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【摘要】 目的：探讨贝尼地平联合氯沙坦对原发性高血压合并微量蛋白尿患者的疗效及其对肾的保护。方法：选取本院住院及门诊诊断为原发性高血压合并微量蛋白尿患者116例，按照随机数字表法分为两组，服用氨氯地平和氯沙坦的58例为对照组，服用贝尼地平和氯沙坦的58例为观察组。治疗前后均测量血压，检测24 h尿蛋白（urine protein，UP）、血尿β2微球蛋白（Blood/urineβ2 microglobulin，B/Uβ2-m）、血清肌酐（Serum creatine，Scr）及尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary micro albumin-to-creatine ratio，UACR）。结果：（1）两组治疗前后血压下降比较，差异有统计学意义（P<0.01）。（2）两组患者的24 h UP、B/Uβ2-m、Scr及UACR水平治疗前后比较均明显降低，且观察组治疗后水平较对照组下降更明显，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：贝尼地平或氨氯地平联合氯沙坦治疗原发性高血压合并微量蛋白尿患者，其降压效果相当，但在降低24 h UP、B/Uβ2-m、Scr及UACR方面贝尼地平优于氨氯地平，有更好的肾保护作用。
【关键词】 原发性高血压； 贝尼地平； 氨氯地平； 肾脏
Clinical Study on Therapeutic Effect and Renal Effect Protection of Benidipine Combined with Iosartan for Patients with Hypertension with Microalbuminuria/ZHOU Zu-yong，LIANG Jin-hua，ZHANG Yan-li，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：043-045
【Abstract】 Objective：To investigate the therapeutic effect and renal effect protection of benidipine combined with iosartan for patients with hypertension with microalbuminuria.Method：We selected 116 patients diagnosed hypertension with microalbuminuria in our hospital，and randomly divided them into two groups. 58 patients of the control group were taken Amlodipine and Losartan，and 58 patients of the observation group were taken Losartan and Bnidipine. Before and after treatment，blood pressure was measured and 24 h UP，B/Uβ2-m，Scr，UACR were detected.Result：（1） Compared the two groups before and after treatment，the blood pressure lowering was significant different（P<0.01）.（2） After treatment，the level of 24 h UP，B/Uβ2-m，Scr，UACR between the two groups significantly decreased （P<0.01），and the observation group were significantly lower than the control group（P<0.05）.Conclusion：The antihypertensive efficacy which Benidipine or Amlodipine combined with Losartan in the treatment of patients with hypertension with microabuminuria are equivalent，but Benidipine is better than Amlodipine in reducing 24 h UP，B/Uβ2-m，Scr and UACR.So Benidipine has the better renal protective effect.
【Key words】 Hypertension； Benidipine； Amlodipine； Kidney
First-author’s address：Heshan People’s Hospital，Heshan 529700，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.014
高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。高血压患者发生靶器官肾损害的程度远高于血压正常者，且其心血管事件的发生也明显增加[1]。24 h尿蛋白（urine protein，UP）、血尿β2微球蛋白（Blood/urineβ2 microglobulin，B/Uβ2-m）、血清肌酐（Serum creatine，Scr）及尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary micro albumin-to-creatine ratio，UACR）水平增加正是肾损害的主要表现，因此，在治疗高血压病过程中，肾的保护可以减少心脑血管事件发生。多项研究证实氯沙坦有明显的肾保护作用[2-3]，及贝尼地平在降低尿蛋白方面有优于氨氯地平的趋势[4]。本研究就这两种药物联合治疗原发性高血压合并微量蛋白尿患者，观察其降压疗效和肾的保护。现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年10月-2014年3月在本院门诊及住院诊断为高血压病合并微量蛋白尿患者116例，随机数字表法分为观察组58例，男39例，女19例，年龄40～68岁，平均（50.60±9.68）岁；对照组58例，男40例，女18例，年龄38～65岁，平均（51.30±10.56）岁。所有患者均符合2010中国高血压防治指南中的诊断标准[5]。排除继发性高血压、糖尿病、原发性肾脏病变、心力衰竭、肾衰竭等疾病。两组患者性别比、年龄及全身情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有高血压病患者治疗前4 d每天测血压，连续4 d的血压平均值作为治疗前基础血压，血压的测量按照2010中国高血压防治指南中的诊室血压测量方法测量[5]，测量坐位时的上臂血压，上臂应置于心脏水平。以柯氏音第1音和第5音（消失音）确定收缩压和舒张压水平。连续测量2次，每次至少间隔1～2 min，若2次测量结果差别比较大（5 mm Hg以上），应再次测量。首诊时测量双上臂血压，以后测量较高读数一侧的上臂血压为监测血压。治疗前后血压测定方法一致。Scr在Olympus Au640全自动生化分析仪上测定，B/Uβ2-m用放射免疫法，24 h尿蛋白（24 h UP）定量用磺基水杨酸法，留取晨尿，采用免疫比浊法测定尿微量白蛋白，酶法测定尿肌酐，并计算UACR。所有测定方法均按说明书进行并由专人检测。
1.3 治疗方法 所有患者在给予生活方式干预同时给予药物治疗，观察组给予口服贝尼地平4 mg、氯沙坦50 mg早晨服用1次；如4周后血压控制未能达标，贝尼地平加量口服至8 mg。对照组给予口服氯沙坦50 mg、氨氯地平5 mg早晨1次；如4周后血压控制未能达标，氨氯地平加量口服至10 mg。疗程均为6个月。在治疗随访过程中，随时记录患者服药后的不适情况并指导分析，特别是注意服用钙拮抗剂后可能出现的副反应，必要时停药。改用其他降压药物后退出临床观察（由专人负责）。
1.4 统计学处理 使用SPSS 11.5软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组内及组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组降压效果比较 两组患者收缩压、舒张压治疗前后比较，差异均有统计学意义（P<0.01），但组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 对患者肾脏功能的影响 两组Scr、24 h UP、
B/Uβ2-M、UACR治疗前后比较，差异均有统计学意义（P<0.01），治疗后组间比较差异亦有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 氨氯地平及贝尼地平药物副反应 对照组有2例出现少许头痛，给予对症处理后好转；1例出现明显足踝部水肿，停用氨氯地平改用其他降压药物后退出临床观察，2例出现面红、心悸。观察组仅1例出现轻微头痛，对症处理后好转。
3 讨论
抗高血压治疗临床试验汇总分析也表明，在高危患者中，虽然经过降压、调脂及其他危险因素的干预，患者的心血管剩余危险仍然很高[6-7]。为了改变这种局面，对于高血压中、低危患者需要进行更早期的有效干预治疗，即对低、中危患者进行更积极的治疗，以预防或延缓此类患者病情进展，从而降低心脑血管事件风险。本研究就高血压合并尿微量白蛋白患者进行早期有效的干预治疗，结果说明联合用药降压效果明显。有效干预治疗后均能降低患者Scr、24 h UP、
B/Uβ2-M、UACR水平，说明有效的血压控制可以保护患者肾功能或延缓肾损伤进展。这些肾损害指标水平的下降不仅与患者血压水平下降从而减少或延缓肾动脉损伤、降低肾小球滤过压有关，而且与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）降低出球小动脉阻力、肾小球囊内压力及肾小球基底膜通透性有关[8]；也可能与钙离子拮抗剂对肾小球系膜的保护和抑制线粒体的损伤有关[9]。
本研究结果显示，观察组降低患者Scr、24 h UP、
B/Uβ2-M、UACR水平明显优于对照组，说明贝尼地平有更好的肾保护，研究结果也与Yamada等[10]报道相仿。这可能与贝尼地平除具有阻滞L型钙通道的作用外，还能阻滞T及N型钙通道有关。由于它具有独特的T及N型钙通道阻滞作用，这就使它在良好降压的同时，还具有优于单纯L型钙通道拮抗剂的肾脏保护效应。其机制是L型通道主要分布于入球小动脉壁，而T及N型通道则在入、出球小动脉壁上均有分布[11-12]，由于贝尼地平同时阻滞L、T及N型钙通道，可既扩张入球小动脉又扩张出球小动脉，不会导致肾小球内高压、高灌注及高滤过[13]，因此会有更好的肾保护。另外，笔者也观察到贝尼地平组较氨氯地平组药物副反应少，这也可能与贝尼地平阻滞上述两种通道有关，T型通道主要分布于窦房结和脑组织的血管，阻滞后使心肌自律细胞源相自动除极坡度降低，心率减慢；N通道主要分布在神经末梢，阻滞后可以减少交感神经末梢神经递质释放，使交感神经激活抑制，从而抑制心率增加[14-15]。
综上所述，贝尼地平在肾脏保护作用可能较单纯L型钙通道拮抗剂优越，与ARB联合应用时可能保护作用更显著，且副反应可能较单纯L型钙通道拮抗剂发生率低。由于本研究样本例数较少，可能需要更多前瞻、随机、双盲大样本循证医学试验进一步证实。
参考文献
[1] Tamsma J T，Jazet I M，Beishuizen E D，et al.The metabolic syndrome：a vascular perspective[J].EurJ Intern Med，2005，16（5）：314-320.
[2] Brener B M，Cooper M E，De Zeeuw D，et al.Effects of losartanon renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy[J].N Engl J Med，2001，345（12）：861-869. [3]周家棠.氯沙坦对原发性高血压肾功能的影响[J].岭南急诊医学杂志，2012，17（6）：459-460.
[4]郑东诞，高修仁，陈宏武，等.原发性高血压治疗中贝尼地平的疗效与肾保护作用[J].中山大学学报（医学版），2007，29（3S）：149-151.
[5]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志，2011，19（8）：701-743.
[6] Sever P S，Dahlof B，Poulter N R，et al.Prevention of coronary and stroke events with atrovastation in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations，in the Anglo-scandinavian cardiac outcomes trial-lipid lowering arm （ASCOT-LLA）：a milticentre randomised controlled trial[J].Lancet，2003，361（9364）：1149-1158.
[7] The ALLHAT Officer and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.Major outcomes in moderately hypercholesterolemic，hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care.The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial（ALLHAT-LLT）[J].JAMA，2002，288（23）：2998-3007.
[8]李新玲.氯沙坦与吲达帕胺联合钙离子拮抗剂治疗3级高血压伴左室肥厚的临床对照研究[J].中国医学创新，2014，11（5）：73-75.
[9]张维忠.新型钙拮抗剂贝尼地平基础与临床研究进展[J].高血压杂志，2005，13（14）：196-197.
[10] Yamada H，Suga N，Maeda K，et al.Effects of combination therapy with angiotensinⅡ type 1 receptor blockers and calcium channel
blookers on renal function in hypertensive patients/a retrospective
“real-world” comparative study[J].Arzneimittelforschung，2010，
60（2）：64-70.
[11] Hayashi K，Wakino S，Sugano N，et al.Ca2+ channel subtypes and pharmacolgy in the kidney[J].Circ Res，2007，100（3）：342-353.
[12]谌贻璞.不同种类双氢吡啶钙通道阻滞剂的肾脏保护作用[J].北京医学，2009，31（3）：178-180.
[13] Wang Y，Kimura S，Fujisama Y，et al.Benidipine dilates both pre and post glomemlar arteriole in the canine kidney[J].Hyper tens Res，2001，24（4）：429-436.
[14]谢爽，张沛，贾友宏，等.盐酸贝尼地平治疗稳定型心绞痛的多中心临床研究[J].中国药学杂志，2010，45（9）：682-685.
[15]刘福斌，林荣莉.常用降压药物的不良反应及预防[J].药物与临床，2011，24（5）：161.
（收稿日期：2015-01-09） （本文编辑：王宇）
【关键词】 原发性高血压； 贝尼地平； 氨氯地平； 肾脏
Clinical Study on Therapeutic Effect and Renal Effect Protection of Benidipine Combined with Iosartan for Patients with Hypertension with Microalbuminuria/ZHOU Zu-yong，LIANG Jin-hua，ZHANG Yan-li，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：043-045
【Abstract】 Objective：To investigate the therapeutic effect and renal effect protection of benidipine combined with iosartan for patients with hypertension with microalbuminuria.Method：We selected 116 patients diagnosed hypertension with microalbuminuria in our hospital，and randomly divided them into two groups. 58 patients of the control group were taken Amlodipine and Losartan，and 58 patients of the observation group were taken Losartan and Bnidipine. Before and after treatment，blood pressure was measured and 24 h UP，B/Uβ2-m，Scr，UACR were detected.Result：（1） Compared the two groups before and after treatment，the blood pressure lowering was significant different（P<0.01）.（2） After treatment，the level of 24 h UP，B/Uβ2-m，Scr，UACR between the two groups significantly decreased （P<0.01），and the observation group were significantly lower than the control group（P<0.05）.Conclusion：The antihypertensive efficacy which Benidipine or Amlodipine combined with Losartan in the treatment of patients with hypertension with microabuminuria are equivalent，but Benidipine is better than Amlodipine in reducing 24 h UP，B/Uβ2-m，Scr and UACR.So Benidipine has the better renal protective effect.
【Key words】 Hypertension； Benidipine； Amlodipine； Kidney
First-author’s address：Heshan People’s Hospital，Heshan 529700，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.014
高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。高血压患者发生靶器官肾损害的程度远高于血压正常者，且其心血管事件的发生也明显增加[1]。24 h尿蛋白（urine protein，UP）、血尿β2微球蛋白（Blood/urineβ2 microglobulin，B/Uβ2-m）、血清肌酐（Serum creatine，Scr）及尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary micro albumin-to-creatine ratio，UACR）水平增加正是肾损害的主要表现，因此，在治疗高血压病过程中，肾的保护可以减少心脑血管事件发生。多项研究证实氯沙坦有明显的肾保护作用[2-3]，及贝尼地平在降低尿蛋白方面有优于氨氯地平的趋势[4]。本研究就这两种药物联合治疗原发性高血压合并微量蛋白尿患者，观察其降压疗效和肾的保护。现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年10月-2014年3月在本院门诊及住院诊断为高血压病合并微量蛋白尿患者116例，随机数字表法分为观察组58例，男39例，女19例，年龄40～68岁，平均（50.60±9.68）岁；对照组58例，男40例，女18例，年龄38～65岁，平均（51.30±10.56）岁。所有患者均符合2010中国高血压防治指南中的诊断标准[5]。排除继发性高血压、糖尿病、原发性肾脏病变、心力衰竭、肾衰竭等疾病。两组患者性别比、年龄及全身情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有高血压病患者治疗前4 d每天测血压，连续4 d的血压平均值作为治疗前基础血压，血压的测量按照2010中国高血压防治指南中的诊室血压测量方法测量[5]，测量坐位时的上臂血压，上臂应置于心脏水平。以柯氏音第1音和第5音（消失音）确定收缩压和舒张压水平。连续测量2次，每次至少间隔1～2 min，若2次测量结果差别比较大（5 mm Hg以上），应再次测量。首诊时测量双上臂血压，以后测量较高读数一侧的上臂血压为监测血压。治疗前后血压测定方法一致。Scr在Olympus Au640全自动生化分析仪上测定，B/Uβ2-m用放射免疫法，24 h尿蛋白（24 h UP）定量用磺基水杨酸法，留取晨尿，采用免疫比浊法测定尿微量白蛋白，酶法测定尿肌酐，并计算UACR。所有测定方法均按说明书进行并由专人检测。
1.3 治疗方法 所有患者在给予生活方式干预同时给予药物治疗，观察组给予口服贝尼地平4 mg、氯沙坦50 mg早晨服用1次；如4周后血压控制未能达标，贝尼地平加量口服至8 mg。对照组给予口服氯沙坦50 mg、氨氯地平5 mg早晨1次；如4周后血压控制未能达标，氨氯地平加量口服至10 mg。疗程均为6个月。在治疗随访过程中，随时记录患者服药后的不适情况并指导分析，特别是注意服用钙拮抗剂后可能出现的副反应，必要时停药。改用其他降压药物后退出临床观察（由专人负责）。
1.4 统计学处理 使用SPSS 11.5软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组内及组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组降压效果比较 两组患者收缩压、舒张压治疗前后比较，差异均有统计学意义（P<0.01），但组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 对患者肾脏功能的影响 两组Scr、24 h UP、
B/Uβ2-M、UACR治疗前后比较，差异均有统计学意义（P<0.01），治疗后组间比较差异亦有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 氨氯地平及贝尼地平药物副反应 对照组有2例出现少许头痛，给予对症处理后好转；1例出现明显足踝部水肿，停用氨氯地平改用其他降压药物后退出临床观察，2例出现面红、心悸。观察组仅1例出现轻微头痛，对症处理后好转。
3 讨论
抗高血压治疗临床试验汇总分析也表明，在高危患者中，虽然经过降压、调脂及其他危险因素的干预，患者的心血管剩余危险仍然很高[6-7]。为了改变这种局面，对于高血压中、低危患者需要进行更早期的有效干预治疗，即对低、中危患者进行更积极的治疗，以预防或延缓此类患者病情进展，从而降低心脑血管事件风险。本研究就高血压合并尿微量白蛋白患者进行早期有效的干预治疗，结果说明联合用药降压效果明显。有效干预治疗后均能降低患者Scr、24 h UP、
B/Uβ2-M、UACR水平，说明有效的血压控制可以保护患者肾功能或延缓肾损伤进展。这些肾损害指标水平的下降不仅与患者血压水平下降从而减少或延缓肾动脉损伤、降低肾小球滤过压有关，而且与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）降低出球小动脉阻力、肾小球囊内压力及肾小球基底膜通透性有关[8]；也可能与钙离子拮抗剂对肾小球系膜的保护和抑制线粒体的损伤有关[9]。
本研究结果显示，观察组降低患者Scr、24 h UP、
B/Uβ2-M、UACR水平明显优于对照组，说明贝尼地平有更好的肾保护，研究结果也与Yamada等[10]报道相仿。这可能与贝尼地平除具有阻滞L型钙通道的作用外，还能阻滞T及N型钙通道有关。由于它具有独特的T及N型钙通道阻滞作用，这就使它在良好降压的同时，还具有优于单纯L型钙通道拮抗剂的肾脏保护效应。其机制是L型通道主要分布于入球小动脉壁，而T及N型通道则在入、出球小动脉壁上均有分布[11-12]，由于贝尼地平同时阻滞L、T及N型钙通道，可既扩张入球小动脉又扩张出球小动脉，不会导致肾小球内高压、高灌注及高滤过[13]，因此会有更好的肾保护。另外，笔者也观察到贝尼地平组较氨氯地平组药物副反应少，这也可能与贝尼地平阻滞上述两种通道有关，T型通道主要分布于窦房结和脑组织的血管，阻滞后使心肌自律细胞源相自动除极坡度降低，心率减慢；N通道主要分布在神经末梢，阻滞后可以减少交感神经末梢神经递质释放，使交感神经激活抑制，从而抑制心率增加[14-15]。
综上所述，贝尼地平在肾脏保护作用可能较单纯L型钙通道拮抗剂优越，与ARB联合应用时可能保护作用更显著，且副反应可能较单纯L型钙通道拮抗剂发生率低。由于本研究样本例数较少，可能需要更多前瞻、随机、双盲大样本循证医学试验进一步证实。
参考文献
[1] Tamsma J T，Jazet I M，Beishuizen E D，et al.The metabolic syndrome：a vascular perspective[J].EurJ Intern Med，2005，16（5）：314-320.
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[4]郑东诞，高修仁，陈宏武，等.原发性高血压治疗中贝尼地平的疗效与肾保护作用[J].中山大学学报（医学版），2007，29（3S）：149-151.
[5]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志，2011，19（8）：701-743.
[6] Sever P S，Dahlof B，Poulter N R，et al.Prevention of coronary and stroke events with atrovastation in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations，in the Anglo-scandinavian cardiac outcomes trial-lipid lowering arm （ASCOT-LLA）：a milticentre randomised controlled trial[J].Lancet，2003，361（9364）：1149-1158.
[7] The ALLHAT Officer and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.Major outcomes in moderately hypercholesterolemic，hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care.The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial（ALLHAT-LLT）[J].JAMA，2002，288（23）：2998-3007.
[8]李新玲.氯沙坦与吲达帕胺联合钙离子拮抗剂治疗3级高血压伴左室肥厚的临床对照研究[J].中国医学创新，2014，11（5）：73-75.
[9]张维忠.新型钙拮抗剂贝尼地平基础与临床研究进展[J].高血压杂志，2005，13（14）：196-197.
[10] Yamada H，Suga N，Maeda K，et al.Effects of combination therapy with angiotensinⅡ type 1 receptor blockers and calcium channel
blookers on renal function in hypertensive patients/a retrospective
“real-world” comparative study[J].Arzneimittelforschung，2010，
60（2）：64-70.
[11] Hayashi K，Wakino S，Sugano N，et al.Ca2+ channel subtypes and pharmacolgy in the kidney[J].Circ Res，2007，100（3）：342-353.
[12]谌贻璞.不同种类双氢吡啶钙通道阻滞剂的肾脏保护作用[J].北京医学，2009，31（3）：178-180.
[13] Wang Y，Kimura S，Fujisama Y，et al.Benidipine dilates both pre and post glomemlar arteriole in the canine kidney[J].Hyper tens Res，2001，24（4）：429-436.
[14]谢爽，张沛，贾友宏，等.盐酸贝尼地平治疗稳定型心绞痛的多中心临床研究[J].中国药学杂志，2010，45（9）：682-685.
[15]刘福斌，林荣莉.常用降压药物的不良反应及预防[J].药物与临床，2011，24（5）：161.
（收稿日期：2015-01-09） （本文编辑：王宇）