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摘 要 目的：了解止血敏联合美司钠对出血性膀胱炎的预防作用。方法：对42例造血干细胞移植患者按预防出血性膀胱炎的措施分为单用美司钠未使用止血敏组和止血敏与美司钠联合使用组两组，结合出血性膀胱炎的发生情况进行统计学分析。结果：单用美司钠组共17例患者，8例发生出血性膀胱炎；止血敏与美司钠联合使用组共25例患者，1例发生出血性膀胱炎。两组间出血性膀胱炎发病率差异有统计学意义（P<0.05），止血敏与美司钠联合使用组明显低于单用美司钠组。结论：止血敏与美司钠联合使用对出血性膀胱炎的预防效果优于美司钠。
关键词出血性膀胱炎；止血敏；美司钠；预防
出血性膀胱炎（hemorrhagiccystitis,HC）是造血干细胞移植术后常见的并发症。严重的HC可以影响患者的存活[1]。移植早期HC的发生已被证实与环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）、异环磷酰胺（Ifosfamide，IFO）等化疗药物的代谢产物对泌尿道黏膜的毒性损伤有关[2],移植类型、移植物抗宿主病、腺病毒和巨细胞病毒感染也是其危险因素[3]。目前比较公认的预防HC的药物是美司钠（MESNA），但单纯应用美司钠还不能达到令临床满意的效果。为此，国内外研究者都在积极探索以美司钠为基础方案的更好的预防措施。
我们对唐都医院血液科骨髓移植中心2001至2004年42例预处理方案包括CTX或IFO的造血干细胞移植患者预防HC的措施及HC的发生情况进行了统计分析，以了解止血敏与美司钠联合使用对HC的预防作用。
1资料和方法
1.1病例资料
造血干细胞移植患者42例，男27例，女15例。年龄13岁～66岁，平均年龄37岁，其中≤20岁者3例，>21岁者39例。异基因移植11例，包括慢性粒细胞白血病9例（其中慢粒急变期2例），急性淋巴细胞白血病1例，急性骨髓白血病M2a型1例；自体移植31例，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）19例，霍奇金病（HD）2例，肺癌7例，乳腺癌2例，骨髓转移癌1例。移植前肾功能正常，泌尿系统正常，无血尿及感染。
1.2预处理方案
1.2.1异基因移植采用非清髓标准预处理方案
CTX 3.0g/d静滴(-7d,-6d),阿糖胞苷(Ara-C)2.0g/d静滴(-5d～-2d),氟达拉宾(Flu)50mg/d静滴(-5d~-1d),霉酚酸酯(MMF)2.0g/d口服(-4d~-1d)。
1.2.2自体移植的预处理方案
CAE方案7例，包括NHL5例，肺癌2例；CAE+卡铂1例（肺癌）；CEV+卡氮芥2例（NHL）；ICE9例，包括NHL7例，HD1例，肺癌1例；ICE+吡柔比星2例（肺癌）；ICE+长春新碱1例（肺癌）；难治性淋巴瘤方案9例，包括NHL5例，HD1例，乳腺癌2例，骨髓转移癌1例。
1.3移植物抗宿主病(GVHD)预防方案
采用甲强龙、环孢素(CsA)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合预防GVHD。
1.4HC的预防措施
42例患者在预处理时均使用美司钠（江苏恒瑞药业有限公司生产，于输注CTX或IFO后的0h、3h、6h、9h? 4个时段共4次静滴，300～400mg/次），并且均使用速尿利尿和碳酸氢钠碱化尿液。其中25例还使用止血敏（山东方明药业有限公司生产，3g/d静滴）预防出血，其余17例未使用止血敏。
1.5HC的诊断依据及分级
诊断依据：肉眼血尿或镜下血尿伴尿频、尿急、尿痛，且排除泌尿系统感染及器质性病变，可诊断为出血性膀胱炎。
分级：Ⅰ度：镜下血尿；Ⅱ度：肉眼血尿；Ⅲ度：肉眼血尿伴血块；Ⅳ度：肉眼血尿且有尿路阻塞。Ⅰ度、Ⅱ度为轻度血尿，Ⅲ度、Ⅳ度为重度血尿[4]。
2结果
2.1HC的发生情况
42例患者中，发生HC共9例，总发生率为21.4%。异基因移植占5例，自体移植占4例。Ⅰ度占4例，Ⅱ度占5例。HC发生的时间为-1d～+11d(以移植当日为0d)，平均发生时间为+4d。9例HC中，5例通过使用止血敏和补充血小板治愈，3例通过补充血小板治愈，1例通过加大水化利尿的力度治愈。
2.2预防措施与HC发生之间的关系
将病例按预防措施分为单用美司钠组和止血敏与美司钠联合使用组两组。单用美司钠组共17例，发生HC8例；止血敏与美司钠联合使用组共25例，发生HC1例。
分析两组间预防措施与HC发生之间的关系，运用x2检验的校正公式计算得：x2=8.73，x(0.05)2=3.87,x2> x(0.05)2,故P<0.05,两者间HC发生的差异有统计学意义。止血敏与美司钠联合使用组预防HC的效果优于单用美司钠组，前者HC发生1例，发生率为4.0%；后者发生8例，发生率为47.0%。
3讨论
美司钠的主要成分为α-巯基乙基磺酸钠盐，进入体内后主要浓集于肾脏，经肾小管上皮转变为巯乙磺酸钠，能与CTX、IFO的毒性代谢产物丙烯酸相结合，形成非毒性产物自尿中排出，从而对患者泌尿系统具有保护作用。1986年，美司钠开始应用于临床，由于其对预防CTX、IFO引起的出血性膀胱炎具有显著效果而迅速引起关注。它可以减小CTX、IFO对泌尿系统的毒性损伤，不仅可以降低HC的发生率，而且可以使临床应用CTX、IFO的剂量适当增大，从而提高化疗效果，因此美司钠已被广泛应用于预处理方案包括CTX或IFO的移植患者。本文观察的42例病例，无一例出现重度血尿，也反映了美司钠对泌尿道黏膜的保护作用，未出现黏膜的大片坏死脱落甚至阻塞尿道的严重现象。
然而，单纯应用美司钠预防HC的效果还不能使人完全满意。近年来，国内外研究者都在积极探索更好的措施来防治HC。2003年，Dorticos等[5]提出用表皮生长因子（EGF）来防治HC，并报道了用EGF成功治愈1例Ⅲ度HC的病例。最近，Ozcan等[6]通过动物实验证实：类黄酮类抗氧化剂（flavonoid? antioxidant）联合美司钠对HC的预防作用明显优于单纯应用美司钠。
止血敏（Etamsvlatum）是目前临床较常见的止血药物。其药理作用是增加血小板生成，增强血小板聚集及粘合力，促使凝血活性物质释放，降低毛细血管通透性，从而达到止血效果。我们在临床工作中发现：止血敏与美司钠联合使用时对HC的预防作用好于单用美司钠。统计学分析的结果证实了这一观点。目前国内外尚无相关报道。
止血敏增强美司钠对HC预防效果的机制可能是：CTX或IFO代谢产物对泌尿系统的毒性损伤除了使泌尿道粘膜受损，可能使粘膜下毛细血管也受到损害（这种损害可能是直接的也可能是间接的）。加之移植患者由于化疗、放疗的作用而通常出现血小板显著降低，凝血功能下降。两种因素互相促进，导致出血性膀胱炎的发生。应用止血敏能改善机体凝血功能，同时降低受损毛细血管通透性，从而达到预防膀胱受损部位出血的目的。但目前还没有足够的研究证实是否其他止血药物与美司钠联合应用，也能增强预防HC的作用。此外，值得注意的是，对于有血栓形成史或存在血栓危险因素的移植患者，要慎用止血药物来预防出血性膀胱炎。
参考文献
[1] Yang CC,Hur DD,Case LD,et al. Hemorrhagic cystitis in bone marrow transplantation. Urology,1994,44:322-328
[2]DeVries CR,Freiha FS. Hemorrhagic cystitis:a review. J Urol,1990,143:1-9.
[3] 郭乃榄、赵晓武、许兰平，等.骨髓移植后出血性膀胱炎病因与治疗的探讨.中华血液学杂志，1996，17：532-534.
[4] Brugieres L,Hartmann O,Travagli JP,et al. Hemorrhagic cystitis following high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation in children with m alignancies:incidence,clinical,course and outcome. J Clin Oncology,1989,7:194-199.
[5]Dorticos E,Pavon V,Jaime JC,et al.Successful application of epidermal growth factor for treatment of hemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation,2003,31:615-616.
[6]Ozcan A,Korkmaz A,Oter S, et al. Contribution of flavonoid antioxidants to the preventive effect of mesna in cyclophosphamide-induced cystitis in rats.Arch Toxicol,2005, Aug;79:461-465.
关键词出血性膀胱炎；止血敏；美司钠；预防
出血性膀胱炎（hemorrhagiccystitis,HC）是造血干细胞移植术后常见的并发症。严重的HC可以影响患者的存活[1]。移植早期HC的发生已被证实与环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）、异环磷酰胺（Ifosfamide，IFO）等化疗药物的代谢产物对泌尿道黏膜的毒性损伤有关[2],移植类型、移植物抗宿主病、腺病毒和巨细胞病毒感染也是其危险因素[3]。目前比较公认的预防HC的药物是美司钠（MESNA），但单纯应用美司钠还不能达到令临床满意的效果。为此，国内外研究者都在积极探索以美司钠为基础方案的更好的预防措施。
我们对唐都医院血液科骨髓移植中心2001至2004年42例预处理方案包括CTX或IFO的造血干细胞移植患者预防HC的措施及HC的发生情况进行了统计分析，以了解止血敏与美司钠联合使用对HC的预防作用。
1资料和方法
1.1病例资料
造血干细胞移植患者42例，男27例，女15例。年龄13岁～66岁，平均年龄37岁，其中≤20岁者3例，>21岁者39例。异基因移植11例，包括慢性粒细胞白血病9例（其中慢粒急变期2例），急性淋巴细胞白血病1例，急性骨髓白血病M2a型1例；自体移植31例，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）19例，霍奇金病（HD）2例，肺癌7例，乳腺癌2例，骨髓转移癌1例。移植前肾功能正常，泌尿系统正常，无血尿及感染。
1.2预处理方案
1.2.1异基因移植采用非清髓标准预处理方案
CTX 3.0g/d静滴(-7d,-6d),阿糖胞苷(Ara-C)2.0g/d静滴(-5d～-2d),氟达拉宾(Flu)50mg/d静滴(-5d~-1d),霉酚酸酯(MMF)2.0g/d口服(-4d~-1d)。
1.2.2自体移植的预处理方案
CAE方案7例，包括NHL5例，肺癌2例；CAE+卡铂1例（肺癌）；CEV+卡氮芥2例（NHL）；ICE9例，包括NHL7例，HD1例，肺癌1例；ICE+吡柔比星2例（肺癌）；ICE+长春新碱1例（肺癌）；难治性淋巴瘤方案9例，包括NHL5例，HD1例，乳腺癌2例，骨髓转移癌1例。
1.3移植物抗宿主病(GVHD)预防方案
采用甲强龙、环孢素(CsA)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合预防GVHD。
1.4HC的预防措施
42例患者在预处理时均使用美司钠（江苏恒瑞药业有限公司生产，于输注CTX或IFO后的0h、3h、6h、9h? 4个时段共4次静滴，300～400mg/次），并且均使用速尿利尿和碳酸氢钠碱化尿液。其中25例还使用止血敏（山东方明药业有限公司生产，3g/d静滴）预防出血，其余17例未使用止血敏。
1.5HC的诊断依据及分级
诊断依据：肉眼血尿或镜下血尿伴尿频、尿急、尿痛，且排除泌尿系统感染及器质性病变，可诊断为出血性膀胱炎。
分级：Ⅰ度：镜下血尿；Ⅱ度：肉眼血尿；Ⅲ度：肉眼血尿伴血块；Ⅳ度：肉眼血尿且有尿路阻塞。Ⅰ度、Ⅱ度为轻度血尿，Ⅲ度、Ⅳ度为重度血尿[4]。
2结果
2.1HC的发生情况
42例患者中，发生HC共9例，总发生率为21.4%。异基因移植占5例，自体移植占4例。Ⅰ度占4例，Ⅱ度占5例。HC发生的时间为-1d～+11d(以移植当日为0d)，平均发生时间为+4d。9例HC中，5例通过使用止血敏和补充血小板治愈，3例通过补充血小板治愈，1例通过加大水化利尿的力度治愈。
2.2预防措施与HC发生之间的关系
将病例按预防措施分为单用美司钠组和止血敏与美司钠联合使用组两组。单用美司钠组共17例，发生HC8例；止血敏与美司钠联合使用组共25例，发生HC1例。
分析两组间预防措施与HC发生之间的关系，运用x2检验的校正公式计算得：x2=8.73，x(0.05)2=3.87,x2> x(0.05)2,故P<0.05,两者间HC发生的差异有统计学意义。止血敏与美司钠联合使用组预防HC的效果优于单用美司钠组，前者HC发生1例，发生率为4.0%；后者发生8例，发生率为47.0%。
3讨论
美司钠的主要成分为α-巯基乙基磺酸钠盐，进入体内后主要浓集于肾脏，经肾小管上皮转变为巯乙磺酸钠，能与CTX、IFO的毒性代谢产物丙烯酸相结合，形成非毒性产物自尿中排出，从而对患者泌尿系统具有保护作用。1986年，美司钠开始应用于临床，由于其对预防CTX、IFO引起的出血性膀胱炎具有显著效果而迅速引起关注。它可以减小CTX、IFO对泌尿系统的毒性损伤，不仅可以降低HC的发生率，而且可以使临床应用CTX、IFO的剂量适当增大，从而提高化疗效果，因此美司钠已被广泛应用于预处理方案包括CTX或IFO的移植患者。本文观察的42例病例，无一例出现重度血尿，也反映了美司钠对泌尿道黏膜的保护作用，未出现黏膜的大片坏死脱落甚至阻塞尿道的严重现象。
然而，单纯应用美司钠预防HC的效果还不能使人完全满意。近年来，国内外研究者都在积极探索更好的措施来防治HC。2003年，Dorticos等[5]提出用表皮生长因子（EGF）来防治HC，并报道了用EGF成功治愈1例Ⅲ度HC的病例。最近，Ozcan等[6]通过动物实验证实：类黄酮类抗氧化剂（flavonoid? antioxidant）联合美司钠对HC的预防作用明显优于单纯应用美司钠。
止血敏（Etamsvlatum）是目前临床较常见的止血药物。其药理作用是增加血小板生成，增强血小板聚集及粘合力，促使凝血活性物质释放，降低毛细血管通透性，从而达到止血效果。我们在临床工作中发现：止血敏与美司钠联合使用时对HC的预防作用好于单用美司钠。统计学分析的结果证实了这一观点。目前国内外尚无相关报道。
止血敏增强美司钠对HC预防效果的机制可能是：CTX或IFO代谢产物对泌尿系统的毒性损伤除了使泌尿道粘膜受损，可能使粘膜下毛细血管也受到损害（这种损害可能是直接的也可能是间接的）。加之移植患者由于化疗、放疗的作用而通常出现血小板显著降低，凝血功能下降。两种因素互相促进，导致出血性膀胱炎的发生。应用止血敏能改善机体凝血功能，同时降低受损毛细血管通透性，从而达到预防膀胱受损部位出血的目的。但目前还没有足够的研究证实是否其他止血药物与美司钠联合应用，也能增强预防HC的作用。此外，值得注意的是，对于有血栓形成史或存在血栓危险因素的移植患者，要慎用止血药物来预防出血性膀胱炎。
参考文献
[1] Yang CC,Hur DD,Case LD,et al. Hemorrhagic cystitis in bone marrow transplantation. Urology,1994,44:322-328
[2]DeVries CR,Freiha FS. Hemorrhagic cystitis:a review. J Urol,1990,143:1-9.
[3] 郭乃榄、赵晓武、许兰平，等.骨髓移植后出血性膀胱炎病因与治疗的探讨.中华血液学杂志，1996，17：532-534.
[4] Brugieres L,Hartmann O,Travagli JP,et al. Hemorrhagic cystitis following high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation in children with m alignancies:incidence,clinical,course and outcome. J Clin Oncology,1989,7:194-199.
[5]Dorticos E,Pavon V,Jaime JC,et al.Successful application of epidermal growth factor for treatment of hemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation,2003,31:615-616.
[6]Ozcan A,Korkmaz A,Oter S, et al. Contribution of flavonoid antioxidants to the preventive effect of mesna in cyclophosphamide-induced cystitis in rats.Arch Toxicol,2005, Aug;79:461-465.