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【关键词】 系统性红斑狼疮;干燥综合征;亚急性联合变性;神经系统并发症;误诊
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种常见的自身免疫性疾病,可以导致慢性全身炎症浸润和各个器官及系统的损害。约30%的患者会继发干燥综合征(Sj?gren’s syndrome,SS),两者均可以引起多种神经系统并发症,如癫痫、周围神经病变、脑血管病、脊髓病变以及精神性和认知性障碍等[1]。亚急性联合变性(subacute combined degeneration,SCD)是由于维生素B12缺乏引起的脊髓后索、侧索及周围神经等选择性损害为主的联合变性疾病。两种疾病导致的神经系统症状存在相似之处,临床上存在相互误诊可能,现回顾性分析深圳市人民医院收治的1例临床表现类似SCD的SLE继发SS患者,以期为临床的鉴别诊断提供帮助。
1 病例资料
患者,女,33岁,2017年6月1日就诊。患者因双下肢麻木、无力20余天,右手活动受限7 d,尿潴留1 d入院。患者于入院20余天前无明显诱因出现右侧下肢麻木、无力,后左下肢逐渐出现相同症状,走路似有踩棉花感,7 d前出现右手活動受限并伴有手掌麻木、左手无名指麻木,1 d前出现尿潴留,为求进一步诊疗入院。患者自诉近1个月消瘦10 kg,入院前间断口服甲钴胺治疗。既往体健。专科查体:血压130/80 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa),神清语明,颅神经查体未见明显异常,四肢肌力Ⅳ级,右手小指及无名指肌力Ⅲ级,双上肢肘关节以下痛觉减退,双下肢膝关节以下痛觉减退,双下肢震动觉、关节位置觉消失,Romberg征阳性,左侧Babinski征及Chaddock征阳性,四肢肌腱反射未引出,双手指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准(不能排除肌力影响),余神经系统查体未见明显异常。
辅助检查:心肌酶四项、血脂、空腹血糖、肾功能、粪便常规+隐血、尿化学定性、凝血功能四项、游离甲状腺激素三项、微量元素七项、糖化血红蛋白、梅毒、艾滋、柯萨奇病毒核酸、EB病毒核酸、抗中性粒细胞浆抗体、抗磷脂抗体系列、肿瘤标志物(女性)均正常。妇科彩超、腹部彩超、乳腺彩超、甲状腺彩超、头部MRI及颈椎、胸椎MRI均未见明显异常。腰椎穿刺检查:脑脊液常规生化,细菌、真菌涂片及培养未见明显异常。血清总蛋白55.4 g·L-1,血清白蛋白26.4 g·L-1,血红蛋白85~99 g·L-1,红细胞比容0.271~0.306 g·L-1,平均红细胞体积80.8~81.6 fL,平均红细胞血红蛋白量25.4~26.4 pg,平均红细胞血红蛋白浓度314~324 g·L-1;超敏C-反应蛋白87.20 mg·L-1;血清叶酸6.77 nmol·L-1,血清维生素B121122.2 pmol·L-1;红细胞沉降率119 mm·h-1;人巨细胞pp65抗原阳性。血清蛋白电泳:白蛋白42.3%,α1 6.1%,α2 10.5%,γ 32.3%。铁代谢:铁1.9 μmol·L-1,总铁结合力30.5 μmol·L-1,铁蛋白261.6 μg·L-1。抗ds-DNA抗体(+),抗Ro52抗体(+++),抗SSA抗体(+++),抗SSB抗体(++)。免疫球蛋白G 18.80 g·L-1,补体C3 0.73 g·L-1。血清β2微球蛋白4.70 mg·L-1。巨细胞病毒抗体IgG的S/CO值为8.64 ,巨细胞病毒抗体IgM的S/CO值为0.33;直接抗人球蛋白试验(C3d)阳性;尿含铁血黄素检查阳性。肺部多排CT平扫:双肺散在炎变及炎性索条,双侧少量胸腔积液,右侧少量叶间积液,少量心包积液。骨髓穿刺检查:骨髓增生活跃,粒细胞中毒颗粒增多,红系比例减低,细胞内铁少,血片淋巴细胞比例增多,异淋占13%。骨髓活检未见异常骨髓象;胃镜示慢性胃炎(非萎缩性);结肠镜示结直肠溃疡及糜烂,结肠息肉,慢性结肠炎。病理检查:直肠见黏膜慢性炎症,伴有坏死及炎性渗出,肉芽组织形成,局部腺体呈轻度不典型增生,间质内可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润;乙状结肠见增生性息肉。唇腺活检:淋巴浸润灶 > 1个灶。肌电图示上下肢周围神经源性损害,右侧正中神经、右侧胫神经、右侧腓总神经高低频未见明显递增递减。
本例患者起病时存在周围神经、脊髓(后索、侧索)受累,完善相关辅助检查合并贫血、近期进食不佳、体质量明显下降,叶酸低,头部MRI及全脊髓MRI未见明显异常,肌电图提示周围神经损害,且给予叶酸及维生素B12(静脉滴注每日500 μg)治疗后病情好转,最初考虑脊髓亚急性联合变性的诊断。但入院期间患者出现反复发热伴有四肢关节疼痛,后完善相关抗体检查、唇腺活检,最终诊断为SLE继发SS。后患者转入风湿免疫科进一步治疗(免疫疗法+甲钴胺+叶酸等),经过1个月的治疗患者肢体麻木无力好转明显,随访6个月后患者已经重返工作岗位。
2 讨 论
1999年,美国风湿病学会(ACR)神经精神狼疮特别委员会制定了19种神经精神狼疮综合征的病例定义,将它们分为中枢神经系统病变和周围神经系统病变两大类。中枢神经系统包括无菌性脑膜炎、脑血管疾病、脱髓鞘综合征、头痛(包括偏头痛和良性颅内压增高)、运动障碍(舞蹈病)、脊髓病、癫痫疾病、急性精神错乱状态、焦虑性障碍、认知功能障碍、情绪障碍、精神病。周围神经系统病变包括急性炎性脱髓鞘性多发性神经根病变、自主神经障碍、单神经病(单/多发)、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病、多神经病[2]。SS同样可以引起多种多样的周围神经系统及中枢神经系统病变[3]。
SCD常见的临床症状为双下肢深感觉障碍、感觉性共济失调、四肢套样感觉减退、痉挛性瘫痪、尿便障碍等,常伴有贫血。HONGO等[4]报道了1例临床表现类似SCD且脊髓MRI后索存在病灶的SS患者,但其血清维生素B12、血浆同型半胱氨酸、血清和尿甲基丙二酸正常,给予维生素B12治疗未见好转,遂提出此患者症状为SS的神经系统并发症。所以,SLE、SS引起的神经系统并发症可以与SCD的临床表现类似,但3种疾病之间是否可能合并存在尚无相关报道。 结合本例患者分析可能造成类似SCD临床表现的原因如下:①SLE可以产生多种抗体如抗神经元抗体、抗淋巴细胞毒抗体、抗磷脂抗体、抗核糖体P蛋白抗体等作用于血管内皮细胞、血小板及神经细胞,可继发中枢神经系统及周围神经系统脱髓鞘[5];SS也可以通过血管炎、神经系统抗原与其对应自身抗体复合物诱发的免疫炎症、磷脂抗体导致的血栓、血管内皮炎导致的内环境紊乱等对神经系统造成损害[6]。②研究认为,人巨细胞pp65抗原与SLE密切相关,其是早期诊断和检测活动性巨细胞病毒感染的较好指标[7]。巨细胞病毒与炎性脱髓鞘神经系统疾病密切相关,可以通过诱发的免疫反应引起周围神经、脊髓及大脑白质脱髓鞘[8-9]。本例患者人巨细胞pp65抗原阳性可能在发病过程中起到一定作用。③研究提出,具有急性或慢性免疫疾病的患者能产生一些细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和IL-10,钴胺素在中枢神经系统产生IL-6和TNF-α之间起到平衡分子的作用,如果这种平衡出现异常情况就可能导致钴胺素缺乏,从而导致脱髓鞘。最近已经证实,SCD患者的脑脊液中TNF-α水平异常升高[10]。这也为SLE与SCD之间建立联系提供了一定的依据。④SLE及SS常继发消化道损害,导致维生素B12的吸收障碍,从而引起髓鞘合成障碍,导致神经系统病变。目前已有溃疡性结肠炎合并亚急性联合变性的相关报道[11-12]。本例患者维生素B12的检测水平是升高的,这可能与患者入院期间口服维生素B12有关。DOBSON等[13]
报道了1例血清维生素B12水平升高的SCD,提出血清维生素B12浓度升高的SCD患者可能對反复注射高剂量维生素B12有反应,遂用血清维生素B12的检测水平评估维生素B12的缺乏并不准确。本例患者曾因为注射高剂量的甲钴胺存在好转,遂推测本例患者的症状出现也可能与维生素B12吸收障碍有关。同时人体不能自己合成叶酸,肠道损害、营养状态差都可能导致叶酸缺乏,从而使S-腺苷甲硫氨酸甲基化过程受阻,导致神经系统病变。现有单纯叶酸缺乏所致脊髓亚急性联合变性报道[14],本例患者同样存在叶酸下降情况。
综上所述,SLE患者是可以出现类似SCD的临床症状,因本例患者影像学未见明确病灶,遂对于是否同时合并SCD尚不能确定,期望更进一步研究以证实。但通过本例患者可以给予临床医师提示:当中年女性患者临床表现类似SCD且患者同时存在发热、关节痛及多系统损害时,应及时完善风湿免疫等相关检查,排除SLE、SS等自身免疫系统疾病,以免误诊。
3 参考文献
[1] UNTERMAN A,NOLTE JE,BOAZ M,et al.Neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus:a meta-analysis[J].Semin Arthritis Rheum,2011,41(1):1-11.
[2] TANAKA Y.Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus[J].Brain Nerve,2016,68(9):1035-1048.
[3] MARGARETTEN M.Neurologic Manifestations of Primary Sj?gren Syndrome[J].Rheum Dis Clin North Am,2017,43(4):519-529.
[4] HONGO Y,ONOUE H,TAKESHIMA S,et al.A case of Sj?gren syndrome with subacute combined degeneration-like posterior column lesion on cervical MRI[J].Rinsho Shinkeigaku,2012,52(7):491-494.
[5] RHIANNON JJ.Systemic lupus erythematosus involving the nervous system:presentation,pathogenesis,and management[J].Clin Rev Allergy Immunol,2008,34(3):356-360.
[6] HSU CW,SU YJ,CHANG WN,et al.The association between serological biomarkers and primary Sj?gren’s syndrome associated with peripheral polyneuropathy[J].Biomed Res Int,2014(4):902492.
[7] YODA Y,HANAOKA R,IDE H,et al.Clinical evaluation of patients With inflammatory connective tissue diseases complicated by cytomegalovius antigenemia[J].Mod Rheumatol,2006,16(3):137-142.
[8] NAJAFI S,GHANE M,POORTAHMASEBI V,et al.Prevalence of Cytomegalovirus in Patients With Multiple Sclerosis:A Case-Control Study in Northern Iran[J].Jundishapur J Microbiol,2016,9(7):e36582.
[9] SHIGA Y,SHIMOE Y,CHIGUSA M,et al.Guillain-Barré syndrome following cytomegalovirus infection with increased level of antibody against moesin-a case report[J].Rinsho Shinkeigaku,2018,58(6):385-389.
[10] SCALABRINO G,CARPO M,BAMONTI F,et al.High tumor necrosis factor-α levels in cerebrospinal fluid of cobalamin-deficient patients[J].Annals of Neurology,2004,56(6):886-890.
[11] LI J,REN M,DONG A,et al.A retrospective study of 23 cases with subacute combined degeneration[J].Int J Neurosci,2016,126(10):872-877.
[12] PAL S,MALHOTRA RM,DAVENPORT RJ,et al.Progressive unsteadiness in a 68-year-old man with longstanding abdominal pain and altered bowel habit[J].Pract Neurol,2009,9(4):210-220.
[13] DOBSON R,ALVARES D.The difficulties with vitamin B12[J].Pract Neurol,2016,16(4):308-311.
[14] RAVAKHAH K,WEST BC.Case report:subacute combined degeneration of the spinal cord from folate deficiency[J].Am J Med Sci,1995,310(5):214-216.
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种常见的自身免疫性疾病,可以导致慢性全身炎症浸润和各个器官及系统的损害。约30%的患者会继发干燥综合征(Sj?gren’s syndrome,SS),两者均可以引起多种神经系统并发症,如癫痫、周围神经病变、脑血管病、脊髓病变以及精神性和认知性障碍等[1]。亚急性联合变性(subacute combined degeneration,SCD)是由于维生素B12缺乏引起的脊髓后索、侧索及周围神经等选择性损害为主的联合变性疾病。两种疾病导致的神经系统症状存在相似之处,临床上存在相互误诊可能,现回顾性分析深圳市人民医院收治的1例临床表现类似SCD的SLE继发SS患者,以期为临床的鉴别诊断提供帮助。
1 病例资料
患者,女,33岁,2017年6月1日就诊。患者因双下肢麻木、无力20余天,右手活动受限7 d,尿潴留1 d入院。患者于入院20余天前无明显诱因出现右侧下肢麻木、无力,后左下肢逐渐出现相同症状,走路似有踩棉花感,7 d前出现右手活動受限并伴有手掌麻木、左手无名指麻木,1 d前出现尿潴留,为求进一步诊疗入院。患者自诉近1个月消瘦10 kg,入院前间断口服甲钴胺治疗。既往体健。专科查体:血压130/80 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa),神清语明,颅神经查体未见明显异常,四肢肌力Ⅳ级,右手小指及无名指肌力Ⅲ级,双上肢肘关节以下痛觉减退,双下肢膝关节以下痛觉减退,双下肢震动觉、关节位置觉消失,Romberg征阳性,左侧Babinski征及Chaddock征阳性,四肢肌腱反射未引出,双手指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准(不能排除肌力影响),余神经系统查体未见明显异常。
辅助检查:心肌酶四项、血脂、空腹血糖、肾功能、粪便常规+隐血、尿化学定性、凝血功能四项、游离甲状腺激素三项、微量元素七项、糖化血红蛋白、梅毒、艾滋、柯萨奇病毒核酸、EB病毒核酸、抗中性粒细胞浆抗体、抗磷脂抗体系列、肿瘤标志物(女性)均正常。妇科彩超、腹部彩超、乳腺彩超、甲状腺彩超、头部MRI及颈椎、胸椎MRI均未见明显异常。腰椎穿刺检查:脑脊液常规生化,细菌、真菌涂片及培养未见明显异常。血清总蛋白55.4 g·L-1,血清白蛋白26.4 g·L-1,血红蛋白85~99 g·L-1,红细胞比容0.271~0.306 g·L-1,平均红细胞体积80.8~81.6 fL,平均红细胞血红蛋白量25.4~26.4 pg,平均红细胞血红蛋白浓度314~324 g·L-1;超敏C-反应蛋白87.20 mg·L-1;血清叶酸6.77 nmol·L-1,血清维生素B121122.2 pmol·L-1;红细胞沉降率119 mm·h-1;人巨细胞pp65抗原阳性。血清蛋白电泳:白蛋白42.3%,α1 6.1%,α2 10.5%,γ 32.3%。铁代谢:铁1.9 μmol·L-1,总铁结合力30.5 μmol·L-1,铁蛋白261.6 μg·L-1。抗ds-DNA抗体(+),抗Ro52抗体(+++),抗SSA抗体(+++),抗SSB抗体(++)。免疫球蛋白G 18.80 g·L-1,补体C3 0.73 g·L-1。血清β2微球蛋白4.70 mg·L-1。巨细胞病毒抗体IgG的S/CO值为8.64 ,巨细胞病毒抗体IgM的S/CO值为0.33;直接抗人球蛋白试验(C3d)阳性;尿含铁血黄素检查阳性。肺部多排CT平扫:双肺散在炎变及炎性索条,双侧少量胸腔积液,右侧少量叶间积液,少量心包积液。骨髓穿刺检查:骨髓增生活跃,粒细胞中毒颗粒增多,红系比例减低,细胞内铁少,血片淋巴细胞比例增多,异淋占13%。骨髓活检未见异常骨髓象;胃镜示慢性胃炎(非萎缩性);结肠镜示结直肠溃疡及糜烂,结肠息肉,慢性结肠炎。病理检查:直肠见黏膜慢性炎症,伴有坏死及炎性渗出,肉芽组织形成,局部腺体呈轻度不典型增生,间质内可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润;乙状结肠见增生性息肉。唇腺活检:淋巴浸润灶 > 1个灶。肌电图示上下肢周围神经源性损害,右侧正中神经、右侧胫神经、右侧腓总神经高低频未见明显递增递减。
本例患者起病时存在周围神经、脊髓(后索、侧索)受累,完善相关辅助检查合并贫血、近期进食不佳、体质量明显下降,叶酸低,头部MRI及全脊髓MRI未见明显异常,肌电图提示周围神经损害,且给予叶酸及维生素B12(静脉滴注每日500 μg)治疗后病情好转,最初考虑脊髓亚急性联合变性的诊断。但入院期间患者出现反复发热伴有四肢关节疼痛,后完善相关抗体检查、唇腺活检,最终诊断为SLE继发SS。后患者转入风湿免疫科进一步治疗(免疫疗法+甲钴胺+叶酸等),经过1个月的治疗患者肢体麻木无力好转明显,随访6个月后患者已经重返工作岗位。
2 讨 论
1999年,美国风湿病学会(ACR)神经精神狼疮特别委员会制定了19种神经精神狼疮综合征的病例定义,将它们分为中枢神经系统病变和周围神经系统病变两大类。中枢神经系统包括无菌性脑膜炎、脑血管疾病、脱髓鞘综合征、头痛(包括偏头痛和良性颅内压增高)、运动障碍(舞蹈病)、脊髓病、癫痫疾病、急性精神错乱状态、焦虑性障碍、认知功能障碍、情绪障碍、精神病。周围神经系统病变包括急性炎性脱髓鞘性多发性神经根病变、自主神经障碍、单神经病(单/多发)、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病、多神经病[2]。SS同样可以引起多种多样的周围神经系统及中枢神经系统病变[3]。
SCD常见的临床症状为双下肢深感觉障碍、感觉性共济失调、四肢套样感觉减退、痉挛性瘫痪、尿便障碍等,常伴有贫血。HONGO等[4]报道了1例临床表现类似SCD且脊髓MRI后索存在病灶的SS患者,但其血清维生素B12、血浆同型半胱氨酸、血清和尿甲基丙二酸正常,给予维生素B12治疗未见好转,遂提出此患者症状为SS的神经系统并发症。所以,SLE、SS引起的神经系统并发症可以与SCD的临床表现类似,但3种疾病之间是否可能合并存在尚无相关报道。 结合本例患者分析可能造成类似SCD临床表现的原因如下:①SLE可以产生多种抗体如抗神经元抗体、抗淋巴细胞毒抗体、抗磷脂抗体、抗核糖体P蛋白抗体等作用于血管内皮细胞、血小板及神经细胞,可继发中枢神经系统及周围神经系统脱髓鞘[5];SS也可以通过血管炎、神经系统抗原与其对应自身抗体复合物诱发的免疫炎症、磷脂抗体导致的血栓、血管内皮炎导致的内环境紊乱等对神经系统造成损害[6]。②研究认为,人巨细胞pp65抗原与SLE密切相关,其是早期诊断和检测活动性巨细胞病毒感染的较好指标[7]。巨细胞病毒与炎性脱髓鞘神经系统疾病密切相关,可以通过诱发的免疫反应引起周围神经、脊髓及大脑白质脱髓鞘[8-9]。本例患者人巨细胞pp65抗原阳性可能在发病过程中起到一定作用。③研究提出,具有急性或慢性免疫疾病的患者能产生一些细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和IL-10,钴胺素在中枢神经系统产生IL-6和TNF-α之间起到平衡分子的作用,如果这种平衡出现异常情况就可能导致钴胺素缺乏,从而导致脱髓鞘。最近已经证实,SCD患者的脑脊液中TNF-α水平异常升高[10]。这也为SLE与SCD之间建立联系提供了一定的依据。④SLE及SS常继发消化道损害,导致维生素B12的吸收障碍,从而引起髓鞘合成障碍,导致神经系统病变。目前已有溃疡性结肠炎合并亚急性联合变性的相关报道[11-12]。本例患者维生素B12的检测水平是升高的,这可能与患者入院期间口服维生素B12有关。DOBSON等[13]
报道了1例血清维生素B12水平升高的SCD,提出血清维生素B12浓度升高的SCD患者可能對反复注射高剂量维生素B12有反应,遂用血清维生素B12的检测水平评估维生素B12的缺乏并不准确。本例患者曾因为注射高剂量的甲钴胺存在好转,遂推测本例患者的症状出现也可能与维生素B12吸收障碍有关。同时人体不能自己合成叶酸,肠道损害、营养状态差都可能导致叶酸缺乏,从而使S-腺苷甲硫氨酸甲基化过程受阻,导致神经系统病变。现有单纯叶酸缺乏所致脊髓亚急性联合变性报道[14],本例患者同样存在叶酸下降情况。
综上所述,SLE患者是可以出现类似SCD的临床症状,因本例患者影像学未见明确病灶,遂对于是否同时合并SCD尚不能确定,期望更进一步研究以证实。但通过本例患者可以给予临床医师提示:当中年女性患者临床表现类似SCD且患者同时存在发热、关节痛及多系统损害时,应及时完善风湿免疫等相关检查,排除SLE、SS等自身免疫系统疾病,以免误诊。
3 参考文献
[1] UNTERMAN A,NOLTE JE,BOAZ M,et al.Neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus:a meta-analysis[J].Semin Arthritis Rheum,2011,41(1):1-11.
[2] TANAKA Y.Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus[J].Brain Nerve,2016,68(9):1035-1048.
[3] MARGARETTEN M.Neurologic Manifestations of Primary Sj?gren Syndrome[J].Rheum Dis Clin North Am,2017,43(4):519-529.
[4] HONGO Y,ONOUE H,TAKESHIMA S,et al.A case of Sj?gren syndrome with subacute combined degeneration-like posterior column lesion on cervical MRI[J].Rinsho Shinkeigaku,2012,52(7):491-494.
[5] RHIANNON JJ.Systemic lupus erythematosus involving the nervous system:presentation,pathogenesis,and management[J].Clin Rev Allergy Immunol,2008,34(3):356-360.
[6] HSU CW,SU YJ,CHANG WN,et al.The association between serological biomarkers and primary Sj?gren’s syndrome associated with peripheral polyneuropathy[J].Biomed Res Int,2014(4):902492.
[7] YODA Y,HANAOKA R,IDE H,et al.Clinical evaluation of patients With inflammatory connective tissue diseases complicated by cytomegalovius antigenemia[J].Mod Rheumatol,2006,16(3):137-142.
[8] NAJAFI S,GHANE M,POORTAHMASEBI V,et al.Prevalence of Cytomegalovirus in Patients With Multiple Sclerosis:A Case-Control Study in Northern Iran[J].Jundishapur J Microbiol,2016,9(7):e36582.
[9] SHIGA Y,SHIMOE Y,CHIGUSA M,et al.Guillain-Barré syndrome following cytomegalovirus infection with increased level of antibody against moesin-a case report[J].Rinsho Shinkeigaku,2018,58(6):385-389.
[10] SCALABRINO G,CARPO M,BAMONTI F,et al.High tumor necrosis factor-α levels in cerebrospinal fluid of cobalamin-deficient patients[J].Annals of Neurology,2004,56(6):886-890.
[11] LI J,REN M,DONG A,et al.A retrospective study of 23 cases with subacute combined degeneration[J].Int J Neurosci,2016,126(10):872-877.
[12] PAL S,MALHOTRA RM,DAVENPORT RJ,et al.Progressive unsteadiness in a 68-year-old man with longstanding abdominal pain and altered bowel habit[J].Pract Neurol,2009,9(4):210-220.
[13] DOBSON R,ALVARES D.The difficulties with vitamin B12[J].Pract Neurol,2016,16(4):308-311.
[14] RAVAKHAH K,WEST BC.Case report:subacute combined degeneration of the spinal cord from folate deficiency[J].Am J Med Sci,1995,310(5):214-216.