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摘要：目的 骨骼肌状态与胃癌预后的关系尚不明确，因此本研究旨在评估骨骼肌状态指数（SMI）对胃癌根治术后胃癌患者总生存期（OS）的影响。方法 纳入2013年1月至2018年6月在北京大学深圳医院行胃癌根治术患者178例，并依据SMI进行高、中、低分组。年龄、体重指数（BMI）、SMI分级、美国麻醉师学会评分（ASA）、查尔森合并症指数（CCI）、手术方法（全胃切除术与远端胃切除术）、肿瘤分期、组织学类型和分化等纳入Cox回归模型，并评估以总生存期（OS）为主的预后参数。结果 远端胃癌切除术患者3年OS率依据高SMI、中SMI、低SMI分组，其值分别为94.04%，79.08%和59.09%（P<0.001），而全胃切除术的患者对应3年OS率依次是86.09%，70.11%和49.11%（p?0.001）。多因素分析中，低SMI（风险比HR 1.82，95%置信区间CI 1.14-2.9）、晚期胃癌（HR 2.89， 95% CI 1.43-5.83）以及全胃切除术（HR 1.69， 95% CI 0.95-3.01） 对于OS而言为其独立危险因素（p ? 0.010）。结论 术前SMI是胃癌根治术后长期生存的独立预后因素。胃癌根治术后患者的长期生存率随着术前骨骼肌状态和手术方案的不同而存在差异。
关键词：胃癌；骨骼肌指数；身体成分；肌肉减少症；总生存期
【中图分类号】687.3 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）02-044-03
胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，预后差。在众多影响肿瘤患者预后的因素中，除肿瘤因素外，还需考虑宿主自身因素，但这点常常被忽略。肌肉减少症是指随着年龄的增加，因持续骨骼肌质量流失、强度和功能下降而引起的综合症，有研究表明其与胃癌患者的预后存在一定相关性，故本研究旨在利用CT评估胃癌患者肌肉质量，探讨术前肌肉减少症对于不同年龄、性别、接受不同手术方式等胃癌患者预后的影响。
1 研究对象与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2013年1月至2018年6月在北京大学深圳医院行胃癌根治术的178例患者，入组标准：（1）患者年龄≥18周岁；（2）美国麻醉协会ASA评分≤III；（3）術后病理确诊提示II期和III期的胃癌患者；（4）术后相关文书资料齐全；（5）术前1个月内腹部CT影像结果。排除标准：（1）因梗阻、出血、穿孔等行急诊手术者、姑息性切除或联合脏器切除者；（2）术后病理分期I期、IV期患者；（3）术后再次手术、存在早期严重并发症的患者，如肠瘘、出血、腹腔感染等。
1.2研究方法
1.2.1资料收集
临床数据包括：年龄、性别、身高、体重、身体质量指数、美国麻醉协会ASA评分、查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）、术后并发症、术后化疗数据、术后生存期。胃癌相关数据包括：肿瘤TNM分期、分化程度、总清扫淋巴结数、转移淋巴结数。手术资料为手术方法、吻合方式。其中胃癌肿瘤TNM分期、手术切除类型和淋巴结清扫范围参考日本胃癌诊疗指南规定[1]。
1.2.2骨骼肌含量测定
运用CT这一金标准进行机体成分中的骨骼肌含量测定，测量位置选取第3腰椎（L3）层面，测量该处肌肉横截面面积（Cross-Sectional Area，CSA，单位cm2）。再将CSA值除以患者身高的平方（m2），得出骨骼肌指数SMI（Skeletal Muscle Index，单位cm2/m2）。同时，测量该处脂肪组织（Fat ，F）横截面面积（单位cm2），再计算脂肪组织和肌肉组织（Muscle， M）的比值（F/M）。满足男性SMI≤40.8cm2/m2和女性SMI≤34.9cm2/m2可诊断为肌肉减少症[2]。
1.2.3随访
本研究所有患者术后信息通过电话随访及术后住院医疗记录获取。死亡患者数据包括死亡时间及死亡原因。总生存期（Overall Survival，OS）指行胃癌根治性手术日期到任何原因引起患者死亡之间的时间段。
1.2.4数据分析
所有数据均采用SPSS 18.0统计软件处理。计量资料采用以均值（±标准差）和中位数（四分位数间距）表示。比较采用t检验或非参数检验；计数资料采用卡方检验。P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1一般资料
研究期间，从我科病案系统中调出II期或III期因胃癌行根治性胃切除术患者共508例，最终178例符合研究纳入标准。其中，110例者行远端胃癌切除术，68例行全胃切除术。远端胃癌切除术组与全胃切除术组生存率差异有统计学意义；但两组的年龄、体重指数BMI、SMI分级、肿瘤分期、ASA评分、CCI、手术方式（开腹手术vs腹腔镜手术）、病理组织学分化等无统计学意义（p>0.05）。吻合方式因手术方法的不同本身已存在差异，临床上远端胃癌切除术多采用毕 I和毕II方式行消化道重建，而Roux-en-Y吻合方式多用于全胃切除术的病人。
2.2 F/M比值分析
研究中按年龄（>65岁；≤65岁）和性别进行分组，分成成年男性、成年女性、老年男性、老年女性4组， 依据腹部CT影像计算腰3平面脂肪组织与骨骼肌比率（即F/M比值），成年男性、成年女性、老年男性、老年女性该比值分别为1.52±0.81、1.77±0.73、1.62±0.61、2.34±0.70。从中可以看出，仅就性别而言，男性患者F/M比值明显低于女性患者，老年男性、老年女性分别高于成年男性及成年女性。其中老年女性较成年女性明显增高，而老年男性较成年男性增高幅度不明显。
2.3生存差异分析
本研究中中位随访时间为31个月（总体随访时间9-66个月）。随访期间共52名患者死亡，1年、3年、5年生存率分别为98.01%、70.04%、39.10%。其中行全胃切除术1年、3年、5年生存率分别为98.02% 64.07% 38.10%，接受远端胃癌切除术为97.02%、73.05%和41.13%。考虑到中位随访时间为31个月，我们选择3年总生存期（overall survival，OS）进一步分析，发现依据高、中、低SMI进行分类的受试者3年OS率存在显著差异。远端胃癌切除术患者3年OS率根据高SMI、中SMI、低SMI分层，其值相应为94.04%，79.08%和59.09%（P<0.001），存在统计学意义。进行全胃切除术对应依次是86.09%，70.11%和49.11%（p?0.001）。 2.4預后因素分析
研究中，低SMI、进展期肿瘤、高查尔森合并症指数（CCI）、全胃切除术（VS远端胃切除）、Roux-en-Y吻合（VS Billroth I和II重建手术）的患者总体生存率更差，预后相对不良（P<0.05），而其余方面，例如开放根治术（VS腹腔镜根治术）、ASA评分、病理类型、组织分化程度均与总体生存率无明显相关性，对于预后影响不大。其次，进行多变量分析发现，低SMI （HR 1.819， 95% CI 1.141–2.9， p = 0.012）、肿瘤分期（HR 2.89， 95% CI 1.434-5.831， p = 0.003）和全胃切除（HR 1.688， 95% CI 0.946-3.009， p = 0.076）是总生存率的相关独立危险因素。
3 讨论
我们的研究结果表明，对于胃癌根治性切除术后患者的长期生存而言，术前骨骼肌状态是一个独立的预后因素[2][3]，与肿瘤分期同样重要。
在本研究中，女性患者脂肪与骨骼肌比率（F/M比值）明显高于男性，但女性患者的预后比男性患者差。显而易见，在恶性肿瘤、缺乏活动和机体衰老等情况下，肌肉质量的丧失可能与体内脂肪含量代偿性的保持甚至增加有关。因此，尽管病人的体重正常或无下降趋势，但他们的骨骼肌含量却明显减少。
近年来，骨骼肌减少症一直被认为是癌症患者预后不佳的独立预后指标[4][5]，许多研究建议在临床实践中筛查患者是否患有骨骼肌减少症[6][7]。然而，本研究的结果进一步发现，无论是成年患者还是老年患者，中骨骼肌指数和高骨骼肌指数两组间总生存期OS存在显著差异，但不像骨骼肌减少症那样明显。这说明，术前骨骼肌状态的不同，即使不比骨骼肌减少症严重，但患者的长期生存率也会有所不同。因此，有必要在潜在的骨骼肌减少症进展之前发现患者的骨骼肌状态，并为改善患者的长期生存提供适当的管理。为此，提出了一种新的癌症管理策略，称为“预康复”。 “预康复”这一概念的新起提示在疾病诊断时应同时确定患者的骨骼肌状态和肿瘤分期，这两者同样重要，以便进行针对性干预和靶向治疗方案[8]。
本研究的优势在于，首先，我们发现胃癌的长期生存取决于治疗方案的不同。其次，我们的结果显示患者骨骼肌状况越差，总生存期越短，无论这种骨骼肌状态是否比骨骼肌减少症更加严重。总之，我们应及早发现患者的骨骼肌状况，并在进展到骨骼肌减少症之前给予适当的治疗及纠正措施。
当然本研究同样存在不足。第一，国内外一些研究表明术前骨骼肌状态不佳与无复发生存率（RFS）较短有关，然而，由于缺乏影像学资料来确定患者确切的复发时间，本研究没有分析骨骼肌状态与无复发生存率的进一步关系。第二，这是一项单中心回顾性研究，需要进一步及多中心前瞻性研究来确定术前骨骼肌状态评估在胃癌患者中预测的有效性。
4 结论
综上所述，本研究表明胃癌根治术后患者的长期生存率随着术前骨骼肌状态和治疗方案的不同而存在差异。因此，骨骼肌状态与预后之间的关系应该通过评估原有疾病影响和治疗方案来确定，而不是仅仅通过一般的骨骼肌状态评价。此外，骨骼肌状态较差也会导致总生存期缩短，根据这项研究的结果，我们希望临床医师将更加关注骨骼肌在胃癌患者长期生存方面的作用，去检测和评价患者的骨骼肌状态及肿瘤相关领域的诊断，及时提供适当的干预及管理措施，以期改善、提高及延长患者生存质量和生存期。
参考文献
[1]Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 （ver. 3）. Gastric Cancer. 2011；14（2）：113-23
[2]Zhuang C L， Huang D D， Pang W Y， et al. Sarcopenia is an Independent Predictor of Severe Postoperative Complications and Long-Term Survival After Radical Gastrectomy for Gastric Cancer： Analysis from a Large-Scale Cohort [J]. Medicine， 2016，95（13）：e3164
[3]Huang D D， Chen X X， Chen X Y， et al. Sarcopenia predicts 1-year mortality in lderly patients undergoing curative gastrectomy for gastric cancer： a prospective study [J]. Journal of Cancer Research & Clinical Oncology， 2016，142（11）：1-10
[4]Windsor JA， Hill GL. Grip strength： a measure of the proportion of protein loss in surgical patients [J]. Br J Surg.1988；75（9）：880-2
[5]Tan BH， Birdsell LA， Martin L， et al. Sarcopenia in an overweight or obese patient is an adverse prognostic factor in pancreatic cancer [J]. Clin Cancer Res.2009；15（22）：6973-9
[6]Mendes J， Alves P， Amaral TF. Comparison of nutritional status assessment parameters in predicting length of hospital stay in cancer patients [J]. Clin Nutr.2014；33（3）：466-70
[7]Kilgour RD， Vigano A， Trutschnigg B， et al. Handgrip strength predicts survival and is associated with markers of clinical and functional outcomes in advanced cancer patients [J]. Support Care Cancer.2013；21（12）：3261-70
[8]Silver JK， Baima J. Cancer prehabilitation： an opportunity to decrease treatment-related morbidity， increase cancer treatment options， and improve physical and psychological health outcomes [J]. Am J Phys Med Rehabil.2013；92（8）：715-27
关键词：胃癌；骨骼肌指数；身体成分；肌肉减少症；总生存期
【中图分类号】687.3 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）02-044-03
胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，预后差。在众多影响肿瘤患者预后的因素中，除肿瘤因素外，还需考虑宿主自身因素，但这点常常被忽略。肌肉减少症是指随着年龄的增加，因持续骨骼肌质量流失、强度和功能下降而引起的综合症，有研究表明其与胃癌患者的预后存在一定相关性，故本研究旨在利用CT评估胃癌患者肌肉质量，探讨术前肌肉减少症对于不同年龄、性别、接受不同手术方式等胃癌患者预后的影响。
1 研究对象与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2013年1月至2018年6月在北京大学深圳医院行胃癌根治术的178例患者，入组标准：（1）患者年龄≥18周岁；（2）美国麻醉协会ASA评分≤III；（3）術后病理确诊提示II期和III期的胃癌患者；（4）术后相关文书资料齐全；（5）术前1个月内腹部CT影像结果。排除标准：（1）因梗阻、出血、穿孔等行急诊手术者、姑息性切除或联合脏器切除者；（2）术后病理分期I期、IV期患者；（3）术后再次手术、存在早期严重并发症的患者，如肠瘘、出血、腹腔感染等。
1.2研究方法
1.2.1资料收集
临床数据包括：年龄、性别、身高、体重、身体质量指数、美国麻醉协会ASA评分、查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）、术后并发症、术后化疗数据、术后生存期。胃癌相关数据包括：肿瘤TNM分期、分化程度、总清扫淋巴结数、转移淋巴结数。手术资料为手术方法、吻合方式。其中胃癌肿瘤TNM分期、手术切除类型和淋巴结清扫范围参考日本胃癌诊疗指南规定[1]。
1.2.2骨骼肌含量测定
运用CT这一金标准进行机体成分中的骨骼肌含量测定，测量位置选取第3腰椎（L3）层面，测量该处肌肉横截面面积（Cross-Sectional Area，CSA，单位cm2）。再将CSA值除以患者身高的平方（m2），得出骨骼肌指数SMI（Skeletal Muscle Index，单位cm2/m2）。同时，测量该处脂肪组织（Fat ，F）横截面面积（单位cm2），再计算脂肪组织和肌肉组织（Muscle， M）的比值（F/M）。满足男性SMI≤40.8cm2/m2和女性SMI≤34.9cm2/m2可诊断为肌肉减少症[2]。
1.2.3随访
本研究所有患者术后信息通过电话随访及术后住院医疗记录获取。死亡患者数据包括死亡时间及死亡原因。总生存期（Overall Survival，OS）指行胃癌根治性手术日期到任何原因引起患者死亡之间的时间段。
1.2.4数据分析
所有数据均采用SPSS 18.0统计软件处理。计量资料采用以均值（±标准差）和中位数（四分位数间距）表示。比较采用t检验或非参数检验；计数资料采用卡方检验。P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1一般资料
研究期间，从我科病案系统中调出II期或III期因胃癌行根治性胃切除术患者共508例，最终178例符合研究纳入标准。其中，110例者行远端胃癌切除术，68例行全胃切除术。远端胃癌切除术组与全胃切除术组生存率差异有统计学意义；但两组的年龄、体重指数BMI、SMI分级、肿瘤分期、ASA评分、CCI、手术方式（开腹手术vs腹腔镜手术）、病理组织学分化等无统计学意义（p>0.05）。吻合方式因手术方法的不同本身已存在差异，临床上远端胃癌切除术多采用毕 I和毕II方式行消化道重建，而Roux-en-Y吻合方式多用于全胃切除术的病人。
2.2 F/M比值分析
研究中按年龄（>65岁；≤65岁）和性别进行分组，分成成年男性、成年女性、老年男性、老年女性4组， 依据腹部CT影像计算腰3平面脂肪组织与骨骼肌比率（即F/M比值），成年男性、成年女性、老年男性、老年女性该比值分别为1.52±0.81、1.77±0.73、1.62±0.61、2.34±0.70。从中可以看出，仅就性别而言，男性患者F/M比值明显低于女性患者，老年男性、老年女性分别高于成年男性及成年女性。其中老年女性较成年女性明显增高，而老年男性较成年男性增高幅度不明显。
2.3生存差异分析
本研究中中位随访时间为31个月（总体随访时间9-66个月）。随访期间共52名患者死亡，1年、3年、5年生存率分别为98.01%、70.04%、39.10%。其中行全胃切除术1年、3年、5年生存率分别为98.02% 64.07% 38.10%，接受远端胃癌切除术为97.02%、73.05%和41.13%。考虑到中位随访时间为31个月，我们选择3年总生存期（overall survival，OS）进一步分析，发现依据高、中、低SMI进行分类的受试者3年OS率存在显著差异。远端胃癌切除术患者3年OS率根据高SMI、中SMI、低SMI分层，其值相应为94.04%，79.08%和59.09%（P<0.001），存在统计学意义。进行全胃切除术对应依次是86.09%，70.11%和49.11%（p?0.001）。 2.4預后因素分析
研究中，低SMI、进展期肿瘤、高查尔森合并症指数（CCI）、全胃切除术（VS远端胃切除）、Roux-en-Y吻合（VS Billroth I和II重建手术）的患者总体生存率更差，预后相对不良（P<0.05），而其余方面，例如开放根治术（VS腹腔镜根治术）、ASA评分、病理类型、组织分化程度均与总体生存率无明显相关性，对于预后影响不大。其次，进行多变量分析发现，低SMI （HR 1.819， 95% CI 1.141–2.9， p = 0.012）、肿瘤分期（HR 2.89， 95% CI 1.434-5.831， p = 0.003）和全胃切除（HR 1.688， 95% CI 0.946-3.009， p = 0.076）是总生存率的相关独立危险因素。
3 讨论
我们的研究结果表明，对于胃癌根治性切除术后患者的长期生存而言，术前骨骼肌状态是一个独立的预后因素[2][3]，与肿瘤分期同样重要。
在本研究中，女性患者脂肪与骨骼肌比率（F/M比值）明显高于男性，但女性患者的预后比男性患者差。显而易见，在恶性肿瘤、缺乏活动和机体衰老等情况下，肌肉质量的丧失可能与体内脂肪含量代偿性的保持甚至增加有关。因此，尽管病人的体重正常或无下降趋势，但他们的骨骼肌含量却明显减少。
近年来，骨骼肌减少症一直被认为是癌症患者预后不佳的独立预后指标[4][5]，许多研究建议在临床实践中筛查患者是否患有骨骼肌减少症[6][7]。然而，本研究的结果进一步发现，无论是成年患者还是老年患者，中骨骼肌指数和高骨骼肌指数两组间总生存期OS存在显著差异，但不像骨骼肌减少症那样明显。这说明，术前骨骼肌状态的不同，即使不比骨骼肌减少症严重，但患者的长期生存率也会有所不同。因此，有必要在潜在的骨骼肌减少症进展之前发现患者的骨骼肌状态，并为改善患者的长期生存提供适当的管理。为此，提出了一种新的癌症管理策略，称为“预康复”。 “预康复”这一概念的新起提示在疾病诊断时应同时确定患者的骨骼肌状态和肿瘤分期，这两者同样重要，以便进行针对性干预和靶向治疗方案[8]。
本研究的优势在于，首先，我们发现胃癌的长期生存取决于治疗方案的不同。其次，我们的结果显示患者骨骼肌状况越差，总生存期越短，无论这种骨骼肌状态是否比骨骼肌减少症更加严重。总之，我们应及早发现患者的骨骼肌状况，并在进展到骨骼肌减少症之前给予适当的治疗及纠正措施。
当然本研究同样存在不足。第一，国内外一些研究表明术前骨骼肌状态不佳与无复发生存率（RFS）较短有关，然而，由于缺乏影像学资料来确定患者确切的复发时间，本研究没有分析骨骼肌状态与无复发生存率的进一步关系。第二，这是一项单中心回顾性研究，需要进一步及多中心前瞻性研究来确定术前骨骼肌状态评估在胃癌患者中预测的有效性。
4 结论
综上所述，本研究表明胃癌根治术后患者的长期生存率随着术前骨骼肌状态和治疗方案的不同而存在差异。因此，骨骼肌状态与预后之间的关系应该通过评估原有疾病影响和治疗方案来确定，而不是仅仅通过一般的骨骼肌状态评价。此外，骨骼肌状态较差也会导致总生存期缩短，根据这项研究的结果，我们希望临床医师将更加关注骨骼肌在胃癌患者长期生存方面的作用，去检测和评价患者的骨骼肌状态及肿瘤相关领域的诊断，及时提供适当的干预及管理措施，以期改善、提高及延长患者生存质量和生存期。
参考文献
[1]Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 （ver. 3）. Gastric Cancer. 2011；14（2）：113-23
[2]Zhuang C L， Huang D D， Pang W Y， et al. Sarcopenia is an Independent Predictor of Severe Postoperative Complications and Long-Term Survival After Radical Gastrectomy for Gastric Cancer： Analysis from a Large-Scale Cohort [J]. Medicine， 2016，95（13）：e3164
[3]Huang D D， Chen X X， Chen X Y， et al. Sarcopenia predicts 1-year mortality in lderly patients undergoing curative gastrectomy for gastric cancer： a prospective study [J]. Journal of Cancer Research & Clinical Oncology， 2016，142（11）：1-10
[4]Windsor JA， Hill GL. Grip strength： a measure of the proportion of protein loss in surgical patients [J]. Br J Surg.1988；75（9）：880-2
[5]Tan BH， Birdsell LA， Martin L， et al. Sarcopenia in an overweight or obese patient is an adverse prognostic factor in pancreatic cancer [J]. Clin Cancer Res.2009；15（22）：6973-9
[6]Mendes J， Alves P， Amaral TF. Comparison of nutritional status assessment parameters in predicting length of hospital stay in cancer patients [J]. Clin Nutr.2014；33（3）：466-70
[7]Kilgour RD， Vigano A， Trutschnigg B， et al. Handgrip strength predicts survival and is associated with markers of clinical and functional outcomes in advanced cancer patients [J]. Support Care Cancer.2013；21（12）：3261-70
[8]Silver JK， Baima J. Cancer prehabilitation： an opportunity to decrease treatment-related morbidity， increase cancer treatment options， and improve physical and psychological health outcomes [J]. Am J Phys Med Rehabil.2013；92（8）：715-27