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（西南医科大学人文与管理学院，四川 泸州 646000）
【摘要】：高发病率的抑郁症由于难治性、反复发作等特点成为严重困扰人类身心健康的重大精神疾病。WHO曾预测，到2020年抑郁症将成为人类死亡与残疾的第二大原因，但遗憾的是世界范围内至今对抑郁症的病因和发病机理仍不清楚，故而严重阻碍了抑郁症的诊断。近年来，多模态脑成像技术可以从解剖和病理扩展到脑高级功能及行为层次的研究，成为对精神卫生问题神经机制研究的最佳手段，同时也因其无创和客观的特点，具有作为疾病早期诊断、预后判断及疗效评价的客观生物学标志的潜力因此，本文试图以多模态脑成像技术通过功能磁共振影像数据（任务态与静息态的fMRI）以及神经电生理（ERP）与fMRI相融合的方法，揭示抑郁症病人控制系统，情绪系统和记忆系统异常的动态演变过程。通过整合行为数据与影像学数据，揭示抑郁症易感人群或高危人群的人格特质与大脑特定结构和功能网络之间的关系，最终为抑郁症的早期诊断提供参考依据。
【关键词】：多模态；脑成像；抑郁症；早期诊断
1 引言
随着社会经济的发展与医学科学的进步，人类健康水平显著改善，疾病谱发生了明显的变化，已从“传染病时代”、“躯体疾病时代”转变为“精神疾病时代”，精神疾病已成为二十一世纪影响人类健康的最主要疾病之一。我国正处于社会转型期，经济快速发展，社会经济体制改革日益深入，造成社会竞争不断加剧，社会矛盾增多，人口和家庭结构发生变化，原有的社会支持網络被削弱，而且近几年重大灾害的频发加剧了这一现状，更加使得心理健康及精神卫生问题已成为我国重大的公共卫生问题和突出的社会问题（卫疾控发全国精神卫生工作体系发展指导纲要，2008-2015）。Nature 新闻专栏（2010）专门对中国精神疾患现状进行了关注，菲利普等人（2009）也指出我国精神疾患发生率高达 17.5%，《瞭望》杂志明确指出我国精神病患者超过1亿，重症人数逾1600万。目前我国精神疾病占所有疾病/伤残总负担的 20%，预计在 2020 年将上升至 25%。其中，抑郁症（depression）在所有精神障碍中患病率最高，WHO曾经预测，到2020年，抑郁症将成为人类死亡与残疾的第二大原因。我国流行病学调查表明，抑郁症终生患病率为 10%-20%，据保守估算，我国至少有 3000 万抑郁症现患病人。另外，抑郁症患者自杀死亡率高达 15%-25%，已经给家庭、社会和国家带来了沉重的经济和社会负担。
精神疾病的早期诊断，尤其是非临床的早期预警，是降低重度精神疾病发生率，减少相应医疗消耗和社会负担的关键。为此，国务院办公厅转发卫生部等部门关于进一步加强精神卫生工作指导意见的通知（2004 ）专门指出精神卫生工作本身既包括防治各类精神疾病，也包括减少和预防各类不良心理及行为问题的发生。这就突出临床精神疾病治疗疗效很大程度上依赖于准确的早期诊断和治疗。著名神经心理学家、芝加哥大学 Jean Decety 教授曾指出：“如果不涉及早期发展及其变化规律，情绪障碍发生发展的内在机制便无从谈起（Decety， 2010）”。抑郁症是脑高级功能障碍，主要涉及认知、情绪和记忆等功能紊乱。表现为持续的情绪低落、思维迟缓、意志减退，通常伴有认知功能障碍、躯体症状以及社会功能低下。目前国际上抑郁症诊断依据包括ICD-10，DSM-IV和CCMD-3等，这些标准很大程度上取决于精神科医师的主观经验和推测，缺乏客观科学的生物学指标，难免造成疾病的误诊与漏诊，以致延误治疗，而对症治疗仍然是目前改善症状的唯一手段，药物疗效也存在极其显著的个体差异，现有药物也不能控制其疾病的反复发作或者防止出现精神衰退。加之药物副作用和药物治疗疗效迟缓等造成治疗结果不尽令人如意。因此，对抑郁症的病因和发病机理的研究成为重大科学前沿问题和临床治疗的迫切需求，以多层次和多学科综合研究抑郁症的发生机理和预防治疗措施刻不容缓。
近年来以多模态脑成像技术（见图1）为代表的神经影像研究可以从解剖和病理扩展到脑高级功能及行为层次，成为对精神卫生问题神经机制研究的最佳手段，相对于其他技术，其具有无创伤性、较高的时间和空间分辨率、可多次重复操作等优点，因而具有作为疾病早期诊断、预后判断及疗效评价的客观生物学标志的潜力。故本文将正常人群、抑郁症高危人群以及抑郁症病人纳入统一的研究视野，采用多模态脑成像技术，通过揭示抑郁症大脑结构和功能的动态演变过程，从而深入理解抑郁症的发生发展规律，為抑郁症的早期诊断找到更具特征性的生物学指标，达到基础科研成果应用于防治工作实践的目的。
2 国内外研究现状述评
2.1 脑电相关研究现状
脑电技术是研究抑郁症患者认知功能障碍的一个重要工具。研究表明，抑郁人群并非失去了对情绪刺激的神经敏感性，只是表现出跟焦虑及正常人群有所不同。具体而言，尽管在负性情绪刺激呈现的初期，抑郁人群表现情绪反应的减弱。然而随着时间的推移，抑郁人群在意识层面对负情绪刺激表现的情绪效应持续的时间相比正常人更久，表现出对负性材料更强的认知评价偏向，即：将负性刺激看的更加不愉快，且持续的时间更长（Krompinger， 2008）。这一点也体现在与认知评价相关的P3 脑电成分上。最近，Krompinger 等（2011）用BDI-II将40名大学生区分为抑郁高分组和低分组来完成Stroop任务，反应时和P300的潜伏期上两组间没有显著差异，但Stroop的主效应N450上发现抑郁高分组比低分组对一致不一致的分离更早，在抑郁组中N450的一致效应量和被试自我报告的冗思存在相关，并且在这个效应后，高分组出现P300s增大，表明这组被试更多的认知控制资源的参与，抑郁的大学生在一个执行任务中可能有异常的神经激活。
除了中晚期ERP成分，早期注意阶段也是抑郁症研究中的重点。例如，抑郁症病人的听觉事件相关电位N1成分的斜率同症状得分成正相关。最近，杨文辉等人（2011）和大连许晶研究团队（2010）运用oddball范式对重度抑郁症病人和健康人进行研究发现，抑郁症病人情绪加工偏向在知觉的早期加工阶段就出现并一直持续到晚期的认知阶段，并且病人在前注意加工阶段出现的异常可能由于基于记忆的比较加工过程减弱和难治过程的增强。而且姚树桥等人（2010）利用情绪启动任务对18名单向抑郁症和18名控制组进行研究发现，抑郁症对负性刺激的抑制功能失调影响早期注意的分配阶段和晚期评价阶段。最近，戴琴等人（2011）进一步采用改进的负性情绪启动任务（modified negative affective priming task，modified NAP）对17名重度抑郁组（MDD），17名目前症状减轻组（RMD）和17名控制组（NC）进行ERP 研究提出对情绪刺激的抑制能力受损可能是发展为抑郁症的认知风险因素。 2.2 形态学相关研究现状
通过脑成像技术对認知功能障碍患者神经环路的研究，可为认知障碍疾病的早期诊断、治疗和预后提供参考依據 （Meyer-Lindenberg， 2010）。多数形态学研究都发现抑郁症患者主要是认知和情绪相关脑区结构异常（见图2），包括前额叶皮质减少（Nolan et al.， 2002； Bremner et al.， 2002）、海马容积减少和杏仁核体积变化（MacQueen et al.，2003； Caetano et al.，2004； Rosso et al.， 2005）以及膝下扣带前回（Drevets 1997；Caetano 2006）和基底神经节（Fu 2003）的异常变化。对于这些体积改变的一种可能的解释是，重症抑郁患者下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA或HTPA轴）过度激活，肾上腺皮质激素水平升高，从而导致的谷氨酸盐神经元坏死。同时一些生活应激事件会长期刺激 HPA 轴，是诱发抑郁障碍的外界因素之一。弥散张量成像（DTI）技术可在活体上显示脑白质纤维束，对于脑连接研究意义重大。DTI技术应用于老年晚发抑郁患者研究，发现皮质—纹状体环路的白质结构影像指标改变（Taylor， 2004）。华西医院龚启勇研究团队将DTI应用于青壮年抑郁研究，发现重症抑郁患者左侧内囊前肢、上纵束的顶下部分白质结构异常，而且与症状严重程度成负相关（Zou， 2008）另外，该团队对具有自杀行为的抑郁患者的 DTI 扫描，同样发现基底节区域的弥散指标异常，为抑郁症自杀行为的神经机制研究提供了一种新的思路（Jia， 2010）。
2.3 静息态fMRI相关研究现状
在常规磁共振技术的基础上发展起来的基于血氧水平依赖的脑功能成像技术对于认识人脑功能起了巨大的推动作用。大脑是人体最重要的器官，正常状态下，大脑消耗的能量约占人体总能耗的20%。然而，大脑在执行任务时所导致的能量消耗的增加是甚微的（Raichle et al.，2006），更多的能量消耗被用于维持非任务状态的神经活动。这种非任务状态目前被广泛地称为—— 静息状态（resting state）。更具体地说，静息状态是指被试者保持清醒、不接收任何外部刺激或执行任何高级功能的状态。因抑郁症的症状特征是一种持续不断的低落的心境状态，Greicius 等人（2007）提出静息态 fMRI 技术非常适用于抑郁症脑机制的探索，研究发现抑郁症患者默认网络的膝下扣带回功能连接增加，这一结果支持膝下扣带回在抑郁症中作为分布有边缘系统和旁边缘系统的神经网络中一个功能失调结点的假说，并对抑郁症的静息态磁共振研究做出了开创性的工作。
国内姚志剑等人针对抑郁症病人进行静息态磁共振研究发现抑郁症患者默认网络内脑区间的连接效能确实存在异常（2009）。为了排除长期的药物治疗带来的影响。朱雪玲等人（2011）研究发现与正常对照组比较，首发抑郁症患者的默认网络呈现前部升高后部降低的模式。孙军等（2011）进一步针对首发抑郁症患者进行治疗前后的静息态对比研究，发现治疗有效的首发抑郁症患者在静息态脑功能区的异常变化是可逆的。除了默认网络外，Sheline 等人 （2010）利用静息态对重度抑郁症和健康人的三个大脑网络（认知控制网络CCN，默认网络DMN和情绪网络AN）进行研究发现抑郁组的这三个网络与双侧的腹内侧前额叶区域（bilateral dorsal medial prefrontal cortex region，dMPFC）功能连接都增强， dMPFC与三个网络中抑郁相关脑区连接都增强表明这些区域通过与dMPFC的连结从而使整个网络连接在一起，说明dMPFC在抑郁症的症状群中起着重要作用。另外Tao 等人（2011）先从健康人身上选取90个不同脑区构成6个对应不同功能系统的网络作为连接的模板，然后对首发性、难治性抑郁症人和健康人与这个模板进行比较，结果发现抑郁症患者与所谓的“厌恶环路”（superior frontal gyrus， insula and putamen）是分开的，其他与冒险和行为抑制，奖赏和情绪，注意和记忆加工相关的环路也出现了改变，但基于体素的形态学分析方法却没有发现抑郁症病人在这些功能连接异常的脑区灰质和白质密度改变。可能反映了抑郁症病人对有关于自己和他人的负性情绪的认知控制减弱，并且抑郁症患者和健康对照组在奖赏功能相关的脑区上有所不同。
华西医院龚启勇研究团队采用静息态fMRI研究发现，健康组、难治性抑郁组和非难治性抑郁组存在不同的局域脑功能和功能连接模式，脑功能异常的脑区散布在边缘及额、颞、顶、枕的多个部位（Wu， 2009； Lui， 2011）。另外他们还对重大精神心理创伤事件经历者的研究发现，短期内出现的抑郁、焦虑等情绪改变引起静息态脑功能网络改变，额叶-边缘系统、纹状体区域的低频振幅（ALFF）增加，而边缘和纹状体网络之间功能连接降低；这一工作为研究重大事件后抑郁症发生发展和临床早期征象奠定了基础（Lui， 2009b）。
2.4 任务态fMRI相关研究现状
抑郁症患者普遍存在认知功能减退（Porter et al.，2003）。因而任务态 fMRI 研究多侧重于探讨抑郁症情绪和认知加工异常的神经环路基础以及脑功能状态与认知功能缺陷和/或临床症状的关系（Davidson et al.， 2003； Fu et al.， 2004），结果发现患者在前额叶、边缘叶、扣带回、下丘脑、海马、杏仁核及苍白球等区域功能激活异常（Davidson， 2003； Irwin， 2004）。
2.4.1控制系统
抑郁症患者执行功能障碍和前额叶受损得到了大量证据的支持。研究表明，抑郁症患者的前额叶背侧区血流量减少，而且这种改变可以通过药物治疗获得显著改善（Takano et al.， 2007）。另外，抑郁倾向也跟高级认知控制功能的异常有关。有证据表明，认知控制相关区域如前扣带回，及背侧前额叶皮层的活动功能水平显著降低，而接受有效治疗后其活动水平得到提高（Fales， 2009）。 Stroop任务一直是被用来研究控制系统的经典范式，许多研究这也将其用于抑郁症的研究中。例如，Wagner等（2006） 对抑郁症患者和健康對照组进行经典Stroop-task的任务，发现患者组与对照组在反应时间和准确性上均无差异，但影像却显示抑郁症患者在扣带回喙部（rostralanterior Cingulate gyrus， rACG）和左侧背外侧前额叶皮质出现高活动。Mitterschiffthaler（2008）采用情绪Stroop任务对未予治疗的重性抑郁患者和相匹配的健康对照者进行研究发现，抑郁患者从中性到悲伤词的反应时间较对照组明显增加。患者左侧前扣带回皮质喙部和右侧楔前叶在悲伤词汇刺激时激活较健康组明显增强。前扣带回皮质喙部的激活与负性词明显相关，说明抑郁患者调节过程的异常。
除Stroop之外，其他测验也被用于抑郁症研究中。Desseilles等（2009）对首发单向未用药的抑郁症和健康控制组完成两类不同注意负载水平（难，易）的任务，结果发现抑郁症患者在视觉皮层对无关刺激的过滤出现异常，额顶网络与视觉区的连接发生改变，在被注意负载调控的膝下扣带回/内侧眶额叶区域有过度激活，从而表明抑郁症的認知缺陷并阐明情绪调控如何影响认知控制和知觉加工的神经网络。
2.4.2情绪系统
情感性认知失调是心境障碍中的核心和关键特征，影像研究体现在杏仁核、腹内侧前额叶皮层及之间的联结的增强上（Elliott，2011）。Siegle等（2007） 对从未用药的单相抑郁患者和正常对照者进行完成执行功能测验（数字分类）和情绪反应时脑区的功能影像学的研究，发现患者组比正常对照组在完成情绪反应任务时呈现持续性的杏仁核反应，在完成数字分类测验时背外侧前额叶皮质活动降低，说明抑郁症患者在情绪反应过程中存在边缘系统的活动增加，在认知功能测验的过程里存在背外侧前额叶皮质活动的降低，且杏仁核和背外侧前额叶皮质之间的联系减少。在对抑郁病人的治疗上，影像数据显示结合情感学习后，药物治疗或心理治疗会导致病人一般脑区激活的增加（Ressler，2007）。奖赏功能一直被认为是抑郁障碍的一个重要特征，心境障碍的理论模型强调奖赏功能失常是抑郁症消极情绪的神经特征。
眶额皮质和纹状体协同参与行为控制和定势转移的调控。前者特异性地参与反应-结果判断，奖赏价值的评价，后者与错误或竞争性刺激-奖赏关联的抑制有关。二者共同调节刺激-奖赏关联学习的建立和维持。前额叶与基底外侧杏仁核间存在丰富的神经联系。研究表明，眶额叶皮质与基底外侧杏仁核神经通路也参与调节习得行为的改变，这也是抑郁患者执行功能障碍的一个有待证实的神经机制（Irwin et al.， 2004）。
抑郁倾向削弱了个体对情绪刺激的神经敏感性，这一结果不仅适用于负性刺激也适用于正性刺激（Rottenberg， 2005）。有证据表明相比抑郁个体对恐惧表情的识别明显受损（Lenti， 2000）。最近，Demenescu等（2011）利用情绪面部表情对182名出院病人（59名抑郁症患者，57名焦虑症，66名抑郁-焦虑症）和56名健康人进行研究，发现面部表情图片比打乱的脸图在抑郁症，抑郁焦虑症和健康人身上杏仁核和梭状回激活，而且杏仁核的激活在组间比较上没有显著差异，抑郁症病人比正常人在高兴图片下背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，PFC）有过度激活。额叶的这种过度反应可能反映了抑郁症病人在面对与自己心境不一样的刺激时需要更多的情绪调控，而与正常人相比，对负性面部表情的激活上没有显著差异说明这批被试从轻度到中度的特征和认知-情绪加工过程的保留。
2.4.3记忆系统
Nicholas等（2007）采用n-back（（1-， 2-， 3-back）任务对20名未用药的单向抑郁症和20名健康组分别在第一次扫描的2周和8周后再进行扫描，并且在第一次扫描后接受氟西汀治疗，发现两组被试在正确率上没有显著差异，但是病人组却比正常组在额叶和后部涉及到言语工作记忆的脑区有更强的负载反应，在尾部和丘脑区域，负载反应活动的反应时上有显著的组别效应，另外，作为治疗反应的指标，在第一次扫描时背侧前扣带回，左侧额中回和双侧颞叶的负载反应与临床表现有更低的线性相关。结果表明在抑郁症病人身上正确率上的保持伴随着言语工作记忆网络中的额叶和后部脑区在负载反应活动中的明显增强，这也可以为前扣带的复原活动能作为抑郁症治疗反应的预测提供证据。
2.5发展趋势
2.5.1抑郁症高危人群的早期诊断
尽管没有确诊为精神疾病，许多具有负性情绪倾向的个体，特别是抑郁倾向者对情绪事件的大脑敏感性也会产生明显变化（Behar， 2009）。然而目前对抑郁症，全球存在诊断不足和治疗不足的现象，从而增加了亚临床期患者转为慢性化、 持久性的结构异变等病情加重与复发倾向。因此，早发现早治疗是现实可行的重要原则。因而被试选择上不仅仅局限于抑郁症病人与正常人之间的对比，要想真正探明抑郁症的发病机制，必须形成一个横向研究，从具有抑郁倾向的人即抑郁症的高危人群入手，与健康人和抑郁症人共同进行对比研究从而为临床抑郁症的早期诊断提供可靠证据（见图3）。
2.5.2多模态脑成像技术的应用
迄今缺少有效的早期诊断方法，等到病人的大脑出现结构异常或明显的病理症状时，已错过了早期治疗的最佳时机。所以未来发展趋势之一就是利用结构、功能等神经影像信息，它们不仅用于定位与疾病症状相关的核心脑区，也有望于用作抑郁症鉴别诊断及治疗指导和疗效预测的指标。多模态成像技术的研究可以从解剖和病理扩展到脑高级功能及行为层次，成为相关精神卫生问题神经机制研究的最佳手段，同时也因其无创和客观的特点，具有作为疾病早期诊断、预后判断及疗效评价的客观生物学标志的潜力。（见图4）。 2.5.3基于大样本的认知与脑功能障碍研究
虽然已有一部分零星研究开始将抑郁症患者的异常脑影像表现（结构和功能）作为一种客观的生物标记，但该领域研究尚属起步阶段。而前人关于抑郁症的研究分析方法各异，并且前人结果均在有限的被试数量（小于50）上得出，样本的代表性较差，结果缺乏一致性和可比性。例如，虽然Mayberg 等人（2005）提出前扣带区域的功能活动可作为重症抑郁疗效的预测指标，但这一结论的可重复性有待证实。所以为了增加结果的可重复性，同时为同行研究者提供数据资源共享，从心理学角度出发，设计考察不同认知加工过程的相应实验范式，综合运用任务态与静息态的fMRI技术以及ERP与fMRI的融合技术，在已有研究的基础上，更为系统和准确地揭示抑郁症及其相关症状表现的关键脑区，通过深入分析具体脑区与抑郁症的关系，揭示抑郁症的大脑结构和功能网络特点与临床症状之间的关系是今后的发展方向。
综上所述，国内外研究抑郁症的基本观点是应当寻求更敏感和标志性更鲜明的早期抑郁症特征指标，以便借此实现对抑郁症的早期发现以及对临床疗效客观性更强的评价。
主要参考文献
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【摘要】：高发病率的抑郁症由于难治性、反复发作等特点成为严重困扰人类身心健康的重大精神疾病。WHO曾预测，到2020年抑郁症将成为人类死亡与残疾的第二大原因，但遗憾的是世界范围内至今对抑郁症的病因和发病机理仍不清楚，故而严重阻碍了抑郁症的诊断。近年来，多模态脑成像技术可以从解剖和病理扩展到脑高级功能及行为层次的研究，成为对精神卫生问题神经机制研究的最佳手段，同时也因其无创和客观的特点，具有作为疾病早期诊断、预后判断及疗效评价的客观生物学标志的潜力因此，本文试图以多模态脑成像技术通过功能磁共振影像数据（任务态与静息态的fMRI）以及神经电生理（ERP）与fMRI相融合的方法，揭示抑郁症病人控制系统，情绪系统和记忆系统异常的动态演变过程。通过整合行为数据与影像学数据，揭示抑郁症易感人群或高危人群的人格特质与大脑特定结构和功能网络之间的关系，最终为抑郁症的早期诊断提供参考依据。
【关键词】：多模态；脑成像；抑郁症；早期诊断
1 引言
随着社会经济的发展与医学科学的进步，人类健康水平显著改善，疾病谱发生了明显的变化，已从“传染病时代”、“躯体疾病时代”转变为“精神疾病时代”，精神疾病已成为二十一世纪影响人类健康的最主要疾病之一。我国正处于社会转型期，经济快速发展，社会经济体制改革日益深入，造成社会竞争不断加剧，社会矛盾增多，人口和家庭结构发生变化，原有的社会支持網络被削弱，而且近几年重大灾害的频发加剧了这一现状，更加使得心理健康及精神卫生问题已成为我国重大的公共卫生问题和突出的社会问题（卫疾控发全国精神卫生工作体系发展指导纲要，2008-2015）。Nature 新闻专栏（2010）专门对中国精神疾患现状进行了关注，菲利普等人（2009）也指出我国精神疾患发生率高达 17.5%，《瞭望》杂志明确指出我国精神病患者超过1亿，重症人数逾1600万。目前我国精神疾病占所有疾病/伤残总负担的 20%，预计在 2020 年将上升至 25%。其中，抑郁症（depression）在所有精神障碍中患病率最高，WHO曾经预测，到2020年，抑郁症将成为人类死亡与残疾的第二大原因。我国流行病学调查表明，抑郁症终生患病率为 10%-20%，据保守估算，我国至少有 3000 万抑郁症现患病人。另外，抑郁症患者自杀死亡率高达 15%-25%，已经给家庭、社会和国家带来了沉重的经济和社会负担。
精神疾病的早期诊断，尤其是非临床的早期预警，是降低重度精神疾病发生率，减少相应医疗消耗和社会负担的关键。为此，国务院办公厅转发卫生部等部门关于进一步加强精神卫生工作指导意见的通知（2004 ）专门指出精神卫生工作本身既包括防治各类精神疾病，也包括减少和预防各类不良心理及行为问题的发生。这就突出临床精神疾病治疗疗效很大程度上依赖于准确的早期诊断和治疗。著名神经心理学家、芝加哥大学 Jean Decety 教授曾指出：“如果不涉及早期发展及其变化规律，情绪障碍发生发展的内在机制便无从谈起（Decety， 2010）”。抑郁症是脑高级功能障碍，主要涉及认知、情绪和记忆等功能紊乱。表现为持续的情绪低落、思维迟缓、意志减退，通常伴有认知功能障碍、躯体症状以及社会功能低下。目前国际上抑郁症诊断依据包括ICD-10，DSM-IV和CCMD-3等，这些标准很大程度上取决于精神科医师的主观经验和推测，缺乏客观科学的生物学指标，难免造成疾病的误诊与漏诊，以致延误治疗，而对症治疗仍然是目前改善症状的唯一手段，药物疗效也存在极其显著的个体差异，现有药物也不能控制其疾病的反复发作或者防止出现精神衰退。加之药物副作用和药物治疗疗效迟缓等造成治疗结果不尽令人如意。因此，对抑郁症的病因和发病机理的研究成为重大科学前沿问题和临床治疗的迫切需求，以多层次和多学科综合研究抑郁症的发生机理和预防治疗措施刻不容缓。
近年来以多模态脑成像技术（见图1）为代表的神经影像研究可以从解剖和病理扩展到脑高级功能及行为层次，成为对精神卫生问题神经机制研究的最佳手段，相对于其他技术，其具有无创伤性、较高的时间和空间分辨率、可多次重复操作等优点，因而具有作为疾病早期诊断、预后判断及疗效评价的客观生物学标志的潜力。故本文将正常人群、抑郁症高危人群以及抑郁症病人纳入统一的研究视野，采用多模态脑成像技术，通过揭示抑郁症大脑结构和功能的动态演变过程，从而深入理解抑郁症的发生发展规律，為抑郁症的早期诊断找到更具特征性的生物学指标，达到基础科研成果应用于防治工作实践的目的。
2 国内外研究现状述评
2.1 脑电相关研究现状
脑电技术是研究抑郁症患者认知功能障碍的一个重要工具。研究表明，抑郁人群并非失去了对情绪刺激的神经敏感性，只是表现出跟焦虑及正常人群有所不同。具体而言，尽管在负性情绪刺激呈现的初期，抑郁人群表现情绪反应的减弱。然而随着时间的推移，抑郁人群在意识层面对负情绪刺激表现的情绪效应持续的时间相比正常人更久，表现出对负性材料更强的认知评价偏向，即：将负性刺激看的更加不愉快，且持续的时间更长（Krompinger， 2008）。这一点也体现在与认知评价相关的P3 脑电成分上。最近，Krompinger 等（2011）用BDI-II将40名大学生区分为抑郁高分组和低分组来完成Stroop任务，反应时和P300的潜伏期上两组间没有显著差异，但Stroop的主效应N450上发现抑郁高分组比低分组对一致不一致的分离更早，在抑郁组中N450的一致效应量和被试自我报告的冗思存在相关，并且在这个效应后，高分组出现P300s增大，表明这组被试更多的认知控制资源的参与，抑郁的大学生在一个执行任务中可能有异常的神经激活。
除了中晚期ERP成分，早期注意阶段也是抑郁症研究中的重点。例如，抑郁症病人的听觉事件相关电位N1成分的斜率同症状得分成正相关。最近，杨文辉等人（2011）和大连许晶研究团队（2010）运用oddball范式对重度抑郁症病人和健康人进行研究发现，抑郁症病人情绪加工偏向在知觉的早期加工阶段就出现并一直持续到晚期的认知阶段，并且病人在前注意加工阶段出现的异常可能由于基于记忆的比较加工过程减弱和难治过程的增强。而且姚树桥等人（2010）利用情绪启动任务对18名单向抑郁症和18名控制组进行研究发现，抑郁症对负性刺激的抑制功能失调影响早期注意的分配阶段和晚期评价阶段。最近，戴琴等人（2011）进一步采用改进的负性情绪启动任务（modified negative affective priming task，modified NAP）对17名重度抑郁组（MDD），17名目前症状减轻组（RMD）和17名控制组（NC）进行ERP 研究提出对情绪刺激的抑制能力受损可能是发展为抑郁症的认知风险因素。 2.2 形态学相关研究现状
通过脑成像技术对認知功能障碍患者神经环路的研究，可为认知障碍疾病的早期诊断、治疗和预后提供参考依據 （Meyer-Lindenberg， 2010）。多数形态学研究都发现抑郁症患者主要是认知和情绪相关脑区结构异常（见图2），包括前额叶皮质减少（Nolan et al.， 2002； Bremner et al.， 2002）、海马容积减少和杏仁核体积变化（MacQueen et al.，2003； Caetano et al.，2004； Rosso et al.， 2005）以及膝下扣带前回（Drevets 1997；Caetano 2006）和基底神经节（Fu 2003）的异常变化。对于这些体积改变的一种可能的解释是，重症抑郁患者下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA或HTPA轴）过度激活，肾上腺皮质激素水平升高，从而导致的谷氨酸盐神经元坏死。同时一些生活应激事件会长期刺激 HPA 轴，是诱发抑郁障碍的外界因素之一。弥散张量成像（DTI）技术可在活体上显示脑白质纤维束，对于脑连接研究意义重大。DTI技术应用于老年晚发抑郁患者研究，发现皮质—纹状体环路的白质结构影像指标改变（Taylor， 2004）。华西医院龚启勇研究团队将DTI应用于青壮年抑郁研究，发现重症抑郁患者左侧内囊前肢、上纵束的顶下部分白质结构异常，而且与症状严重程度成负相关（Zou， 2008）另外，该团队对具有自杀行为的抑郁患者的 DTI 扫描，同样发现基底节区域的弥散指标异常，为抑郁症自杀行为的神经机制研究提供了一种新的思路（Jia， 2010）。
2.3 静息态fMRI相关研究现状
在常规磁共振技术的基础上发展起来的基于血氧水平依赖的脑功能成像技术对于认识人脑功能起了巨大的推动作用。大脑是人体最重要的器官，正常状态下，大脑消耗的能量约占人体总能耗的20%。然而，大脑在执行任务时所导致的能量消耗的增加是甚微的（Raichle et al.，2006），更多的能量消耗被用于维持非任务状态的神经活动。这种非任务状态目前被广泛地称为—— 静息状态（resting state）。更具体地说，静息状态是指被试者保持清醒、不接收任何外部刺激或执行任何高级功能的状态。因抑郁症的症状特征是一种持续不断的低落的心境状态，Greicius 等人（2007）提出静息态 fMRI 技术非常适用于抑郁症脑机制的探索，研究发现抑郁症患者默认网络的膝下扣带回功能连接增加，这一结果支持膝下扣带回在抑郁症中作为分布有边缘系统和旁边缘系统的神经网络中一个功能失调结点的假说，并对抑郁症的静息态磁共振研究做出了开创性的工作。
国内姚志剑等人针对抑郁症病人进行静息态磁共振研究发现抑郁症患者默认网络内脑区间的连接效能确实存在异常（2009）。为了排除长期的药物治疗带来的影响。朱雪玲等人（2011）研究发现与正常对照组比较，首发抑郁症患者的默认网络呈现前部升高后部降低的模式。孙军等（2011）进一步针对首发抑郁症患者进行治疗前后的静息态对比研究，发现治疗有效的首发抑郁症患者在静息态脑功能区的异常变化是可逆的。除了默认网络外，Sheline 等人 （2010）利用静息态对重度抑郁症和健康人的三个大脑网络（认知控制网络CCN，默认网络DMN和情绪网络AN）进行研究发现抑郁组的这三个网络与双侧的腹内侧前额叶区域（bilateral dorsal medial prefrontal cortex region，dMPFC）功能连接都增强， dMPFC与三个网络中抑郁相关脑区连接都增强表明这些区域通过与dMPFC的连结从而使整个网络连接在一起，说明dMPFC在抑郁症的症状群中起着重要作用。另外Tao 等人（2011）先从健康人身上选取90个不同脑区构成6个对应不同功能系统的网络作为连接的模板，然后对首发性、难治性抑郁症人和健康人与这个模板进行比较，结果发现抑郁症患者与所谓的“厌恶环路”（superior frontal gyrus， insula and putamen）是分开的，其他与冒险和行为抑制，奖赏和情绪，注意和记忆加工相关的环路也出现了改变，但基于体素的形态学分析方法却没有发现抑郁症病人在这些功能连接异常的脑区灰质和白质密度改变。可能反映了抑郁症病人对有关于自己和他人的负性情绪的认知控制减弱，并且抑郁症患者和健康对照组在奖赏功能相关的脑区上有所不同。
华西医院龚启勇研究团队采用静息态fMRI研究发现，健康组、难治性抑郁组和非难治性抑郁组存在不同的局域脑功能和功能连接模式，脑功能异常的脑区散布在边缘及额、颞、顶、枕的多个部位（Wu， 2009； Lui， 2011）。另外他们还对重大精神心理创伤事件经历者的研究发现，短期内出现的抑郁、焦虑等情绪改变引起静息态脑功能网络改变，额叶-边缘系统、纹状体区域的低频振幅（ALFF）增加，而边缘和纹状体网络之间功能连接降低；这一工作为研究重大事件后抑郁症发生发展和临床早期征象奠定了基础（Lui， 2009b）。
2.4 任务态fMRI相关研究现状
抑郁症患者普遍存在认知功能减退（Porter et al.，2003）。因而任务态 fMRI 研究多侧重于探讨抑郁症情绪和认知加工异常的神经环路基础以及脑功能状态与认知功能缺陷和/或临床症状的关系（Davidson et al.， 2003； Fu et al.， 2004），结果发现患者在前额叶、边缘叶、扣带回、下丘脑、海马、杏仁核及苍白球等区域功能激活异常（Davidson， 2003； Irwin， 2004）。
2.4.1控制系统
抑郁症患者执行功能障碍和前额叶受损得到了大量证据的支持。研究表明，抑郁症患者的前额叶背侧区血流量减少，而且这种改变可以通过药物治疗获得显著改善（Takano et al.， 2007）。另外，抑郁倾向也跟高级认知控制功能的异常有关。有证据表明，认知控制相关区域如前扣带回，及背侧前额叶皮层的活动功能水平显著降低，而接受有效治疗后其活动水平得到提高（Fales， 2009）。 Stroop任务一直是被用来研究控制系统的经典范式，许多研究这也将其用于抑郁症的研究中。例如，Wagner等（2006） 对抑郁症患者和健康對照组进行经典Stroop-task的任务，发现患者组与对照组在反应时间和准确性上均无差异，但影像却显示抑郁症患者在扣带回喙部（rostralanterior Cingulate gyrus， rACG）和左侧背外侧前额叶皮质出现高活动。Mitterschiffthaler（2008）采用情绪Stroop任务对未予治疗的重性抑郁患者和相匹配的健康对照者进行研究发现，抑郁患者从中性到悲伤词的反应时间较对照组明显增加。患者左侧前扣带回皮质喙部和右侧楔前叶在悲伤词汇刺激时激活较健康组明显增强。前扣带回皮质喙部的激活与负性词明显相关，说明抑郁患者调节过程的异常。
除Stroop之外，其他测验也被用于抑郁症研究中。Desseilles等（2009）对首发单向未用药的抑郁症和健康控制组完成两类不同注意负载水平（难，易）的任务，结果发现抑郁症患者在视觉皮层对无关刺激的过滤出现异常，额顶网络与视觉区的连接发生改变，在被注意负载调控的膝下扣带回/内侧眶额叶区域有过度激活，从而表明抑郁症的認知缺陷并阐明情绪调控如何影响认知控制和知觉加工的神经网络。
2.4.2情绪系统
情感性认知失调是心境障碍中的核心和关键特征，影像研究体现在杏仁核、腹内侧前额叶皮层及之间的联结的增强上（Elliott，2011）。Siegle等（2007） 对从未用药的单相抑郁患者和正常对照者进行完成执行功能测验（数字分类）和情绪反应时脑区的功能影像学的研究，发现患者组比正常对照组在完成情绪反应任务时呈现持续性的杏仁核反应，在完成数字分类测验时背外侧前额叶皮质活动降低，说明抑郁症患者在情绪反应过程中存在边缘系统的活动增加，在认知功能测验的过程里存在背外侧前额叶皮质活动的降低，且杏仁核和背外侧前额叶皮质之间的联系减少。在对抑郁病人的治疗上，影像数据显示结合情感学习后，药物治疗或心理治疗会导致病人一般脑区激活的增加（Ressler，2007）。奖赏功能一直被认为是抑郁障碍的一个重要特征，心境障碍的理论模型强调奖赏功能失常是抑郁症消极情绪的神经特征。
眶额皮质和纹状体协同参与行为控制和定势转移的调控。前者特异性地参与反应-结果判断，奖赏价值的评价，后者与错误或竞争性刺激-奖赏关联的抑制有关。二者共同调节刺激-奖赏关联学习的建立和维持。前额叶与基底外侧杏仁核间存在丰富的神经联系。研究表明，眶额叶皮质与基底外侧杏仁核神经通路也参与调节习得行为的改变，这也是抑郁患者执行功能障碍的一个有待证实的神经机制（Irwin et al.， 2004）。
抑郁倾向削弱了个体对情绪刺激的神经敏感性，这一结果不仅适用于负性刺激也适用于正性刺激（Rottenberg， 2005）。有证据表明相比抑郁个体对恐惧表情的识别明显受损（Lenti， 2000）。最近，Demenescu等（2011）利用情绪面部表情对182名出院病人（59名抑郁症患者，57名焦虑症，66名抑郁-焦虑症）和56名健康人进行研究，发现面部表情图片比打乱的脸图在抑郁症，抑郁焦虑症和健康人身上杏仁核和梭状回激活，而且杏仁核的激活在组间比较上没有显著差异，抑郁症病人比正常人在高兴图片下背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，PFC）有过度激活。额叶的这种过度反应可能反映了抑郁症病人在面对与自己心境不一样的刺激时需要更多的情绪调控，而与正常人相比，对负性面部表情的激活上没有显著差异说明这批被试从轻度到中度的特征和认知-情绪加工过程的保留。
2.4.3记忆系统
Nicholas等（2007）采用n-back（（1-， 2-， 3-back）任务对20名未用药的单向抑郁症和20名健康组分别在第一次扫描的2周和8周后再进行扫描，并且在第一次扫描后接受氟西汀治疗，发现两组被试在正确率上没有显著差异，但是病人组却比正常组在额叶和后部涉及到言语工作记忆的脑区有更强的负载反应，在尾部和丘脑区域，负载反应活动的反应时上有显著的组别效应，另外，作为治疗反应的指标，在第一次扫描时背侧前扣带回，左侧额中回和双侧颞叶的负载反应与临床表现有更低的线性相关。结果表明在抑郁症病人身上正确率上的保持伴随着言语工作记忆网络中的额叶和后部脑区在负载反应活动中的明显增强，这也可以为前扣带的复原活动能作为抑郁症治疗反应的预测提供证据。
2.5发展趋势
2.5.1抑郁症高危人群的早期诊断
尽管没有确诊为精神疾病，许多具有负性情绪倾向的个体，特别是抑郁倾向者对情绪事件的大脑敏感性也会产生明显变化（Behar， 2009）。然而目前对抑郁症，全球存在诊断不足和治疗不足的现象，从而增加了亚临床期患者转为慢性化、 持久性的结构异变等病情加重与复发倾向。因此，早发现早治疗是现实可行的重要原则。因而被试选择上不仅仅局限于抑郁症病人与正常人之间的对比，要想真正探明抑郁症的发病机制，必须形成一个横向研究，从具有抑郁倾向的人即抑郁症的高危人群入手，与健康人和抑郁症人共同进行对比研究从而为临床抑郁症的早期诊断提供可靠证据（见图3）。
2.5.2多模态脑成像技术的应用
迄今缺少有效的早期诊断方法，等到病人的大脑出现结构异常或明显的病理症状时，已错过了早期治疗的最佳时机。所以未来发展趋势之一就是利用结构、功能等神经影像信息，它们不仅用于定位与疾病症状相关的核心脑区，也有望于用作抑郁症鉴别诊断及治疗指导和疗效预测的指标。多模态成像技术的研究可以从解剖和病理扩展到脑高级功能及行为层次，成为相关精神卫生问题神经机制研究的最佳手段，同时也因其无创和客观的特点，具有作为疾病早期诊断、预后判断及疗效评价的客观生物学标志的潜力。（见图4）。 2.5.3基于大样本的认知与脑功能障碍研究
虽然已有一部分零星研究开始将抑郁症患者的异常脑影像表现（结构和功能）作为一种客观的生物标记，但该领域研究尚属起步阶段。而前人关于抑郁症的研究分析方法各异，并且前人结果均在有限的被试数量（小于50）上得出，样本的代表性较差，结果缺乏一致性和可比性。例如，虽然Mayberg 等人（2005）提出前扣带区域的功能活动可作为重症抑郁疗效的预测指标，但这一结论的可重复性有待证实。所以为了增加结果的可重复性，同时为同行研究者提供数据资源共享，从心理学角度出发，设计考察不同认知加工过程的相应实验范式，综合运用任务态与静息态的fMRI技术以及ERP与fMRI的融合技术，在已有研究的基础上，更为系统和准确地揭示抑郁症及其相关症状表现的关键脑区，通过深入分析具体脑区与抑郁症的关系，揭示抑郁症的大脑结构和功能网络特点与临床症状之间的关系是今后的发展方向。
综上所述，国内外研究抑郁症的基本观点是应当寻求更敏感和标志性更鲜明的早期抑郁症特征指标，以便借此实现对抑郁症的早期发现以及对临床疗效客观性更强的评价。
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