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[摘要] 目的 评价苏黄止咳胶囊治疗小儿咳嗽变异性哮喘的临床疗效与安全性。 方法 检索主要中英文数据库从建库至2015年8月20日苏黄止咳胶囊治疗小儿咳嗽变异性哮喘随机对照试验研究，筛选合格研究。应用Cochrane评价员手册进行偏倚风险评价，Jadad评分法进行质量评价。应用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 对符合纳入标准的5篇文献进行Meta 分析显示，对比治疗组及对照组，两组临床疗效总有效率比值比（odds ratio，OR）为5.70，95%可信区间（confidence interval，CI）[2.95，11.01]，差异有统计学意义（P<0.001）；临床疗效愈显率OR为3.38，95% CI[2.04，5.60]，差异有统计学意义（P<0.001）。 结论 苏黄止咳胶囊治疗小儿咳嗽变异性哮喘有显著临床疗效，但仍需更多高质量、大样本的临床研究来进一步验证。
[关键词] 苏黄止咳胶囊；小儿；咳嗽变异性哮喘；系统评价；Meta分析
[中图分类号] R562.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）26-0007-04
Systematic evaluation of Suhuang Zhike capsule in the treatment of children’s cough variant asthma
XU Xin1 XU Renjie2
1.Department of Pharmacy， Hangzhou First People’s Hospital， Hangzhou 310056， China； 2.Department of Pharmacy， Xinhua Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200092， China
[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of Suhuang Zhike capsule in the treatment of children’s cough variant asthma. Methods Randomized controlled trials on Suhuang Zhike capsule in the treatment of children’s cough variant asthma were searched in the Chinese and English databases from the establishment of database to August 20th， 2015， and qualified studies were screened. The Cochrane Reviewer’s Manual was applied to perform bias risk evaluation， and Jadad score method was applied for quality evaluation. Meta-analysis was performed via RevMan 5.3 software. Results Meta-analysis of five articles complying with the inclusion criteria showed that the odds ratio（OR） of the total effective rate of clinical efficacy was 5.70 in the comparison between the treatment group and the control group， and the 95% confidence interval （CI） was [2.95，11.01]. The difference was statistically significant （P<0.001）； OR of clinical efficacy and the cured and markedly effective rate was 3.38， 95%CI[2.04，5.60]， and the difference was statistically significant（P<0.001）. Conclusion Suhuang Zhike capsule has a significant clinical curative effect in the treatment of children’s cough variant asthma. However， more large samples of high-quality clinical researches are needed for further verification.
[Key words] Suhuang Zhike capsule； Children； Cough variant asthma； System evaluation； Meta-analysis
咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）任何年龄均可发病，慢性咳嗽是其最主要临床表现，气道高反应性参与是其主要病因机制。小儿因抵抗力差、呼吸道防御系统发育不完全等原因，该病在小儿呼吸道疾病中比较常见[1]。CVA是特殊类型的哮喘，以持续气道慢性炎症与气道高反应性为其主要病理生理改变[2，3]，且调节性T淋巴细胞及其调控基因减低[4]。苏黄止咳胶囊包括牛蒡子、麻黄、地龙、枇杷叶、紫苏叶、前胡、蝉蜕、五味子等中药。现在医学研究表明苏黄止咳胶囊具有止咳、消炎、平喘、祛痰等功能[5，6]。已有临床研究表明苏黄止咳胶囊结合西药治疗小儿CVA临床疗效显著[7，8]，笔者收集了近期相关的随机对照试验进行了系统评价，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 文献检索
对Pubmed、Cochrane图书馆、中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库等主要中英文数据库进行检索。
采取相应的检索策略和检索词，限定为小儿咳嗽变异性哮喘。英文检索词为“Suhuang Zhike capsule”或“Suhuang cough capsule”和“cough variant asthma”。中文检索词为“苏黄止咳胶囊”和“咳嗽变异性哮喘”。
1.2 纳入和排除标准
按照Cochrane手册系统评价原则[9]制定标准如下：（1）纳入标准：①纳入研究为随机对照分组；②患者年龄16岁以下；③治疗组采用苏黄止咳胶囊或苏黄止咳胶囊结合西药治疗。（2）排除标准：①研究为半随机分组；②对照组包含中药或中成药。
1.3 疗效评价指标
（1）治疗结束后1周内咳嗽消失，随访无复发为显效；在治疗结束后1周内减轻，在半个月后消失，随访无复发为有效；症状无明显变化为无效。或（2）咳嗽症状完全缓解为临床治愈；主症分值总体下降两个等级为显效；主症分值总体下降一个等级，或一个主症下降两个等级，下降一个等级为有效；咳嗽症状无缓解或加重为无效[7，8]。
1.4 质量评价和资料提取
研究者對纳入文献进行资料提取并参照制定的质量评价表进行评价，对不能确定评分的研究进行讨论。评价文献偏倚风险按照Cochrane手册进行[9]，评价方法学质量按照Jadad质量计分法进行[10]。
1.5 统计学方法
描述性定性分析不能进行meta分析的纳入研究。若能meta分析，用RevMan5.3软件进行meta分析[11，12]。比值比（odds ratio，OR）表示计数资料，均数差（mean difference，MD）表示连续变量，均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。若无异质性（P>0.1，I2<50%），则用固定效应模型进行meta分析。若研究间存在异质（P<0.1，I2≥50%），寻找原因后采用亚组分析，若未找到原因，则用随机效应模型。
2 结果
2.1 研究概述
按照检索策略30篇中文文献被检出，初步排除15篇文献。仔细分析15篇文献，纳入5项随机对照试验完成系统评价[7，8，13-15]。无临床多中心协作研究，均明确疗程。见表1。
2.2 研究的方法学质量
两项研究[14，15]用随机数字表分组，三项研究[7，8，13]没有介绍随机方法；所有研究都没有分配隐藏；一项研究[14]对照组使用安慰剂，余研究都没有采用盲法；结果数据性均完整；没有选择性报告结果。四项研究[7，8，13，15]得分1～2分，1项研究[14]得分4分。见表2。
2.3 指标
所有研究[7，8，13-15]都对总有效率、愈显率进行了比较；1项研究[14]比较了中医证候单项症状复常率（咳嗽、咽痒、气急、咯痰）；1项研究[7]比较了治疗后患者各项症状评分改善情况（咳嗽次数、咳嗽程度、气急、咳痰）；1项研究[7]比较了支气管激发试验转阴率；1项研究[15]比较了中医症候改善总有效率、中医症候改善愈显率；1项研究[15]比较了临床症状改善时间（咳嗽改善起效时间、咳嗽消失时间、气喘消失时间、哮鸣音消失时间）。见表3。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 临床疗效总有效率 五项研究经Meta分析，Chi2=3.15，P=0.53，I2=0%。研究具有同质性，采用固定效应模型；OR=5.70（95%CI 2.95-11.01，Z=5.19，P<0.001），临床疗效总有效率治疗组优于对照组，差异有统计学意义。见图1。
2.4.2 临床疗效愈显率 五项研究经Meta分析，Chi2=3.19，P=0.53，I2=0%。研究具有同质性，采用固定效应模型；OR=3.38（95% CI 2.04～5.60，Z=4.74，P<0.001），临床疗效愈显率治疗组优于对照组，差异有统计学意义。见图2。
3 讨论
CVA表现为慢性咳嗽，1970年由Stanescu首次提出，1981年Irwin等正式提出了CVA的名稱，是小儿常见呼吸道疾病，呼吸道感染常常是诱发CVA的主要原因。多种因素导致的气道慢性炎症以及气道高反应性参与其主要病理过程。因小儿免疫功能低下，提高小儿免疫力在治疗CVA中是很重要的[16-18]。
苏黄止咳胶囊根据风邪致病理论组方，包括紫苏叶、紫苏子、麻黄、地龙、枇杷叶、前胡、蝉蜕、五味子、牛蒡子等中药。苏黄止咳胶囊方中紫苏叶、炙麻黄宣散肺气、止咳平喘；五味子收敛肺气、止咳化痰；前胡加强升降，助麻黄疏风之力；牛蒡子利咽止痒，去除风邪，减少咳嗽次数，减轻咳嗽程度；舒解气道痉挛，改善通气。现代药学实验表明苏黄止咳胶囊亦具有止咳、抗炎、抗过敏及免疫调节作用[5，6，19]。
Meta分析结果显示，临床疗效总有效率治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.001），临床疗效愈显率治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。单项研究比较咳嗽复常率、治疗后患者各项症状评分改善情况、支气管激发试验转阴率、中医症候改善总有效率、中医症候改善愈显率、临床症状改善时间，与对照组比较，治疗组均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两项研究报道不良反应，但两组差异无统计学意义（P>0.05），余三项研究均未报道不良反应。
通过Meta分析结果显示苏黄止咳胶囊治疗小儿咳嗽变异性哮喘临床疗效显著，分析原因总结，首先咳嗽变异性哮喘以突然发作性阵咳为主，症状伴有咽痒、连续咳难以抑制，易受冷风、气味刺激诱发等为主要症状，均符合祖国医学风邪的特点；其次，咳嗽变异性哮喘中医发病机制方面，认为风邪袭肺所致肺络阻塞造成肺气不宣而导致气道痉挛，其病位在气管及肺络；最后，上述中医理论，治疗原则应以疏风宣肺、解痉止咳、利咽为主，如前描述苏黄止咳胶囊正符合上述中医理论[20-22]。故Meta分析所得出的临床结果与基础理论符合，临床意义显著。但本次系统评价有一定局限性，首先部分研究未明确随机方法；只有1项研究采用盲法；统计学方法没有更好地进行可信区间估计，导致单项研究的质量评分较低，偏倚较大。其次各研究临床疗效标准不同，各研究疗程及使用药物不统一，都可对系统评价结果产生影响[23-24]。
[关键词] 苏黄止咳胶囊；小儿；咳嗽变异性哮喘；系统评价；Meta分析
[中图分类号] R562.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）26-0007-04
Systematic evaluation of Suhuang Zhike capsule in the treatment of children’s cough variant asthma
XU Xin1 XU Renjie2
1.Department of Pharmacy， Hangzhou First People’s Hospital， Hangzhou 310056， China； 2.Department of Pharmacy， Xinhua Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200092， China
[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of Suhuang Zhike capsule in the treatment of children’s cough variant asthma. Methods Randomized controlled trials on Suhuang Zhike capsule in the treatment of children’s cough variant asthma were searched in the Chinese and English databases from the establishment of database to August 20th， 2015， and qualified studies were screened. The Cochrane Reviewer’s Manual was applied to perform bias risk evaluation， and Jadad score method was applied for quality evaluation. Meta-analysis was performed via RevMan 5.3 software. Results Meta-analysis of five articles complying with the inclusion criteria showed that the odds ratio（OR） of the total effective rate of clinical efficacy was 5.70 in the comparison between the treatment group and the control group， and the 95% confidence interval （CI） was [2.95，11.01]. The difference was statistically significant （P<0.001）； OR of clinical efficacy and the cured and markedly effective rate was 3.38， 95%CI[2.04，5.60]， and the difference was statistically significant（P<0.001）. Conclusion Suhuang Zhike capsule has a significant clinical curative effect in the treatment of children’s cough variant asthma. However， more large samples of high-quality clinical researches are needed for further verification.
[Key words] Suhuang Zhike capsule； Children； Cough variant asthma； System evaluation； Meta-analysis
咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）任何年龄均可发病，慢性咳嗽是其最主要临床表现，气道高反应性参与是其主要病因机制。小儿因抵抗力差、呼吸道防御系统发育不完全等原因，该病在小儿呼吸道疾病中比较常见[1]。CVA是特殊类型的哮喘，以持续气道慢性炎症与气道高反应性为其主要病理生理改变[2，3]，且调节性T淋巴细胞及其调控基因减低[4]。苏黄止咳胶囊包括牛蒡子、麻黄、地龙、枇杷叶、紫苏叶、前胡、蝉蜕、五味子等中药。现在医学研究表明苏黄止咳胶囊具有止咳、消炎、平喘、祛痰等功能[5，6]。已有临床研究表明苏黄止咳胶囊结合西药治疗小儿CVA临床疗效显著[7，8]，笔者收集了近期相关的随机对照试验进行了系统评价，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 文献检索
对Pubmed、Cochrane图书馆、中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库等主要中英文数据库进行检索。
采取相应的检索策略和检索词，限定为小儿咳嗽变异性哮喘。英文检索词为“Suhuang Zhike capsule”或“Suhuang cough capsule”和“cough variant asthma”。中文检索词为“苏黄止咳胶囊”和“咳嗽变异性哮喘”。
1.2 纳入和排除标准
按照Cochrane手册系统评价原则[9]制定标准如下：（1）纳入标准：①纳入研究为随机对照分组；②患者年龄16岁以下；③治疗组采用苏黄止咳胶囊或苏黄止咳胶囊结合西药治疗。（2）排除标准：①研究为半随机分组；②对照组包含中药或中成药。
1.3 疗效评价指标
（1）治疗结束后1周内咳嗽消失，随访无复发为显效；在治疗结束后1周内减轻，在半个月后消失，随访无复发为有效；症状无明显变化为无效。或（2）咳嗽症状完全缓解为临床治愈；主症分值总体下降两个等级为显效；主症分值总体下降一个等级，或一个主症下降两个等级，下降一个等级为有效；咳嗽症状无缓解或加重为无效[7，8]。
1.4 质量评价和资料提取
研究者對纳入文献进行资料提取并参照制定的质量评价表进行评价，对不能确定评分的研究进行讨论。评价文献偏倚风险按照Cochrane手册进行[9]，评价方法学质量按照Jadad质量计分法进行[10]。
1.5 统计学方法
描述性定性分析不能进行meta分析的纳入研究。若能meta分析，用RevMan5.3软件进行meta分析[11，12]。比值比（odds ratio，OR）表示计数资料，均数差（mean difference，MD）表示连续变量，均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。若无异质性（P>0.1，I2<50%），则用固定效应模型进行meta分析。若研究间存在异质（P<0.1，I2≥50%），寻找原因后采用亚组分析，若未找到原因，则用随机效应模型。
2 结果
2.1 研究概述
按照检索策略30篇中文文献被检出，初步排除15篇文献。仔细分析15篇文献，纳入5项随机对照试验完成系统评价[7，8，13-15]。无临床多中心协作研究，均明确疗程。见表1。
2.2 研究的方法学质量
两项研究[14，15]用随机数字表分组，三项研究[7，8，13]没有介绍随机方法；所有研究都没有分配隐藏；一项研究[14]对照组使用安慰剂，余研究都没有采用盲法；结果数据性均完整；没有选择性报告结果。四项研究[7，8，13，15]得分1～2分，1项研究[14]得分4分。见表2。
2.3 指标
所有研究[7，8，13-15]都对总有效率、愈显率进行了比较；1项研究[14]比较了中医证候单项症状复常率（咳嗽、咽痒、气急、咯痰）；1项研究[7]比较了治疗后患者各项症状评分改善情况（咳嗽次数、咳嗽程度、气急、咳痰）；1项研究[7]比较了支气管激发试验转阴率；1项研究[15]比较了中医症候改善总有效率、中医症候改善愈显率；1项研究[15]比较了临床症状改善时间（咳嗽改善起效时间、咳嗽消失时间、气喘消失时间、哮鸣音消失时间）。见表3。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 临床疗效总有效率 五项研究经Meta分析，Chi2=3.15，P=0.53，I2=0%。研究具有同质性，采用固定效应模型；OR=5.70（95%CI 2.95-11.01，Z=5.19，P<0.001），临床疗效总有效率治疗组优于对照组，差异有统计学意义。见图1。
2.4.2 临床疗效愈显率 五项研究经Meta分析，Chi2=3.19，P=0.53，I2=0%。研究具有同质性，采用固定效应模型；OR=3.38（95% CI 2.04～5.60，Z=4.74，P<0.001），临床疗效愈显率治疗组优于对照组，差异有统计学意义。见图2。
3 讨论
CVA表现为慢性咳嗽，1970年由Stanescu首次提出，1981年Irwin等正式提出了CVA的名稱，是小儿常见呼吸道疾病，呼吸道感染常常是诱发CVA的主要原因。多种因素导致的气道慢性炎症以及气道高反应性参与其主要病理过程。因小儿免疫功能低下，提高小儿免疫力在治疗CVA中是很重要的[16-18]。
苏黄止咳胶囊根据风邪致病理论组方，包括紫苏叶、紫苏子、麻黄、地龙、枇杷叶、前胡、蝉蜕、五味子、牛蒡子等中药。苏黄止咳胶囊方中紫苏叶、炙麻黄宣散肺气、止咳平喘；五味子收敛肺气、止咳化痰；前胡加强升降，助麻黄疏风之力；牛蒡子利咽止痒，去除风邪，减少咳嗽次数，减轻咳嗽程度；舒解气道痉挛，改善通气。现代药学实验表明苏黄止咳胶囊亦具有止咳、抗炎、抗过敏及免疫调节作用[5，6，19]。
Meta分析结果显示，临床疗效总有效率治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.001），临床疗效愈显率治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。单项研究比较咳嗽复常率、治疗后患者各项症状评分改善情况、支气管激发试验转阴率、中医症候改善总有效率、中医症候改善愈显率、临床症状改善时间，与对照组比较，治疗组均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两项研究报道不良反应，但两组差异无统计学意义（P>0.05），余三项研究均未报道不良反应。
通过Meta分析结果显示苏黄止咳胶囊治疗小儿咳嗽变异性哮喘临床疗效显著，分析原因总结，首先咳嗽变异性哮喘以突然发作性阵咳为主，症状伴有咽痒、连续咳难以抑制，易受冷风、气味刺激诱发等为主要症状，均符合祖国医学风邪的特点；其次，咳嗽变异性哮喘中医发病机制方面，认为风邪袭肺所致肺络阻塞造成肺气不宣而导致气道痉挛，其病位在气管及肺络；最后，上述中医理论，治疗原则应以疏风宣肺、解痉止咳、利咽为主，如前描述苏黄止咳胶囊正符合上述中医理论[20-22]。故Meta分析所得出的临床结果与基础理论符合，临床意义显著。但本次系统评价有一定局限性，首先部分研究未明确随机方法；只有1项研究采用盲法；统计学方法没有更好地进行可信区间估计，导致单项研究的质量评分较低，偏倚较大。其次各研究临床疗效标准不同，各研究疗程及使用药物不统一，都可对系统评价结果产生影响[23-24]。