Setd2-/-急性髓系白血病小鼠模型中白血病起始细胞的转录和化疗抵抗异质性

来源 :癌症 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ding89629
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
背景与目的 白血病起始细胞(leukemia-initiating cell,LIC)的异质性是急性髓系白血病(acute myeloidleukemia,AML)治疗的主要障碍。越来越多的证据表明,AML中同一患者体内经常共存多种具不同致病性的LIC。然而,这些共存的LIC在药物反应性等功能方面是否存在异质性尚不明确。因此,本研究旨在阐明LIC的内在异质性以帮助预测白血病的行为以开发更有效的治疗手段。方法 将原代Setd2-/--AML发病鼠的全脾细胞移植入C57BL/6受体小鼠中,建立疾病的可移植模型。采用流式细胞术对白血病小鼠进行免疫表型分析,并利用全基因组测序技术检测诱导白血病发生的二次打击事件。另外,通过连续移植实验评判Setd2-/--AML细胞的自我更新能力,进行有限稀释实验确定不同细胞亚群中的LIC频率。群体细胞和单细胞RNA测序技术被用于分析LIC的转录异质性。同时,通过小分子抑制剂筛选以及体内药物实验揭示了不同LICs亚群在药物反应方面的差异性。结果 本研究中,我们观察到一只年老Setd2-/-小鼠出现了AML表型,并伴有NrasG12S和BrafK520E共突变。进一步研究发现,此小鼠体内共存2种不同的LIC,分别富集于c-Kit+B220+Mac-1-和c-Kit+B220+Mac-1+亚群。体内移植实验揭示,这2种LIC存在分化差异。此外,转录组分析显示c-Kit+B220+Mac-1+亚群富集了阿霉素抗性相关的转录信号。后续实验证实,AML标准化疗方案阿霉素联用阿糖胞苷确实可以特异性杀伤c-Kit+B220+Mac-1-细胞,但几乎不影响c-Kit+B220+Mac-1+细胞的存活。进一步的研究显示,c-Kit+B220+Mac-1+亚群S下游信号通路的激活水平高于c-Kit+B220+Mac-1-亚群,DA联合S通路抑制剂可同时有效杀伤这两个亚群,进而显著减缓Setd2-/--AML小鼠的疾病进展。结论 本研究在Setd2-/--AML小鼠模型中鉴定到2个LIC富集群,同时揭示了LIC在转录和功能上的异质性,并证实共存于这一模型中的2种LIC具有不同的药物反应性。
其他文献
近年来,随着天然气作为清洁能源的战略地位提升,我国天然气表观消费量呈现快速上涨的趋势。而在天然气自然禀赋差异的情形下,我国天然气对外依赖程度显著提高。据2018年数据:我国进口天然气总量占国内天然气表观消费总量的42.9%,2018年我国超越日本成为液化天然气的第一大进口国。在能源转型的战略情形下,未来我国天然气的进口量和对外依存度将有更高的预期。因此,降低天然气进口成本将成为我国理论界和实务界重
人工智能与全民健身融合发展是指通过数据驱动、算法服务和平台赋能推动全民健身走向智能化。综合运用文献资料等方法,对人工智能与全民健身融合发展的价值逻辑、现实困境及优化路径进行探析。认为:人工智能与全民健身融合发展具有促进全民健身的个体参与、助力全民健身事业和产业发展、推动全民健身治理现代化的价值预期。目前,人工智能与全民健身融合发展面临技术支撑不足、市场驱动有限、社会基础薄弱、制度规制缺位等现实困境
±800 kV宜宾换流站极II直流滤波器场在2020年出现4次异响现象,视频监控显示干式电抗器区域发生放电,停电检修发现干式电抗器匝间绝缘损坏。根据雷电定位系统,直流输电线路通道在4次干式电抗器放电时刻均有落雷,直流母线、直流滤波器的故障录波显示电抗器放电时刻双极母线侵入雷电波,由此判定电抗器放电是由雷电诱发。用于保护干式电抗器的避雷器未见异常,干式电抗器两端承受的雷电过电压并未超过设计值。考虑到
新课程改革带来物理教学理念的变化,物理课程教学以“培养学生的科学素养”为目标,教师教学方式和学生学习方式随之发生较大变化。为阐述如何在日常教学中实现学生思维进阶这一教学主旨,本文以案例法说明以思维进阶为主旨的中学物理《密度》教学设计的优化过程,体现思维进阶在教学实践上的指导意义。
人工智能作为科技革命与产业变革的核心驱动力,是未来社会发展的主要特征与趋势。以阿尔法围棋引发的体育价值认识问题为切入点,探究人工智能时代体育的价值取向与价值表达。人工智能围棋的崛起让人类逐渐陷入被人工智能机器“超越”的忧虑,进而对围棋运动中人的价值产生质疑,这实质上是人类对人工智能的认知局限和对体育价值的定位偏差所致。人的体育参与过程与情感体验才是体育价值真正的栖居之所,亦是人类忧虑的消解之道。体
目的 探究不同佩戴部位、不同惯性测量装置(IMU)(加速度计和陀螺仪)以及不同机器学习方法对人体走、跑活动能量消耗预测准确性的影响。方法 对IMU的原始信号进行预处理并提取多种活动特征,采用交叉验证的方式分别对基于特征工程的机器学习方法和基于深度学习的卷积神经网络方法进行建模。结果 在走、跑活动中,对于IMU的不同佩戴部位,踝部模型的性能整体上优于髋部模型;对于不同IMU获取的运动信号,加速度计模
连作障碍严重影响蔬菜生产,在各类蔬菜生产中普遍存在,引起的原因有土传病害、虫害、自毒、返盐等。地理标志农产品"永康舜芋"生产中也出现了严重的连作障碍,通过分析后探索出芋稻轮作模式,经示范推广,表现良好,不仅可以有效缓解连作障碍,提高芋头品质和产量,且可以提高土地利用率及经济效益。
期刊
全媒体时代到来改变了受众传统新闻图片获取方式,受众在观看新闻时接收的信息更加多元,新闻摄影工作面临的挑战也更大,故此本文分析全媒体时代下新闻摄影面临的种种挑战,为新闻摄影在全媒体时代的创新指明方向。
文章运用文献资料法、德尔菲法、问卷调查法等研究方法,通过AMOS软件,从课程思政认知能力、课程思政元素挖掘能力、课程思政教学设计能力、课程思政执行能力、课程思政反思能力5个一级指标及对应的26个二级指标构建体育教师课程思政能力模型,进而确定基础测度、实践测度和评价反馈测度3个层级,以期为提高体育教师课程思政能力提供参考。
采用文献资料法和逻辑分析法,对体育课程改革参照的模式选择、机制探寻和路径遵循进行分析。研究指出:体育课程改革参照的实施模式主要包括文化保守主义模式、现实改良主义模式、马克思主义中国化模式;体育课程改革参照的运行机制,主要由城乡协调的投入机制、多方参与的指导机制、合理有效的审查机制、立足本土的评价机制所构成。提出:打破教学观点的困囿,加强本土教学的创新优势;减少钟摆现象的震荡,强化体育课程的理论建设