯秀山.剖宫产后子宫疤痕妊娠绒毛植入14例临床分析[J].海南医学，2013，24（19）：2916-2918.
[5]赵勤，詹水仙.两种方法处理剖宫产术后子宫疤痕妊娠的疗效比较[J].中国妇幼保健，2014，29（7）：1115-1117.
[6]周萍，何啸兰，王瀚等.孕囊穿刺注射甲氨蝶呤联合中药治疗疤痕妊娠临床观察[J].中国中医药信息杂志，2013，20（1）：72-73.
[7]张黎敏，胡继芬，罗新，等.剖宫产术后子宫疤痕妊娠不同治疗方法的临床疗效分析[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2012，8（6）：633-636.
[8]钱芳波，郭凌岑，白银阳，等.甲氨蝶呤联合天花粉治疗剖宫产疤痕妊娠的临床疗效分析[J].中国妇幼保健，2014，29（5）：748-749.
[9]张素仙，刘惠谨，杨晓玲，等.子宫动脉栓塞术治疗剖宫产术后子宫疤痕妊娠的临床分析[J].昆明医科大学学报，2012，33（9）：97-100.
[10] Osborn D A，Williams T R，Craig B M，et al.Cesarean scar pregnancy：sonographic and magnetic resonance imaging findings，complications，and treatment[J].Journal of Ultrasound in Medicine，2012，31（9）：1449-1456.
[11]陈德招.剖宫产术后疤痕妊娠37例临床分析[J].海南医学，2013，24（22）：3373-3375.
[12]李媛媛，李宁，徐上，等.子宫动脉栓塞加清宫术治疗疤痕妊娠12例临床体会[J].中国医药导刊，2014，12（7）：1143，1147.
[13] The diagnosis，treatment，and follow-up of cesarean scar pregnancy[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2012，207（1）：44.
[14]辛保春.口服流产药在疤痕子宫中期妊娠引产中的应用[J].中国医学创新，2011，8（24）：163-164.
[15] Lian F，Wang Y，Chen W，et al.Uterine artery embolization combined with local methotrexate and systemic methotrexate for treatment of cesarean scar pregnancy with different ultrasonographic pattern[J].Cardiovascular and Interventional Radiology，2012，35（2）：286-291.
（收稿日期：2014-12-09） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 B超引导； 甲氨蝶呤； 子宫瘢痕妊娠
子宫瘢痕妊娠（Cesarean scar pregnancy，CSP）是一种特殊部位的异位妊娠，见于剖宫产后再次妊娠的妇女[1]。CSP的发生原因为受精卵以及滋养叶细胞种植于患者的子宫瘢痕处[2]。近年来，随着剖宫产率的上升，此病的发生呈上升趋势。目前，临床上治疗本病主要以保守治疗以及手术治疗为主。其中，手术治疗往往切除患者的子宫，从而达到根治的目的[3]。但是手术治疗对于仍有生育要求的妇女来说，往往不能接受。笔者采用B超引导孕囊内注射甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）治疗剖宫产后瘢痕妊娠，取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究共纳入剖宫产后瘢痕妊娠患者90例，均为本院2009年6月-2014年6月收住入院的病例。患者入院后均给予经阴道超声检查（Transvaginal Ultrasonography，TVS）、子宫B超以及血β-人绒毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，β-hCG）的检测，确诊为CSP。按照随机数字表法分为研究组与对照组。研究组给予B超引导孕囊内注射MTX，对照组给予MTX肌肉注射。研究组44例，年龄22～38岁，平均（27.2±4.2）岁，妊娠时间38～69 d，平均（49.6±4.9）d；对照组46例，年龄24～37岁，平均（27.5±4.4）岁，妊娠时间37～67 d，平均（49.4±4.8）d。两组患者年龄、平均妊娠时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准 （1）年龄<40岁；（2）排除活动性出血的患者；（3）β-hCG显著升高者（>5000 U/L）；（4）排除其他全身性疾病者；（5）排除自身免疫性疾病患者；（6）排除严重肝肾功能异常者。
1.3 治疗方法 研究组：均在B超的引导下，经腹将21 G×100 mm型号介入穿刺针刺入孕囊内，回抽出羊水，用2 mL灭菌注射用水稀释50 mg MTX，然后注射到患者的羊膜腔内。用药第4天β-hCG下降不超过15%或继续升高，第4～5天给予第2次MTX孕囊内注射，剂量仍为50 mg。对照组给予MTX肌肉注射，首先给予50 mg的MTX肌注，待用药4～7 d后β-hCG下降不超过15%或继续升高，第7天给予第2次MTX肌注，剂量仍为50 mg。此外，两组患者均给予口服米非司酮口服，每次剂量75 mg，每天2次。当 B超提示孕囊周围血流消失、包块缩小、血β-hCG低于200 U/L时，对患者进行B超监测下的清宫术。
1.4 观察指标 （1）临床治愈率：经治疗后患者临床症状消失、盆腔包块缩小、阴道流血停止、无内出血发生、血β-hCG降至正常范围为治愈；（2）观察患者的住院时间、血β-hCG恢复至正常范围的时间；（3）以治疗后14 d为疗效评估点，观察治疗前后患者血孕酮、β-hCG、妊娠包块直径的变化；（4）观察治疗期间两组患者药物不良反应的发生情况。
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计处理、分析，计量资料用（x±s）表示，采用两样本t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗后疗效比较 研究组临床治愈率为95.45%，对照组为52.17%，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组平均住院时间为（7.1±2.0）d，β-hCG恢复正常时间为（26.6±5.6）d，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组治疗前后血孕酮、β-hCG、妊娠包块直径变化比较 研究组治疗后血孕酮、β-hCG、妊娠包块直径分别为（4.0±2.1）ng/mL、（315.6±60.6）U/L、（0.5±0.3）cm，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 两组治疗期间药物不良反应发生情况比较 研究组谷丙转氨酶（ALT）升高、恶心呕吐、血白细胞（WBC）升高发生率分别为25.00%、9.09%、2.27%，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
目前的研究认为，CSP是剖宫产手术后一个主要远期并发症。CSP在临床上的发病率虽不高，但是一旦发病，患者的死亡率较高[4-5]。因此，对于CSP患者而言，最好的治疗方式就是终止妊娠。手术治疗曾作为临床根治CSP的一种主要治疗方法。但是，手术治疗在国内外仍存在着较大的争议。特别对于育龄期妇女而言，子宫切除后的长期影响，尚没有确切的说法。因此，保守治疗逐渐成为临床治疗的首选。对于保守治疗而言，主要的治疗方案在于快速杀死胚胎组织，从而对子宫进行保护，以保留育龄期妇女的生育能力[6-7]。 现代药理研究表明，MTX属于叶酸拮抗剂的一种，有极强的抗代谢能力[8]。有研究显示，MTX可以与二氢叶酸还原酶相互作用并结合，而且这种结合属于不可逆且稳定持久[9-10]。两者的相互作用可以产生竞争性的抑制作用，达到阻止四氢叶酸在机体内的合成，最终起到抑制DNA合作的作用[11-12]。临床研究显示，MTX具有较好的抑制细胞型滋养细胞的生长及繁殖的能力，此外还能够抑制中间型及合体型滋养的合成，从而能够有效停止胚胎的发育，并导致其死亡，最终被人体吸收[13-14]。MTX直接注入瘢痕妊娠病灶，直接杀死胚胎。
米非司酮具有抗早孕作用，引起妊娠的绒毛组织和蜕膜变性，内源性前列腺素释放，促使LH下降，黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产。由于MTX与米非司酮治疗异位妊娠的作用机制不同作用点不同，两药合用形成协同作用[15]。
本研究就B超引导孕囊内注射MTX治疗剖宫产后瘢痕妊娠中的疗效进行了临床分组观察。发现研究组治愈达到95.45%，明显高于对照组的52.17%（P<0.05）。此外，患者的住院时间以及血β-hCG恢复至正常范围的时间均明显少于对照组（P<0.05）。说明B超引导孕囊内注射MTX在治疗剖宫产后瘢痕妊娠中具有较好的临床疗效，相比于肌注MTX，其起效时间更快，达到的治疗效果更好。本研究比较了治疗前后两组患者血孕酮、β-hCG以及妊娠包块直径的变化，结果显示治疗后研究组血孕酮、β-hCG水平明显低于对照组，而妊娠包块直径明显小于对照组（P<0.05）。说明孕囊内注射MTX，能够较快起到中止妊娠的作用。最后，本研究还对治疗期间两组患者药物不良反应的发生情况进行了观察。结果显示，研究组ALT升高、恶心呕吐、WBC升高的发生率均明显低于对照组（P<0.05）。说明孕囊内注射MTX更为安全，不会造成较大的药物不良反应。此外，本研究中两组患者进行后续胚胎钳刮术时均未出现严重出血情况。
综上所述，B超引导孕囊内注射MTX治疗剖宫产后瘢痕妊娠的疗效确切，能够快速起效，且临床不良反应较少，值得推广。
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[7]张黎敏，胡继芬，罗新，等.剖宫产术后子宫疤痕妊娠不同治疗方法的临床疗效分析[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2012，8（6）：633-636.
[8]钱芳波，郭凌岑，白银阳，等.甲氨蝶呤联合天花粉治疗剖宫产疤痕妊娠的临床疗效分析[J].中国妇幼保健，2014，29（5）：748-749.
[9]张素仙，刘惠谨，杨晓玲，等.子宫动脉栓塞术治疗剖宫产术后子宫疤痕妊娠的临床分析[J].昆明医科大学学报，2012，33（9）：97-100.
[10] Osborn D A，Williams T R，Craig B M，et al.Cesarean scar pregnancy：sonographic and magnetic resonance imaging findings，complications，and treatment[J].Journal of Ultrasound in Medicine，2012，31（9）：1449-1456.
[11]陈德招.剖宫产术后疤痕妊娠37例临床分析[J].海南医学，2013，24（22）：3373-3375.
[12]李媛媛，李宁，徐上，等.子宫动脉栓塞加清宫术治疗疤痕妊娠12例临床体会[J].中国医药导刊，2014，12（7）：1143，1147.
[13] The diagnosis，treatment，and follow-up of cesarean scar pregnancy[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2012，207（1）：44.
[14]辛保春.口服流产药在疤痕子宫中期妊娠引产中的应用[J].中国医学创新，2011，8（24）：163-164.
[15] Lian F，Wang Y，Chen W，et al.Uterine artery embolization combined with local methotrexate and systemic methotrexate for treatment of cesarean scar pregnancy with different ultrasonographic pattern[J].Cardiovascular and Interventional Radiology，2012，35（2）：286-291.
（收稿日期：2014-12-09） （本文编辑：陈丹云）