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摘要：目的：研究、讨论来氟米特诱导和维持治疗Ⅳ型及Ⅴ型狼疮肾炎（LN）的疗效以及安全性。方法：回顾分析在2010年2月至2012年2月来我院进行治疗的Ⅳ型及Ⅴ型狼疮肾炎患者，随机抽取其中的60例作为研究对象，其中Ⅳ型患者42例，男患者为3例，女患者为39例，患者年龄18～56岁，平均年龄为35±12。而Ⅴ型患者为18例，全部为女患者。患者年龄16～53岁，平均35±9岁。根据患者的体重和病情的轻重差异，使用来氟米特0.8-1.2mg·kg-1·d-1共3d～7d，然后逐渐减量达到0.4～0.8mg·kg-1·d-1。[1]结果：在诱导期，观察组A中，病情得到完全缓解的患者为15例，部分缓解的患者为14例，总有效率为90%，在观察组B中，病情的到完全缓解的患者为14例，部分缓解的患者为11例，总有效率为83.4%。两组比较差异显著p<0.05，统计学有意义。结论：来氟米特能够狠有效的控制Ⅳ型及Ⅴ型狼疮肾炎的病情。尤其是对Ⅴ型狼疮肺炎有着明显的效果，并且副作用小，是目前治疗狼疮肺炎最为有效的一种新型免疫的抑制剂。[2]
关键词：来氟米特 Ⅳ型及Ⅴ型 狼疮肾炎（LN） 安全性Leflunomide induced and the efficacy and the safety of maintenance therapy IV and V lupus nephritis （LN）
Li Maoqiang
Abstract：Objective：To study， discuss the effect of leflunomide in induction and maintenance therapy of type ⅣandⅤlupus nephritis （ LN ） efficacy and safety. Methods：a retrospective analysis in 2010 February to 2012 February in our hospital for treatment of type ⅣandⅤlupus nephritis patients， randomly selected 60 cases as the research object， the type 42 patients， 3 cases of male patients， female patients 39 cases， patients age 18～56 years， mean age 35±12.Type V patients was 18 cases， all female patients. Patients aged 16～53 years， mean 35±9 years. According to the patient’s weight and severity of differences， the use of leflunomide in 0.8-1.2mg·kg-1·d-1，3d～7d， then gradually reduced to 0.4～0.8mg·Kg-1·d-1.[1]Result：In the induction period， were observed in group A， got complete remission in patients with 15 cases， partial remission in patients of 14 cases， the total effective rate was 90% in the observation group， B， the disease until complete remission of the patients was 14 cases， partial remission in patients of 11 cases， the total effective rate was 83.4%. There was significant difference between two groups of P<0.05， statistically meaningful.Conclusion：Leflunomide is a safe and very effective control type IV and V in lupus nephritis patients. Especially for ofmembraneous lupus pneumonia has obvious effect， and the side effect is small， is currently the most effective treatment for lupus pneumonia， a novel immune inhibitor.[2]
Keywords：Leflunomide Type ⅣandⅤ Lupus nephritis （ LN ） Safety
【中圖分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1008-1879（2012）12-0052-02
肾脏是被狼疮最常累及的脏器之一。Ⅴ型狼疮肾炎，仍然是目前难治性肾炎，也被称为模型狼疮肺炎。狼疮性肾炎在病理上被分为6个型，而其中Ⅳ、Ⅴ型在临床中较为常见，如果不能尽早的的控制病情，发生终末期肾病的几率非常大而系统性红斑狼疮（SLE）常累及的脏器为肝脏，而SLE患者中患病5年内出现临床肾脏受累表现情况的病人越有40%～75%，狼疮性肾炎是SLE致死的三个原因之一。病程时间越长，LN发病的几率就越高，来氟米特（LEF）在治疗风湿关节炎方面很有效，目前正在尝试用于治疗狼疮肺炎（LN）。LEF是主要用于在S期的细胞分裂，影响DNA的合成，从而在细胞成熟造成障碍，从而阻断该疾病的发展。[3] 1 资料与方法
1.1 一般资料。回顾分析在2010年2月至2012年2月来我院进行治疗的Ⅳ型及Ⅴ型狼疮肾炎患者，随机抽取其中的60例作为研究对象，其中Ⅳ型患者42例，男患者为3例，女患者为39例，患者年龄18～56岁，平均年龄为35±12。而Ⅴ型患者为18例，全部为女患者。患者年龄16～53岁，平均35±9岁。排除的患者：①妊娠，患者精神障碍。②重症狼疮性脑病的患者，如红斑狼疮，狼疮性血液危机。③患有严重感染及其他严重心，肝脏病变。将患者分为观察组A和观察组B，对观察组A进行LEF治疗，对观察组B进行CTX治疗。[4]
1.2 方法。诱导期：对观察组A的患者口服LEF，前3d为50～60mg/d，以后每日30mg。对观察组B的患者经脉注射CTX，每月1g。两组同时使用泼尼松，开始每日口服0.8mg/kg，4周以后，渐渐减少药量，从每2周5mg减少至每天20mg，然后，每2周减少2.5mg，直至药量为每天10mg，维持剂量。[5]维持期：6个月后，观察组A使用口服LEF每日20mg，观察组B静脉注射CTX1g/3月，泼尼松的药剂量维持在每天5～10mg。监测血压、肝肾功能、血尿常规、抗核抗体、尿蛋白定量以及抗双链DNA等指标。[6]
1.3 疗效判断标准。①完全缓解：尿蛋白定量<0.3g血清ALB、scr正常，RBC<5/HP，WBC<5/HP。②部分缓解：符合下面任意一条：患者治疗前Scr>130μmol/L，治疗后，患者Scr<130μmol/L；在肾功能稳定的前提下，尿蛋白定量下降>50%，但是血清 Alb≥30g/L。[7]③治疗无效：符合下面任意一条条件：患者治疗前Scr>130μmol/L，治疗后，患者的Scr水平没有变化；血清Alb<30g/L，尿蛋白定量持续≥3g。④蛋白尿复发：完全缓解的患者的尿蛋白定量>2g，部分缓解的患者的尿蛋白定量加倍。总有效率=完全缓解+部分缓解[8]。
1.4 统计学方法。将所得数据录入SPSS软件进行统计学分析，采用配对t检验对观察组A与观察组B对患者治疗前后变化的情况分析，当P<0.05时，有统计学意义。[9]
2 结果
表1 两组患者在诱导期治疗疗效比较[n%]
项目完全缓解部分缓解治疗无效总有效率（%）观察组A（n=30）15（50）12（40）3（10）90觀察组B（n=30）14（46.7）11（36.7）5（16.7）83.4 在诱导期，观察组A中，病情得到完全缓解的患者为15例，占50%，部分缓解的患者为14例，占40%，总有效率为90%。在观察组B中，病情的到完全缓解的患者为14例，占46.7%，部分缓解的患者为11例，占36.7%，总有效率为83.4%。两组比较差异显著P<0.05，统计学有意义。
表2 诱导期治疗前后两组各项指标比较
项目尿蛋白（24h）Scr（μmol/L）Alb（g/L）观察组A治疗前4.11±2.5673.72±26.4925.68±5.97治疗后1.25±1.9862.62±14.2339.73±6.12观察组B治疗前3.77±2.5691.47±45.4324.28±6.77治疗后1.98±3.2775.91±34.0536.27±7.503 讨论
狼疮肾炎的复发率较高，诱导期的治疗是缓解疾病、改善肾功能、降低尿蛋白量。维持期的治疗目的在于能防止疾病的复发。[10]狼疮性肾炎在病理上被分为6个型，而其中Ⅳ、Ⅴ型在临床中较为常见，如果不能尽早的的控制病情，发生终末期肾病的几率非常大。在现代医学的不断发展下，治疗狼疮性肺炎大多会使用免疫抑制剂联合方案，但是，有的抑制剂有着较多的副作用，如：硫唑嘌呤、硫磷酰胺、环孢素A等。使得部分患者被迫减量或者停止使用药物。来氟米特通过抑制DNA合成的过程中，可以促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶活性和抑制嘧啶核苷酸的合成。来氟米特还是有种抑制剂，用于抑制免疫活性和炎症。Ⅳ、Ⅴ型狼疮性肾炎用来氟米特治疗后24小时尿蛋白定量的到了明显的改善，Ⅴ型狼疮性肾炎较为明显。由于LEF能选择性地抑制合成嘧啶核苷酸B细胞。正常细胞的再生可以通过补救途径获得需要的嘧啶，维持其正常的功能，所以LEF它的不良反应少。来氟米特治疗狼疮肺炎安全，有效。它起效的时间短，而且可以改善尿蛋白的水平。来氟米特在治疗狼疮肺炎的安全率较高，但是长期使用的安全性还有待于观察。[11]参考文献
[1] ok CC.Membranous nephropathy in systemic lupus erythemato- a therapeutic enigma[J].Nat Rev Nephrol，2009.5：212-220
[2] WatanobeN，Takabayushi g.Recent investigations on the basis of pathogenesis of SLE and new therapeutic approaches[J].Nippon Rinsho，2009.67：500-505
[3] 金晓明，叶菲，张磊，等.来氟米特治疗21例狼疮肾炎两次肾活检肾组织病变转化的分析[J].中华风湿病学杂志，2005.9：159—161
[4] 张晓，周华，董光，等.来氟米特对狼疮患者树突状细胞作用机制的初探[J].中华内科杂志，2005，44：370—373
[5] 曹励欧，倪兆慧，钱家麒，等，来氟米特对Ⅳ型及Ⅴ型狼疮肾炎的诱导维持治疗[J].中华肾脏病杂志，2007，23（1）：3-7
[6] 聂英坤，于慧敏，张凤山，来氟米特治疗Ⅳ、V型狼疮性肾炎的临床研究[J].85-87
[7] 崔太根.侯凡凡。倪兆慧，等.来氟米特联合糖皮质激素治疗增殖型狼疮性肾炎的多中心对照临床试验研究[J].中华内科杂志.2005.44：672-676
[8] 汤颖，娄探奇，王成，等.Leflunomide对IgA肾病大鼠肾脏保护作用的机制研究[J].中国危重病急救医学，2008，17：638-644
[9] Ginzler EM，Dcoley MA，Aranow C，et a1.Myeophenolate mdetil or intravenous cyclophusphamide for lupus nephritis[J].N Engl J Med.2005.353：2219—2228
[10] 於文丽，陈小奇，吴小燕，来氟米特治疗Ⅴ型狼疮肾炎临床观察[J].中华风湿病学杂志.2010，14（6）：413-415
[11] 张彦.袁亮.孔晓丹.氟米特治疗环磷酰胺无效的狼疮性肾炎的临床疗效及安全性分析[J].大连医科大学学报.2010，32（6），689-691
关键词：来氟米特 Ⅳ型及Ⅴ型 狼疮肾炎（LN） 安全性Leflunomide induced and the efficacy and the safety of maintenance therapy IV and V lupus nephritis （LN）
Li Maoqiang
Abstract：Objective：To study， discuss the effect of leflunomide in induction and maintenance therapy of type ⅣandⅤlupus nephritis （ LN ） efficacy and safety. Methods：a retrospective analysis in 2010 February to 2012 February in our hospital for treatment of type ⅣandⅤlupus nephritis patients， randomly selected 60 cases as the research object， the type 42 patients， 3 cases of male patients， female patients 39 cases， patients age 18～56 years， mean age 35±12.Type V patients was 18 cases， all female patients. Patients aged 16～53 years， mean 35±9 years. According to the patient’s weight and severity of differences， the use of leflunomide in 0.8-1.2mg·kg-1·d-1，3d～7d， then gradually reduced to 0.4～0.8mg·Kg-1·d-1.[1]Result：In the induction period， were observed in group A， got complete remission in patients with 15 cases， partial remission in patients of 14 cases， the total effective rate was 90% in the observation group， B， the disease until complete remission of the patients was 14 cases， partial remission in patients of 11 cases， the total effective rate was 83.4%. There was significant difference between two groups of P<0.05， statistically meaningful.Conclusion：Leflunomide is a safe and very effective control type IV and V in lupus nephritis patients. Especially for ofmembraneous lupus pneumonia has obvious effect， and the side effect is small， is currently the most effective treatment for lupus pneumonia， a novel immune inhibitor.[2]
Keywords：Leflunomide Type ⅣandⅤ Lupus nephritis （ LN ） Safety
【中圖分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1008-1879（2012）12-0052-02
肾脏是被狼疮最常累及的脏器之一。Ⅴ型狼疮肾炎，仍然是目前难治性肾炎，也被称为模型狼疮肺炎。狼疮性肾炎在病理上被分为6个型，而其中Ⅳ、Ⅴ型在临床中较为常见，如果不能尽早的的控制病情，发生终末期肾病的几率非常大而系统性红斑狼疮（SLE）常累及的脏器为肝脏，而SLE患者中患病5年内出现临床肾脏受累表现情况的病人越有40%～75%，狼疮性肾炎是SLE致死的三个原因之一。病程时间越长，LN发病的几率就越高，来氟米特（LEF）在治疗风湿关节炎方面很有效，目前正在尝试用于治疗狼疮肺炎（LN）。LEF是主要用于在S期的细胞分裂，影响DNA的合成，从而在细胞成熟造成障碍，从而阻断该疾病的发展。[3] 1 资料与方法
1.1 一般资料。回顾分析在2010年2月至2012年2月来我院进行治疗的Ⅳ型及Ⅴ型狼疮肾炎患者，随机抽取其中的60例作为研究对象，其中Ⅳ型患者42例，男患者为3例，女患者为39例，患者年龄18～56岁，平均年龄为35±12。而Ⅴ型患者为18例，全部为女患者。患者年龄16～53岁，平均35±9岁。排除的患者：①妊娠，患者精神障碍。②重症狼疮性脑病的患者，如红斑狼疮，狼疮性血液危机。③患有严重感染及其他严重心，肝脏病变。将患者分为观察组A和观察组B，对观察组A进行LEF治疗，对观察组B进行CTX治疗。[4]
1.2 方法。诱导期：对观察组A的患者口服LEF，前3d为50～60mg/d，以后每日30mg。对观察组B的患者经脉注射CTX，每月1g。两组同时使用泼尼松，开始每日口服0.8mg/kg，4周以后，渐渐减少药量，从每2周5mg减少至每天20mg，然后，每2周减少2.5mg，直至药量为每天10mg，维持剂量。[5]维持期：6个月后，观察组A使用口服LEF每日20mg，观察组B静脉注射CTX1g/3月，泼尼松的药剂量维持在每天5～10mg。监测血压、肝肾功能、血尿常规、抗核抗体、尿蛋白定量以及抗双链DNA等指标。[6]
1.3 疗效判断标准。①完全缓解：尿蛋白定量<0.3g血清ALB、scr正常，RBC<5/HP，WBC<5/HP。②部分缓解：符合下面任意一条：患者治疗前Scr>130μmol/L，治疗后，患者Scr<130μmol/L；在肾功能稳定的前提下，尿蛋白定量下降>50%，但是血清 Alb≥30g/L。[7]③治疗无效：符合下面任意一条条件：患者治疗前Scr>130μmol/L，治疗后，患者的Scr水平没有变化；血清Alb<30g/L，尿蛋白定量持续≥3g。④蛋白尿复发：完全缓解的患者的尿蛋白定量>2g，部分缓解的患者的尿蛋白定量加倍。总有效率=完全缓解+部分缓解[8]。
1.4 统计学方法。将所得数据录入SPSS软件进行统计学分析，采用配对t检验对观察组A与观察组B对患者治疗前后变化的情况分析，当P<0.05时，有统计学意义。[9]
2 结果
表1 两组患者在诱导期治疗疗效比较[n%]
项目完全缓解部分缓解治疗无效总有效率（%）观察组A（n=30）15（50）12（40）3（10）90觀察组B（n=30）14（46.7）11（36.7）5（16.7）83.4 在诱导期，观察组A中，病情得到完全缓解的患者为15例，占50%，部分缓解的患者为14例，占40%，总有效率为90%。在观察组B中，病情的到完全缓解的患者为14例，占46.7%，部分缓解的患者为11例，占36.7%，总有效率为83.4%。两组比较差异显著P<0.05，统计学有意义。
表2 诱导期治疗前后两组各项指标比较
项目尿蛋白（24h）Scr（μmol/L）Alb（g/L）观察组A治疗前4.11±2.5673.72±26.4925.68±5.97治疗后1.25±1.9862.62±14.2339.73±6.12观察组B治疗前3.77±2.5691.47±45.4324.28±6.77治疗后1.98±3.2775.91±34.0536.27±7.503 讨论
狼疮肾炎的复发率较高，诱导期的治疗是缓解疾病、改善肾功能、降低尿蛋白量。维持期的治疗目的在于能防止疾病的复发。[10]狼疮性肾炎在病理上被分为6个型，而其中Ⅳ、Ⅴ型在临床中较为常见，如果不能尽早的的控制病情，发生终末期肾病的几率非常大。在现代医学的不断发展下，治疗狼疮性肺炎大多会使用免疫抑制剂联合方案，但是，有的抑制剂有着较多的副作用，如：硫唑嘌呤、硫磷酰胺、环孢素A等。使得部分患者被迫减量或者停止使用药物。来氟米特通过抑制DNA合成的过程中，可以促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶活性和抑制嘧啶核苷酸的合成。来氟米特还是有种抑制剂，用于抑制免疫活性和炎症。Ⅳ、Ⅴ型狼疮性肾炎用来氟米特治疗后24小时尿蛋白定量的到了明显的改善，Ⅴ型狼疮性肾炎较为明显。由于LEF能选择性地抑制合成嘧啶核苷酸B细胞。正常细胞的再生可以通过补救途径获得需要的嘧啶，维持其正常的功能，所以LEF它的不良反应少。来氟米特治疗狼疮肺炎安全，有效。它起效的时间短，而且可以改善尿蛋白的水平。来氟米特在治疗狼疮肺炎的安全率较高，但是长期使用的安全性还有待于观察。[11]参考文献
[1] ok CC.Membranous nephropathy in systemic lupus erythemato- a therapeutic enigma[J].Nat Rev Nephrol，2009.5：212-220
[2] WatanobeN，Takabayushi g.Recent investigations on the basis of pathogenesis of SLE and new therapeutic approaches[J].Nippon Rinsho，2009.67：500-505
[3] 金晓明，叶菲，张磊，等.来氟米特治疗21例狼疮肾炎两次肾活检肾组织病变转化的分析[J].中华风湿病学杂志，2005.9：159—161
[4] 张晓，周华，董光，等.来氟米特对狼疮患者树突状细胞作用机制的初探[J].中华内科杂志，2005，44：370—373
[5] 曹励欧，倪兆慧，钱家麒，等，来氟米特对Ⅳ型及Ⅴ型狼疮肾炎的诱导维持治疗[J].中华肾脏病杂志，2007，23（1）：3-7
[6] 聂英坤，于慧敏，张凤山，来氟米特治疗Ⅳ、V型狼疮性肾炎的临床研究[J].85-87
[7] 崔太根.侯凡凡。倪兆慧，等.来氟米特联合糖皮质激素治疗增殖型狼疮性肾炎的多中心对照临床试验研究[J].中华内科杂志.2005.44：672-676
[8] 汤颖，娄探奇，王成，等.Leflunomide对IgA肾病大鼠肾脏保护作用的机制研究[J].中国危重病急救医学，2008，17：638-644
[9] Ginzler EM，Dcoley MA，Aranow C，et a1.Myeophenolate mdetil or intravenous cyclophusphamide for lupus nephritis[J].N Engl J Med.2005.353：2219—2228
[10] 於文丽，陈小奇，吴小燕，来氟米特治疗Ⅴ型狼疮肾炎临床观察[J].中华风湿病学杂志.2010，14（6）：413-415
[11] 张彦.袁亮.孔晓丹.氟米特治疗环磷酰胺无效的狼疮性肾炎的临床疗效及安全性分析[J].大连医科大学学报.2010，32（6），689-691