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摘要：目的：分析黄体酮阴道缓释凝胶（商品名：雪诺同8%）在体外受精（IVF）和卵细胞浆内单精子注射（ICSI）术后行黄体支持的临床效果。方法：研究案例来自于南华星辉生殖健康专科医院2011年5月至2013年12月期间收治的246例IVF/ICSI助孕周期的临床病患，分为对照组120例，观察组126例，分别采用不同的黄体支持方法：其中对照组采用黄体酮肌内注射，观察组采用黄体酮阴道缓释凝胶，观察比较两组患者的胚胎着床、妊娠、早期流产、不良反应等发生几率。结果：两组间临床妊娠率、着床率、早期流产率均无显著差异（P>0.05）;观察组不良反应发生率显著低于对照组（P<0.05）。结论：IVF/ICSI术后用黄体酮阴道缓释凝胶作黄体支持，能获得稳定的妊娠率，并能有效降低药物治疗的不良反应。
关键词：黄体酮阴道缓释凝胶;黄体支持;体外受精;不良反应
在IVF/ICSI术中使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂会对垂体产生抑制作用从而导致黄体功能低下;超促排卵时外源性大剂量使用促卵泡激素（FSH）或促性腺激素（HMG）导致多个卵泡生长发育，造成黄体早期血清雌激素和孕激素异常升高，负反馈作用抑制垂体分泌黄体生成素（LH），使黄体发育不良，溶黄体提前发生;另外穿刺抽吸卵泡使部分颗粒细胞丢失，影响孕激素的生成。以上因素造成IVF/ICSI移植后黄体功能较自然妊娠时明显下降。因此，及时、有效、足量的黄体支持可提高IVF/ICSI移植后的妊娠率，降低流产率。其中黄体酮阴道缓释凝胶属于天然的微粒化黄体酮阴道制剂，通过子宫的首过效应作用于子宫内膜组织产生较高的局部反应，避免了血清中高浓度的激素水平引起的全身不良反应，降低了用药风险[1-2]。
1 资料与方法
1.1 一般资料
研究案例来自于南华星辉生殖健康专科医院2011年5月至2013年12月期间收治的246例IVF/ICSI助孕周期的病患，年龄范围为21-38岁，平均年龄为（31.3±3.8）岁;不孕年限范围为1-10年，平均年限为（4.3±1.5）年。纳入标准为：卵巢储备正常;均使用黄体中期降调节治疗方案，进行控制性的卵巢刺激;首次接受IVF/ICSI助孕;不孕原因为输卵管因素或盆腔、子宫内膜异位症、少精或梗阻性无精症。分为对照组120例，观察组126例，两组病患在年龄、体重指数（BMI）、基础血清卵泡刺激素（bFSH）等基本指标上没有显著的差异性。
1.2 方法
采用常规性的超促排卵治疗方案，当B超提示≥18mm卵泡数占≥14mm卵泡总数的60-70%;平均每个≥14mm的卵泡的E2水平约150-250pg/ml时，当晚给5000-10000IU绒毛膜促性腺激素（HCG）注射，注射后34-36小时在阴道超声引导下进行取卵，取卵后4-6小时进行IVF/ICSI术，取卵当日根据病患的个人意愿选择黄体酮肌内注射或黄体酮阴道缓释凝胶行黄体支持，其中对照组采用黄体酮肌内注射药物为每次40mg，每日2次，从取卵当日开始持续用药17天。观察组选择黄体酮阴道缓释凝胶每日1枚（90mg）阴道用药，从取卵当日开始持续用药17天。于取卵后3-5天在腹部B超的引导下进行卵裂期胚胎或囊胚移植，在移植后的12-14天抽血做β-HCG检测，移植后28天行阴道超声检测，见妊娠囊确定为临床妊娠，否则视为生化妊娠。一直持续使用黄体支持到妊娠的10-12周。注意妊娠囊的个数和是否有宫外孕的情况发生，特别是宫内外合并妊娠要警惕。如果检测β-HCG值低于5miu/ml，停止使用黄体支持。
1.3 观察指标
观察组两组病患治疗后的着床、妊娠、早期流产、不良反应等发生几率。
1.4 统计学分析
将采集到的数据通过spss17.0软件进行数据的统计学分析，对计量资料以（X±s）表示，采用t检验;对率的比较采用x2 检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
在妊娠率上，对照组为55.83%，观察组为56.34%，在着床率上，对照组为40.10%，观察组为39.04%;在早期流产比例上，对照组为10.44%，观察组为11.27%;在药物不良反应上，对照组为12.5%，观察组为0%。药物不良反应是一种常见现象，包括药物的特异性反应、过敏反应等。肌内注射用黄体酮的不良反应主要指注射局部红肿硬结炎性反应及变态反应，甚至出现人工脂膜炎。对照组患者有12.5%（15/120）注射部位出现局部红肿、硬结、压痛。局部治疗后好转。观察组患者未出现该药物不良反应。观察组的不良反应率明显低于对照组的不良反应率。差异有统计学意义（P<0.05）。具体情况如表1和表2所示。
表1：两组年龄、BMI、bFSH、获卵数、移植胚胎数对比
表2：两组治疗妊娠、早期流产和不良反应指标情况对比[n（%）]
3 讨论
在IVF/ICSI治疗中，黄体支持是保证妊娠必不可少的一个重要环节。黄体支持的常用药物为绒毛膜促性腺激素（HCG）和孕激素。HCG能延长黄体寿命，促使黄体产生雌、孕激素。多个研究表明HCG用于黄体支持比单用孕酮时雌激素、孕激素水平更高。但是HCG有诱发卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，因此使用时要谨慎。孕激素的给药途径有口服、肌内注射和阴道给药。其中口服给药方便，病患的依从性较好，但给药后由于肝脏首过效应，有效成分大部分经肝脏代谢分解，其生物利用度低，疗效不确切，大量代谢产物产生头昏、嗜睡等症状[3]，还可出现肝脏损害等不良反应，因此不能作为IVF/ICSI治疗中黄体支持的主导用药方式。肌内注射属于常规传统用法，价格低廉容易让病患接受，生物利用度高，能提高黄体期血清孕酮水平，改善黄体功能，提高胚胎种植率，改善IVF/ICSI治疗结局，疗效较为肯定，但由于其为油性制剂，需要肌肉内注射，注射部位易发生红肿、硬结等局部不良反应且注射部位疼痛、注射不方便等，还有可能导致肝功能损害的不良反应。而黄体酮阴道缓释凝胶（雪诺同）直接作用于子宫局部，无肝脏首过效应，药物在子宫局部起效较快，降低子宫平滑肌的兴奋性及对缩宫素的敏感性，减少收缩、安静子宫，利于宫颈口闭合，减少粘液;参与免疫调节，产生非炎性T2因子[4]减少母胎排异，增加一氧化氮的产生，改善局部供血与供氧[5]这些局部作用可提高胚胎着床能力并更好的维持妊娠;并且连续使用黄体酮阴道缓释凝胶不会造成肝脏功能、内分泌和血脂的异常，因此不良反应较少，安全性较高[6-8]。 本研究中，在妊娠率、着床率、早期流产率上，均无显著差异;在药物不良反应上，观察组显著低于对照组。由此可见黄体酮阴道缓释凝胶能获得稳定的临床疗效，同时有效降低了不良反应的发生，值得临床广泛运用。
参考文献：
[1] 龚斐，蔡素芬，卢光瑗.两种阴道给药黄体支持药物在IVF-ET/ICST后用药的比较研究[J].实用妇产科杂志，2012， 28（3）：199-201.
[2] 迟洪滨，周灿权，王树玉，等.黄体酮阴道缓释凝胶在IVF/ICST周期中作为黄体支持的初步应用[J].实用妇产科杂志，2012， 28 （11）973-976.
[3] Wilson MA. GABA physiology： modulation by benzodiazepines and hormones [J]. Crit Rev Neurobiol， 1996， 10（1）：1-9.
[4] Druckmann MA. Progesterone and the immunologyof pregnancy [J]. J Steroid Biochem Mol Biol， 2005， 97（5）： 389-396.
[5] Sladek SM， Magness RR， Conrad KP. Nitric oxide and pregnancy [J]. Am J Phydiol， 1997， 272（2）：441-463.
[6] 侯晓红，黄永刚，张慧娜，等.评估两种黄体支持方法在IVF/ICST新鲜及冻融胚胎激素替代周期妊娠周期结局的对比研究[J].实用妇产科杂志，2013， 29 （2）：152-154.
[7] S ilverberg KM， Vaughn TC， Hansard LJ， et al. Vaginal （Crinone 8%） gel vs intramuscular progesterone in oil for luteal phase support in in vitro fertilization： a large prospective trial. [J]. Fertil Steril， 2012， 97（2）：344-348.
[8] Zarutskie PW， Philips JA.A meta-analysis of the route of administration of luteal phase support in assisted reproductive technology： vaginal versus intramuscular progesterone [J].Fertil Steril， 2009 ， 92（1）：163-169.
关键词：黄体酮阴道缓释凝胶;黄体支持;体外受精;不良反应
在IVF/ICSI术中使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂会对垂体产生抑制作用从而导致黄体功能低下;超促排卵时外源性大剂量使用促卵泡激素（FSH）或促性腺激素（HMG）导致多个卵泡生长发育，造成黄体早期血清雌激素和孕激素异常升高，负反馈作用抑制垂体分泌黄体生成素（LH），使黄体发育不良，溶黄体提前发生;另外穿刺抽吸卵泡使部分颗粒细胞丢失，影响孕激素的生成。以上因素造成IVF/ICSI移植后黄体功能较自然妊娠时明显下降。因此，及时、有效、足量的黄体支持可提高IVF/ICSI移植后的妊娠率，降低流产率。其中黄体酮阴道缓释凝胶属于天然的微粒化黄体酮阴道制剂，通过子宫的首过效应作用于子宫内膜组织产生较高的局部反应，避免了血清中高浓度的激素水平引起的全身不良反应，降低了用药风险[1-2]。
1 资料与方法
1.1 一般资料
研究案例来自于南华星辉生殖健康专科医院2011年5月至2013年12月期间收治的246例IVF/ICSI助孕周期的病患，年龄范围为21-38岁，平均年龄为（31.3±3.8）岁;不孕年限范围为1-10年，平均年限为（4.3±1.5）年。纳入标准为：卵巢储备正常;均使用黄体中期降调节治疗方案，进行控制性的卵巢刺激;首次接受IVF/ICSI助孕;不孕原因为输卵管因素或盆腔、子宫内膜异位症、少精或梗阻性无精症。分为对照组120例，观察组126例，两组病患在年龄、体重指数（BMI）、基础血清卵泡刺激素（bFSH）等基本指标上没有显著的差异性。
1.2 方法
采用常规性的超促排卵治疗方案，当B超提示≥18mm卵泡数占≥14mm卵泡总数的60-70%;平均每个≥14mm的卵泡的E2水平约150-250pg/ml时，当晚给5000-10000IU绒毛膜促性腺激素（HCG）注射，注射后34-36小时在阴道超声引导下进行取卵，取卵后4-6小时进行IVF/ICSI术，取卵当日根据病患的个人意愿选择黄体酮肌内注射或黄体酮阴道缓释凝胶行黄体支持，其中对照组采用黄体酮肌内注射药物为每次40mg，每日2次，从取卵当日开始持续用药17天。观察组选择黄体酮阴道缓释凝胶每日1枚（90mg）阴道用药，从取卵当日开始持续用药17天。于取卵后3-5天在腹部B超的引导下进行卵裂期胚胎或囊胚移植，在移植后的12-14天抽血做β-HCG检测，移植后28天行阴道超声检测，见妊娠囊确定为临床妊娠，否则视为生化妊娠。一直持续使用黄体支持到妊娠的10-12周。注意妊娠囊的个数和是否有宫外孕的情况发生，特别是宫内外合并妊娠要警惕。如果检测β-HCG值低于5miu/ml，停止使用黄体支持。
1.3 观察指标
观察组两组病患治疗后的着床、妊娠、早期流产、不良反应等发生几率。
1.4 统计学分析
将采集到的数据通过spss17.0软件进行数据的统计学分析，对计量资料以（X±s）表示，采用t检验;对率的比较采用x2 检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
在妊娠率上，对照组为55.83%，观察组为56.34%，在着床率上，对照组为40.10%，观察组为39.04%;在早期流产比例上，对照组为10.44%，观察组为11.27%;在药物不良反应上，对照组为12.5%，观察组为0%。药物不良反应是一种常见现象，包括药物的特异性反应、过敏反应等。肌内注射用黄体酮的不良反应主要指注射局部红肿硬结炎性反应及变态反应，甚至出现人工脂膜炎。对照组患者有12.5%（15/120）注射部位出现局部红肿、硬结、压痛。局部治疗后好转。观察组患者未出现该药物不良反应。观察组的不良反应率明显低于对照组的不良反应率。差异有统计学意义（P<0.05）。具体情况如表1和表2所示。
表1：两组年龄、BMI、bFSH、获卵数、移植胚胎数对比
表2：两组治疗妊娠、早期流产和不良反应指标情况对比[n（%）]
3 讨论
在IVF/ICSI治疗中，黄体支持是保证妊娠必不可少的一个重要环节。黄体支持的常用药物为绒毛膜促性腺激素（HCG）和孕激素。HCG能延长黄体寿命，促使黄体产生雌、孕激素。多个研究表明HCG用于黄体支持比单用孕酮时雌激素、孕激素水平更高。但是HCG有诱发卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，因此使用时要谨慎。孕激素的给药途径有口服、肌内注射和阴道给药。其中口服给药方便，病患的依从性较好，但给药后由于肝脏首过效应，有效成分大部分经肝脏代谢分解，其生物利用度低，疗效不确切，大量代谢产物产生头昏、嗜睡等症状[3]，还可出现肝脏损害等不良反应，因此不能作为IVF/ICSI治疗中黄体支持的主导用药方式。肌内注射属于常规传统用法，价格低廉容易让病患接受，生物利用度高，能提高黄体期血清孕酮水平，改善黄体功能，提高胚胎种植率，改善IVF/ICSI治疗结局，疗效较为肯定，但由于其为油性制剂，需要肌肉内注射，注射部位易发生红肿、硬结等局部不良反应且注射部位疼痛、注射不方便等，还有可能导致肝功能损害的不良反应。而黄体酮阴道缓释凝胶（雪诺同）直接作用于子宫局部，无肝脏首过效应，药物在子宫局部起效较快，降低子宫平滑肌的兴奋性及对缩宫素的敏感性，减少收缩、安静子宫，利于宫颈口闭合，减少粘液;参与免疫调节，产生非炎性T2因子[4]减少母胎排异，增加一氧化氮的产生，改善局部供血与供氧[5]这些局部作用可提高胚胎着床能力并更好的维持妊娠;并且连续使用黄体酮阴道缓释凝胶不会造成肝脏功能、内分泌和血脂的异常，因此不良反应较少，安全性较高[6-8]。 本研究中，在妊娠率、着床率、早期流产率上，均无显著差异;在药物不良反应上，观察组显著低于对照组。由此可见黄体酮阴道缓释凝胶能获得稳定的临床疗效，同时有效降低了不良反应的发生，值得临床广泛运用。
参考文献：
[1] 龚斐，蔡素芬，卢光瑗.两种阴道给药黄体支持药物在IVF-ET/ICST后用药的比较研究[J].实用妇产科杂志，2012， 28（3）：199-201.
[2] 迟洪滨，周灿权，王树玉，等.黄体酮阴道缓释凝胶在IVF/ICST周期中作为黄体支持的初步应用[J].实用妇产科杂志，2012， 28 （11）973-976.
[3] Wilson MA. GABA physiology： modulation by benzodiazepines and hormones [J]. Crit Rev Neurobiol， 1996， 10（1）：1-9.
[4] Druckmann MA. Progesterone and the immunologyof pregnancy [J]. J Steroid Biochem Mol Biol， 2005， 97（5）： 389-396.
[5] Sladek SM， Magness RR， Conrad KP. Nitric oxide and pregnancy [J]. Am J Phydiol， 1997， 272（2）：441-463.
[6] 侯晓红，黄永刚，张慧娜，等.评估两种黄体支持方法在IVF/ICST新鲜及冻融胚胎激素替代周期妊娠周期结局的对比研究[J].实用妇产科杂志，2013， 29 （2）：152-154.
[7] S ilverberg KM， Vaughn TC， Hansard LJ， et al. Vaginal （Crinone 8%） gel vs intramuscular progesterone in oil for luteal phase support in in vitro fertilization： a large prospective trial. [J]. Fertil Steril， 2012， 97（2）：344-348.
[8] Zarutskie PW， Philips JA.A meta-analysis of the route of administration of luteal phase support in assisted reproductive technology： vaginal versus intramuscular progesterone [J].Fertil Steril， 2009 ， 92（1）：163-169.