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【关键词】慢性乙肝；恩替卡韦分散片；肌酸激酶
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.05.546文章编号：1004-7484（2014）-05-2826-02
1临床资料
1.1一般资料患者男，30岁，因“反复乏力、尿黄1年，加重伴双下肢酸胀5天”于2013年6月14日入住我院肝病科。患者1年前因乏力、尿黄于我院体检时发现HBsAg阳性、转氨酶升高，以“病毒性肝炎，乙型，慢性中度”为诊断收入院治疗，查血清HBV DNA1.63X108U/mL，遂于2012年6月起服用恩替卡韦分散片（0.5mg/d）抗病毒治疗并按时规律服药。经治疗后于2012年7月12日开始定期检测HBV DNA，结果均低于检测下限（<500U/mL）。2012年至入院前患者无剧烈运动、劳累、摔伤、寒颤、感染、药物因素（他汀类药物、酗酒和皮肌炎等情况。入院前5天有走路有双下肢肌肉酸胀感。患者否认有家族遗传病史。
1.2入院查体体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压120/70mmHg，神志清，皮肤及巩膜无黄染，有肝掌，未见蜘蛛痣及出血点，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心率75次/min，律齐，心脏各瓣膜区未闻及病理杂音。腹平软，无腹壁静脉曲张，全腹无压痛，无反跳痛。肝脾肋下未触及，肝区有叩击痛，双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常，肌肉无压痛，关节无肿胀、畸形，生理反射存在，病理反射未引出。
1.3入院诊断病毒性肝炎，乙型，慢性（中度），入院后行相关检查，肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）159U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）104U/L，总胆红素（TBil）10.5μmol/L，直接胆红素（DBil）2.3μmol/L，白蛋白（Alb）44g/L，球蛋白（Glb）30g/L，电解质K+3.91mmol/L，Na+145mmol/L，C1-105mmoL/L；肌酸激酶1467U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）28U/L，乳酸脱氢酶（LDH）280U/L，乳酸1.2mmol/L；心梗三项（CK-MB，肌钙I，肌红）均无异常，HBV DNA<500U/mL；自身免疫抗体均阴性；风湿三项（C-反应蛋白、类风湿因子和抗链球菌溶血素“O”），甲状腺功能、甲胎球蛋白均无异常。
1.4肝脏超声示肝实质回声增粗，胆囊壁欠光滑、脾脏、胰腺未见异常。心电图结果正常。住院后给予多稀磷酯酰胆碱、胸腺五肽、双环醇片治疗，停用恩替卡韦分散片，改服阿德福韦酯。
6月25日复查肝功能好转，但CK无下降（3461U/L），7月5日复查血CK继续升高（4744U/L），停用阿德福韦酯1个月，但复查CK仍无下降，行肌电图检查：无异常改变。嘱患者注意休息，饮食清淡，多喝水，给予左卡尼汀改善循环，经治疗，患者CK逐渐下降，CK从4744U/L下降至190U/L）。2013年11月18日患者复查CK降至正常范围后未再升高，遂给予阿德福韦酯口服抗乙肝病毒治疗，整个随访期间患者一直无诉不适，定期复查乳酸及CK未曾升高，HBV DNA均为阴性。
2讨论
肌酸激酶（CK）是高能磷酸的一种重要储存形式，主要存在于骨骼肌、心肌和脑细胞的胞浆中，少量存在于线粒体中，CK是可逆催化ATP和肌酸之间高能磷酸转移的转移酶，血清中的CK95%以上来源于骨骼肌，因此血清CK的升高对于提示肌肉组织病变最为特异。骨骼肌是机体执行运动和能量代谢的重要器官，肌肉病变在成人中患病率约为1%，但由于不少患者没有及时就诊或被误诊误治，真正的患病率要远远超过这个比例。临床上，与CK增高相关的疾病较多，肌源性、脑源性、代谢性、肿瘤性疾病等需要排除；血清CK升高还可见于许多生理和病理情况，如剧烈运动、感染、药物、中毒、内分泌疾病等。因此其水平升高常被作為肌病的实验室诊断指标。肌病是一组病因不清，主要临床表现以对称性四肢近端、颈部肌肉、咽部肌肉无力，肌肉压痛，血清肌酸激酶等升高为特征的弥漫性肌肉炎症性疾病，多与自身免疫紊乱、病毒感染、遗传等因素有关。
本病例特征为慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗过程中发现肌酸激酶重度升高，患者未存在发热、咳嗽、心悸等症状，体查与实验室检查未提示心脏及肺存在明显感染，故可排除其他病毒等病原体感染所诱发。另外患者亦无类似家族史，因此可排除遗传性疾病。目前核苷（酸）类药物已广泛应用于CHB、艾滋病等患者的抗病毒治疗中。文献报道核苷（酸）类药物可损害线粒体DNA复制导致线粒体毒性，进而出现相关性肌病甚至横纹肌溶解症及乳酸酸中毒的病例报道，但具体机制尚未阐明。
目前WHO尚无统一的药物相关肌酸激酶水平升高毒性分级标准，在一些临床试验中将肌酸激酶水平升高分为4个级别：1级为（3-<5）×ULN（正常值上限），2级为（5-<7）×ULN，3级为（7-<10）×ULN，4级为≥10×ULN。
恩替卡韦（entecavir）为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，体内通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，恩替卡韦三磷酸盐通过对HBVDNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的竞争，从而抑制病毒多聚酶。其抗病毒效果强，耐药率低，5年基因型耐药发生率为1.2%[1]，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。而近年来陆续有关于CHB患者服用后出现少见不良反应的报道，如部分患者出现肌酸激酶轻度升高，甚至可出现乳酸酸中毒和横纹肌溶解症。本病例患者长期服用恩替卡韦分散片过程中出现肌酸激酶水平4级重度升高，且换用阿德福韦酯后其水平进一步加重，提示本病例可能为核苷（酸）类药物所诱发。
有学者报告，肌肉相关症状与CK水平升高的相关性较差[2]，我们在处理CK升高时，对重度升高者，即使无肌痛症状，也暂停抗病毒药，并分析原因，密切观察。一旦出现心肌同功酶升高或肌痛症状，即换药治疗；对此类患者，严禁与干扰素联用的治疗方案。尽管并无正式的规定要求接受核苷（酸）类似物治疗的患者应常规进行CK的监测，但处于对患者负责的角度考虑，必要的定期监测CK水平有益无害。长期服用包括恩替卡韦分散片等核苷类药物抗病毒治疗的CHB患者可出现肌酸激酶水平重度升高，因此须定期监测肌酸激酶水平及肌肉症状并及时诊治，预防肌病、横纹肌溶解症甚至乳酸酸中毒的发生。
参考文献
[1]Tenney DJ，Rose RE，Baldick CJ，et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to endeavor in nucleoside naive patients is rare through 5 years of therapy [J].Hepatology，2009，49：1503–1514.
[2]LAI CL，GANE E，LIAU YF，et al.Telbivudine versuslamivudine in patients with hepatitis B [J].N Engl J Med，2007，357：2576-2588.
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.05.546文章编号：1004-7484（2014）-05-2826-02
1临床资料
1.1一般资料患者男，30岁，因“反复乏力、尿黄1年，加重伴双下肢酸胀5天”于2013年6月14日入住我院肝病科。患者1年前因乏力、尿黄于我院体检时发现HBsAg阳性、转氨酶升高，以“病毒性肝炎，乙型，慢性中度”为诊断收入院治疗，查血清HBV DNA1.63X108U/mL，遂于2012年6月起服用恩替卡韦分散片（0.5mg/d）抗病毒治疗并按时规律服药。经治疗后于2012年7月12日开始定期检测HBV DNA，结果均低于检测下限（<500U/mL）。2012年至入院前患者无剧烈运动、劳累、摔伤、寒颤、感染、药物因素（他汀类药物、酗酒和皮肌炎等情况。入院前5天有走路有双下肢肌肉酸胀感。患者否认有家族遗传病史。
1.2入院查体体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压120/70mmHg，神志清，皮肤及巩膜无黄染，有肝掌，未见蜘蛛痣及出血点，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心率75次/min，律齐，心脏各瓣膜区未闻及病理杂音。腹平软，无腹壁静脉曲张，全腹无压痛，无反跳痛。肝脾肋下未触及，肝区有叩击痛，双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常，肌肉无压痛，关节无肿胀、畸形，生理反射存在，病理反射未引出。
1.3入院诊断病毒性肝炎，乙型，慢性（中度），入院后行相关检查，肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）159U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）104U/L，总胆红素（TBil）10.5μmol/L，直接胆红素（DBil）2.3μmol/L，白蛋白（Alb）44g/L，球蛋白（Glb）30g/L，电解质K+3.91mmol/L，Na+145mmol/L，C1-105mmoL/L；肌酸激酶1467U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）28U/L，乳酸脱氢酶（LDH）280U/L，乳酸1.2mmol/L；心梗三项（CK-MB，肌钙I，肌红）均无异常，HBV DNA<500U/mL；自身免疫抗体均阴性；风湿三项（C-反应蛋白、类风湿因子和抗链球菌溶血素“O”），甲状腺功能、甲胎球蛋白均无异常。
1.4肝脏超声示肝实质回声增粗，胆囊壁欠光滑、脾脏、胰腺未见异常。心电图结果正常。住院后给予多稀磷酯酰胆碱、胸腺五肽、双环醇片治疗，停用恩替卡韦分散片，改服阿德福韦酯。
6月25日复查肝功能好转，但CK无下降（3461U/L），7月5日复查血CK继续升高（4744U/L），停用阿德福韦酯1个月，但复查CK仍无下降，行肌电图检查：无异常改变。嘱患者注意休息，饮食清淡，多喝水，给予左卡尼汀改善循环，经治疗，患者CK逐渐下降，CK从4744U/L下降至190U/L）。2013年11月18日患者复查CK降至正常范围后未再升高，遂给予阿德福韦酯口服抗乙肝病毒治疗，整个随访期间患者一直无诉不适，定期复查乳酸及CK未曾升高，HBV DNA均为阴性。
2讨论
肌酸激酶（CK）是高能磷酸的一种重要储存形式，主要存在于骨骼肌、心肌和脑细胞的胞浆中，少量存在于线粒体中，CK是可逆催化ATP和肌酸之间高能磷酸转移的转移酶，血清中的CK95%以上来源于骨骼肌，因此血清CK的升高对于提示肌肉组织病变最为特异。骨骼肌是机体执行运动和能量代谢的重要器官，肌肉病变在成人中患病率约为1%，但由于不少患者没有及时就诊或被误诊误治，真正的患病率要远远超过这个比例。临床上，与CK增高相关的疾病较多，肌源性、脑源性、代谢性、肿瘤性疾病等需要排除；血清CK升高还可见于许多生理和病理情况，如剧烈运动、感染、药物、中毒、内分泌疾病等。因此其水平升高常被作為肌病的实验室诊断指标。肌病是一组病因不清，主要临床表现以对称性四肢近端、颈部肌肉、咽部肌肉无力，肌肉压痛，血清肌酸激酶等升高为特征的弥漫性肌肉炎症性疾病，多与自身免疫紊乱、病毒感染、遗传等因素有关。
本病例特征为慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗过程中发现肌酸激酶重度升高，患者未存在发热、咳嗽、心悸等症状，体查与实验室检查未提示心脏及肺存在明显感染，故可排除其他病毒等病原体感染所诱发。另外患者亦无类似家族史，因此可排除遗传性疾病。目前核苷（酸）类药物已广泛应用于CHB、艾滋病等患者的抗病毒治疗中。文献报道核苷（酸）类药物可损害线粒体DNA复制导致线粒体毒性，进而出现相关性肌病甚至横纹肌溶解症及乳酸酸中毒的病例报道，但具体机制尚未阐明。
目前WHO尚无统一的药物相关肌酸激酶水平升高毒性分级标准，在一些临床试验中将肌酸激酶水平升高分为4个级别：1级为（3-<5）×ULN（正常值上限），2级为（5-<7）×ULN，3级为（7-<10）×ULN，4级为≥10×ULN。
恩替卡韦（entecavir）为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，体内通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，恩替卡韦三磷酸盐通过对HBVDNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的竞争，从而抑制病毒多聚酶。其抗病毒效果强，耐药率低，5年基因型耐药发生率为1.2%[1]，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。而近年来陆续有关于CHB患者服用后出现少见不良反应的报道，如部分患者出现肌酸激酶轻度升高，甚至可出现乳酸酸中毒和横纹肌溶解症。本病例患者长期服用恩替卡韦分散片过程中出现肌酸激酶水平4级重度升高，且换用阿德福韦酯后其水平进一步加重，提示本病例可能为核苷（酸）类药物所诱发。
有学者报告，肌肉相关症状与CK水平升高的相关性较差[2]，我们在处理CK升高时，对重度升高者，即使无肌痛症状，也暂停抗病毒药，并分析原因，密切观察。一旦出现心肌同功酶升高或肌痛症状，即换药治疗；对此类患者，严禁与干扰素联用的治疗方案。尽管并无正式的规定要求接受核苷（酸）类似物治疗的患者应常规进行CK的监测，但处于对患者负责的角度考虑，必要的定期监测CK水平有益无害。长期服用包括恩替卡韦分散片等核苷类药物抗病毒治疗的CHB患者可出现肌酸激酶水平重度升高，因此须定期监测肌酸激酶水平及肌肉症状并及时诊治，预防肌病、横纹肌溶解症甚至乳酸酸中毒的发生。
参考文献
[1]Tenney DJ，Rose RE，Baldick CJ，et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to endeavor in nucleoside naive patients is rare through 5 years of therapy [J].Hepatology，2009，49：1503–1514.
[2]LAI CL，GANE E，LIAU YF，et al.Telbivudine versuslamivudine in patients with hepatitis B [J].N Engl J Med，2007，357：2576-2588.