论文部分内容阅读
【摘要】 川崎病是一种以全身中小血管炎为主要病变的急性发热性出疹性小儿疾病。特征性的广泛的中小血管炎症，以心血管系统损害严重，可形成冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。目前，发病机制尚不清楚，免疫系统异常活化及细胞浸润，冠状动脉内皮损伤及功能紊乱，遗传因素，特别是C反应蛋白，肿瘤坏死因a，血管内皮生长因子，基质金属蛋白酶等的基因多态性可能参与发病，值得高度关注。
【关键词】 川崎病； 冠状动脉病变； 发病机制
New Recognition about Pathogenesis of Kawasaki Disease with Coronary Artery Lesions/FANG Fen.//Medical Innovation of China，2012，9（31）：155-157
【Abstract】 Kawasaki disease （KD） is an acute febrile rash illness with systemic small and medium-sized vessel Vasculitis in children， which it is fealured by wide polyangitis，especially that lesion of cardiovascular system is severe，and it can form coronary arterictasis and coronaty artery aneurysm（CAA）.Mechanisms of KD with coronary artery lesion （CAL） are still unclear at present，Abnormal activation and cell infiltration of the immune system in the coronary arteries，coronary endothelial dysfunction and lesion，genetic factors especially gene polymorphisms of CRP，TNFa，VEGF，MMPs and so on.perhaps patricpate in it’s pathogenesis，which is attracting more attention.
【Key words】 Kawasaki disaseas； Coronary artery lesions； Pathogenesis
First-author’s address：Maternal and Child Health Hospital of Changde City，Changde 415000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.31.102
川畸病（KD）是一種以全身中小血管炎为主要病变的急性发热性发疹性小儿疾病。其主要并发症冠状动脉病变（CAL）可导致冠状动脉瘤（CAA），心肌梗死及猝死。CAL在未经治疗的患儿中发生率较高（约为15%～25%），静脉丙种球蛋白（IVIG）治疗后，CAA的发病率已降至5%以下。目前，KDCAL已超过风湿热，成为小儿获得性心脏病的首要原因，其发病机制成为KD临床和基础研究的热点。有关KDCAL发病机制的研究，特别是在基因水平上已取得重大进展，但尚待完全阐明，获得多数认可的发病机制主要有如下几方面。
1 免疫系统异常活化与细胞浸润
1.1 T细胞的活化 Dnouchi等[1]研究认为三磷酸肌醇激酶（ITPKC）基因能直接调节T细胞激活与增殖，提高T细胞激活效率可能是KD并发CAL的主要病理过程。他们进一步的研究（2009年）表明，在KD急性期，应用IVIG 24 h后，中性粒细胞显著下降，降低了CAL概率[2]。Hirono等[3]研究发现，在KD急性期，由中性粒细胞及单核细胞分泌的两种S100蛋白（MRP-8/MRP-14），在应用IVIG 24 h后急剧下降，其水平高低及持续时间与CAL呈正相关，这提示活化的中性粒细胞是KD血管炎的发病机制之一。
1.2 肿瘤坏死因子a（TNF-a）的产生 TNF-a作为一种主要促炎因子，是机体免疫防御，炎症损伤等发病的重要介质，young等[4]通过动物模型发现，TNF-a mRNA在外周血中高表达，其在冠状动脉随病变加重而增加，而给予TNF-a阻滞剂的小鼠，却无CAL发生，从而证实了TNF-a参与CAL的形成。TNF-a发挥作用需要与其受体TNFR-I/TNFR-Ⅱ结合，该实验结果提示，TNF-a不仅通过促进T细胞增殖，而且也通过TNFR-I信号传递，介导T细胞等免疫细胞向冠状动脉迁移和浸润，最终造成CAL。近期Ari-ong等[5]研究表明，血清TNF-a水平升高与KB存在有关联。
Toll样受体（TLR）可识别外源性或内源性配体，并通过其信号转导途径激活抗核因子kB（NF-kB），诱导前炎细胞因子基因转录[6]。业已发现，将多种负性调节因子形成负性反馈回路，参与调控TLR传导途径活化过程，在TLR研究中备受关注的是TLR2和TLR4。有研究发现，KD并发CAL患儿TLR4及其相关分子MD-2，MYD88（髓细胞分化性蛋白）异常增高，而其余TLR表达无变化[7]。Schulte等[8]推测TLR2/MYD88信号传导增加粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）产物在冠状动脉的表达，趋化髓系细胞浸润。尹薇等[9]研究发现NF-KB信号通路的活化参与KD急性期血管炎的发生，可能参与CAL的形成。
1.3 基质金属蛋白酶（MMPs）的产生 MMP在KD并发CAL，尤其是CAA形成中发挥重要作用。早期的研究显示，高MMPs水平或高MMPS/TLMPS（组织基因金属蛋白酶抑制因子）比例的KD患儿对CAL具有易感性[10]。彭茜等[11]研究发现，KD患者急性期血清MMP9和TIMP-1水平以及MMP9/TIMP-1比例升高，在有CAL的患者中更为明显，丙种球蛋白治疗后，上述水平及比例下降。KD急性期MMP9水平升高导致动脉内膜原始细胞的破坏，触发冠脉损害的形成，MMP3则进一步加速KD的动脉壁损害，导致CAL的进展[10]。 2 冠状动脉内皮损伤和功能紊乱
一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）在KD及其CAL发病机制中发挥重要作用，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）诱导单核细胞、中性粒细胞、内皮细胞和平滑肌细胞大量释放NO，引起血管壁炎症的发生致使冠脉血管扩张、内膜增厚、管腔狭窄[12]。iNOS在KD不同阶段不同细胞的表达不尽相同，病程早期中性粒细胞表达iNOS增强，合成NO，触发KDCAL早期组织损伤，而单核细胞此时iNOS表达正常；在病程第2周，单核细胞表达增强并持续至病程第4周，这与CAL时间一致，提示iNOS在不同阶段不同细胞均得到显著表达，是KDCAL发病机制的重要参与者[13]。血管内皮生长因子（VEGF）能促进超氧化物及NO的产生并导致血管功能障碍[12]，VEGF水平的变化可作为CAL的一个独立危险因素。Kariyazono等[14]认为，VEGF的过度产生可能导致小静脉和毛细血管通透性增强，造成血管周围水肿，加剧血管壁损伤，最终导致急性KD的发生。
3 遗传因素
随着分子生物学和免疫遗传学技术的进展，遗传因素在KDCAL的发病机制中至关重要。各种细胞因子、VEGF、MMPs、NO、等基因的基因多态性与KDCAL相关。
与CAL有关的基因多态性，主要有：（1）C反應蛋白（CRP）及TNF的炎症基因多态性：cheung等[15]发现，KD患儿CRP+1444基因位点常可见有CT→TT的等位基因的突变，而在TNF-a308上常可见有CA→AA等位基因的突变，急性期过后在动脉硬化和中动脉内膜增厚的变化中，二者有显著区别。（2）VEGF及其受体基因多态性：研究表明，位于第2号启动子区域的VEGF的634>C的G等位基因SNP在KD患儿CAL中发挥重要作用，G等位基因频率在CAL组较无CAL组和健康对照组明显升高，提示GC基因型在CAL患儿中亦显著升高[14]。（3）CD14：Nishimura等[16]研究表明，该染色体组和等位基因频率的多态性在KD患儿和健康儿童间无差异，但拥有CD14/-159TT基因型KD并CAL的发生率明显高于CC和CT基因型。（4）MMPs：血清MMPs在KD急性期显著升高，提示其在血管损伤和冠状动脉瘤形成中具有重要作用。研究显示MMP-13-77A>G基因型在KDCAL组较无CAL组和健康对照组有显著差异（P=0.009，P<0.05）[17]。Shimizu等[18]研究发现，MMP-3（-/T）等位基因多态性，MMP-3（-/T）与MMP-12（A/G）构成的单体型增加CAA形成的风险。Lau等[19]认为，MMP在KD患儿中高表达，并直接参与KDCAL过程。（5）其他：通过单核苷酸多态性基因检测，Kim等[20]发现位于人类白细胞抗原（HLA-G）基因（尤其是rs2523790）较对照组有显著差异，认为HLA-G基因是KD的易感基因。Onouchi等[1]认为ITPKC3与KD易患性有关，且明显增加CAL的概率。共刺激分子基因多态性包括肿瘤坏死因子相关激活蛋白CD40L；细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）：新近，Kuo等[21]对CTLA-4基因（-318）C/T和（+49）A/G多态性研究发现，（+49）AA或AG基因型与KD女性患儿CAL呈正相关，KD男性患者无相关性，提示女性患者可能存在性染色体或激素的相关基因，致使CTLA-4（+49）A/G表达，从而导致CAL。有关KDCAL的发病机制尚未完全阐明，在遗传因素的基础上，由多种因素、多种机制参与并导致KDCAL的形成是当前较为一致的观点，通过大样本、跨地区的全球合作进行相关基因分析，KDCAL的发病机制和过程也许会更加清晰和明了，从而有利诊断和治疗，显著改善KDCAL患儿的预后。
参考文献
[1] Onouchi Y，Gunji T，Burns J C，et al.ITPKC functional polymerphism associated with Kawasaki disease susceptibility and formation of coronary artery aneurysms[J].Nat Genet，2008，40（1）：35-42.
[2] Onouchi Z，Hamaoka K，Ozawa S，et al.Neutropenia in the acute phase of Kawasaki disease and prevention of coronary artery aneu-rysm[J].Pediatr Int，2009，51（4）：448-452.
[3] Hirono K，Foell D，Xing Y，et al.Expression of myeloid-related protein-8 and -14 in patients with acute Kawasaki disease[J].Am Coll Cardial，2006，48（6）：1257-1264.
[4] Yeung R S，Hui-Yuen J S，Duong T T，et al.TNF-α is necessary for induction of coronary artery inflammation and aneurysm formation in an animal model of Kawasaki disease[J].J Immunol，2006，176（10）：6294-6301.
[5] Arj-Ong S，Thakkinstian A，McEvoy M，et al.A systematic review and meta-analysis of tumor necrosis factor α-308 polymorphism and Kawasaki disease[J].J Pediatr Int，2010，52（4）：527-532. [6] Takeda K，Akira S.Toll-like receptors in innete immunity[J].Int Immunol，2005，17（1）：1-14.
[7] 王国兵，李成荣，祖莹，等.TLR途径负性调节因子A20＼IRF-4和TRAF4在川崎病免疫发病中的变化[J].中华微生物学和免疫学杂志，2007，27（5）：468-473.
[8] Schulte D J，Yilmza A，Shimada K，et al.Involvement of innate and adaptive immunity in a murine model of coronary arteriris mimicking Kawasaki disease[J].J Immunol，2009，183（8）：5311-5318.
[9] 尹薇，熊俊惠，刘亚黎，等.核因子-κB信号途径活化对川崎病冠状动脉损害作用的研究[J].中国实用儿科学杂志，2008，23（2）：433-435.
[10] Senzaki H，Masutani S，Kobayashi J，et al.Circulating matrix metallo-proteinases and their inhibitors in potients with Kawasaki disease[J].Circulation，2001，104（8）：860-863.
[11] 彭茜，周同甫，陈昌辉，等.基质金属蛋白酶9及组织抑制物1对预测和早期诊断川崎病冠状动脉病变的意义[J].中华儿科杂志，2005，43（9）：676-680.
[12] 何跃娥，项如莲，张园海，等.川崎病发病机制研究新进展[J].医学综述，2007，13（14）：1103-1105.
[13] Yu X，Hiruno K，Ichida F，et al.Enhanced iNOS expression in leukoeytes and circulating endothelial cells is associated with the progression of coronary artery lesions in acute Kawasaki disease [J].Pediatr Res，2004，55（4）：688-694.
[14] Kariyazono H，Ohno T，Khajoee V，et al.Association of vascular en-dothelial growth factor（VEGF） and VEGF receptor gene polymer-phisms with coronary artery lesions of Kawasaki disease[J].Pedi-atr Res，2004，56（6）：953-959.
[15] Cheung Y F，Huang G Y，Chen S B，et al.Inflammatory gene polymorhisms and susceptibility to Kawasaki diseacs and arterial sequelae[J].Pediatrics，2008，122（3）：608-614.
[16] Nishimura S，Zaitsu M，Hara M，et al.A polymorphism in the promoter of the CD14 gene （CD14/-159） is associated with the development of coronary artery lesions in patients with Kawasaki disease[J].J Pediatr，2003，143（3）：357-362.
[17] Ikeda K，Ihara K，Yamaquchi K，et al.Genetic analysis of MMP gene polymerphisms in patients with Kawasaki disease[J].Pediatr Res，2008，23（2）：182-185.
[18] Shimizu C，Matsubara T，Onouchi Y，et al.Matrix metalloproteinase haplotypes associated with coronary artery aneurysm formation in patients with Kawasaki disease[J].Hum Genet，2010，55（12）：779-784.
[19] Lau A C，Duong T T，Ito S，et al.Inhibition of matrix metalloproteinase-9 activity improves coronary outcome in an animal model of Kawasaki disease[J].Clin Exp Immunol，2009，157（2）：300-309.
[20] Kim J J，Hong S J，Hong Y M，et al.Cenetic variants in the HLA-G region are asaociated with Kawasaki disease [J].Human Immunol，2008，69（10）：867-871.
[21] Kuo H C，Liang C D，Yu H R，et al.CTLA-4，Positisn 49 A/G polymorphism associated with coronary artery lesions in Kawasaki disease[J].J Clin Immunol，2011，31（2）：240-244.
（收稿日期：2012-07-10） （本文編辑：李静）
【关键词】 川崎病； 冠状动脉病变； 发病机制
New Recognition about Pathogenesis of Kawasaki Disease with Coronary Artery Lesions/FANG Fen.//Medical Innovation of China，2012，9（31）：155-157
【Abstract】 Kawasaki disease （KD） is an acute febrile rash illness with systemic small and medium-sized vessel Vasculitis in children， which it is fealured by wide polyangitis，especially that lesion of cardiovascular system is severe，and it can form coronary arterictasis and coronaty artery aneurysm（CAA）.Mechanisms of KD with coronary artery lesion （CAL） are still unclear at present，Abnormal activation and cell infiltration of the immune system in the coronary arteries，coronary endothelial dysfunction and lesion，genetic factors especially gene polymorphisms of CRP，TNFa，VEGF，MMPs and so on.perhaps patricpate in it’s pathogenesis，which is attracting more attention.
【Key words】 Kawasaki disaseas； Coronary artery lesions； Pathogenesis
First-author’s address：Maternal and Child Health Hospital of Changde City，Changde 415000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.31.102
川畸病（KD）是一種以全身中小血管炎为主要病变的急性发热性发疹性小儿疾病。其主要并发症冠状动脉病变（CAL）可导致冠状动脉瘤（CAA），心肌梗死及猝死。CAL在未经治疗的患儿中发生率较高（约为15%～25%），静脉丙种球蛋白（IVIG）治疗后，CAA的发病率已降至5%以下。目前，KDCAL已超过风湿热，成为小儿获得性心脏病的首要原因，其发病机制成为KD临床和基础研究的热点。有关KDCAL发病机制的研究，特别是在基因水平上已取得重大进展，但尚待完全阐明，获得多数认可的发病机制主要有如下几方面。
1 免疫系统异常活化与细胞浸润
1.1 T细胞的活化 Dnouchi等[1]研究认为三磷酸肌醇激酶（ITPKC）基因能直接调节T细胞激活与增殖，提高T细胞激活效率可能是KD并发CAL的主要病理过程。他们进一步的研究（2009年）表明，在KD急性期，应用IVIG 24 h后，中性粒细胞显著下降，降低了CAL概率[2]。Hirono等[3]研究发现，在KD急性期，由中性粒细胞及单核细胞分泌的两种S100蛋白（MRP-8/MRP-14），在应用IVIG 24 h后急剧下降，其水平高低及持续时间与CAL呈正相关，这提示活化的中性粒细胞是KD血管炎的发病机制之一。
1.2 肿瘤坏死因子a（TNF-a）的产生 TNF-a作为一种主要促炎因子，是机体免疫防御，炎症损伤等发病的重要介质，young等[4]通过动物模型发现，TNF-a mRNA在外周血中高表达，其在冠状动脉随病变加重而增加，而给予TNF-a阻滞剂的小鼠，却无CAL发生，从而证实了TNF-a参与CAL的形成。TNF-a发挥作用需要与其受体TNFR-I/TNFR-Ⅱ结合，该实验结果提示，TNF-a不仅通过促进T细胞增殖，而且也通过TNFR-I信号传递，介导T细胞等免疫细胞向冠状动脉迁移和浸润，最终造成CAL。近期Ari-ong等[5]研究表明，血清TNF-a水平升高与KB存在有关联。
Toll样受体（TLR）可识别外源性或内源性配体，并通过其信号转导途径激活抗核因子kB（NF-kB），诱导前炎细胞因子基因转录[6]。业已发现，将多种负性调节因子形成负性反馈回路，参与调控TLR传导途径活化过程，在TLR研究中备受关注的是TLR2和TLR4。有研究发现，KD并发CAL患儿TLR4及其相关分子MD-2，MYD88（髓细胞分化性蛋白）异常增高，而其余TLR表达无变化[7]。Schulte等[8]推测TLR2/MYD88信号传导增加粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）产物在冠状动脉的表达，趋化髓系细胞浸润。尹薇等[9]研究发现NF-KB信号通路的活化参与KD急性期血管炎的发生，可能参与CAL的形成。
1.3 基质金属蛋白酶（MMPs）的产生 MMP在KD并发CAL，尤其是CAA形成中发挥重要作用。早期的研究显示，高MMPs水平或高MMPS/TLMPS（组织基因金属蛋白酶抑制因子）比例的KD患儿对CAL具有易感性[10]。彭茜等[11]研究发现，KD患者急性期血清MMP9和TIMP-1水平以及MMP9/TIMP-1比例升高，在有CAL的患者中更为明显，丙种球蛋白治疗后，上述水平及比例下降。KD急性期MMP9水平升高导致动脉内膜原始细胞的破坏，触发冠脉损害的形成，MMP3则进一步加速KD的动脉壁损害，导致CAL的进展[10]。 2 冠状动脉内皮损伤和功能紊乱
一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）在KD及其CAL发病机制中发挥重要作用，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）诱导单核细胞、中性粒细胞、内皮细胞和平滑肌细胞大量释放NO，引起血管壁炎症的发生致使冠脉血管扩张、内膜增厚、管腔狭窄[12]。iNOS在KD不同阶段不同细胞的表达不尽相同，病程早期中性粒细胞表达iNOS增强，合成NO，触发KDCAL早期组织损伤，而单核细胞此时iNOS表达正常；在病程第2周，单核细胞表达增强并持续至病程第4周，这与CAL时间一致，提示iNOS在不同阶段不同细胞均得到显著表达，是KDCAL发病机制的重要参与者[13]。血管内皮生长因子（VEGF）能促进超氧化物及NO的产生并导致血管功能障碍[12]，VEGF水平的变化可作为CAL的一个独立危险因素。Kariyazono等[14]认为，VEGF的过度产生可能导致小静脉和毛细血管通透性增强，造成血管周围水肿，加剧血管壁损伤，最终导致急性KD的发生。
3 遗传因素
随着分子生物学和免疫遗传学技术的进展，遗传因素在KDCAL的发病机制中至关重要。各种细胞因子、VEGF、MMPs、NO、等基因的基因多态性与KDCAL相关。
与CAL有关的基因多态性，主要有：（1）C反應蛋白（CRP）及TNF的炎症基因多态性：cheung等[15]发现，KD患儿CRP+1444基因位点常可见有CT→TT的等位基因的突变，而在TNF-a308上常可见有CA→AA等位基因的突变，急性期过后在动脉硬化和中动脉内膜增厚的变化中，二者有显著区别。（2）VEGF及其受体基因多态性：研究表明，位于第2号启动子区域的VEGF的634>C的G等位基因SNP在KD患儿CAL中发挥重要作用，G等位基因频率在CAL组较无CAL组和健康对照组明显升高，提示GC基因型在CAL患儿中亦显著升高[14]。（3）CD14：Nishimura等[16]研究表明，该染色体组和等位基因频率的多态性在KD患儿和健康儿童间无差异，但拥有CD14/-159TT基因型KD并CAL的发生率明显高于CC和CT基因型。（4）MMPs：血清MMPs在KD急性期显著升高，提示其在血管损伤和冠状动脉瘤形成中具有重要作用。研究显示MMP-13-77A>G基因型在KDCAL组较无CAL组和健康对照组有显著差异（P=0.009，P<0.05）[17]。Shimizu等[18]研究发现，MMP-3（-/T）等位基因多态性，MMP-3（-/T）与MMP-12（A/G）构成的单体型增加CAA形成的风险。Lau等[19]认为，MMP在KD患儿中高表达，并直接参与KDCAL过程。（5）其他：通过单核苷酸多态性基因检测，Kim等[20]发现位于人类白细胞抗原（HLA-G）基因（尤其是rs2523790）较对照组有显著差异，认为HLA-G基因是KD的易感基因。Onouchi等[1]认为ITPKC3与KD易患性有关，且明显增加CAL的概率。共刺激分子基因多态性包括肿瘤坏死因子相关激活蛋白CD40L；细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）：新近，Kuo等[21]对CTLA-4基因（-318）C/T和（+49）A/G多态性研究发现，（+49）AA或AG基因型与KD女性患儿CAL呈正相关，KD男性患者无相关性，提示女性患者可能存在性染色体或激素的相关基因，致使CTLA-4（+49）A/G表达，从而导致CAL。有关KDCAL的发病机制尚未完全阐明，在遗传因素的基础上，由多种因素、多种机制参与并导致KDCAL的形成是当前较为一致的观点，通过大样本、跨地区的全球合作进行相关基因分析，KDCAL的发病机制和过程也许会更加清晰和明了，从而有利诊断和治疗，显著改善KDCAL患儿的预后。
参考文献
[1] Onouchi Y，Gunji T，Burns J C，et al.ITPKC functional polymerphism associated with Kawasaki disease susceptibility and formation of coronary artery aneurysms[J].Nat Genet，2008，40（1）：35-42.
[2] Onouchi Z，Hamaoka K，Ozawa S，et al.Neutropenia in the acute phase of Kawasaki disease and prevention of coronary artery aneu-rysm[J].Pediatr Int，2009，51（4）：448-452.
[3] Hirono K，Foell D，Xing Y，et al.Expression of myeloid-related protein-8 and -14 in patients with acute Kawasaki disease[J].Am Coll Cardial，2006，48（6）：1257-1264.
[4] Yeung R S，Hui-Yuen J S，Duong T T，et al.TNF-α is necessary for induction of coronary artery inflammation and aneurysm formation in an animal model of Kawasaki disease[J].J Immunol，2006，176（10）：6294-6301.
[5] Arj-Ong S，Thakkinstian A，McEvoy M，et al.A systematic review and meta-analysis of tumor necrosis factor α-308 polymorphism and Kawasaki disease[J].J Pediatr Int，2010，52（4）：527-532. [6] Takeda K，Akira S.Toll-like receptors in innete immunity[J].Int Immunol，2005，17（1）：1-14.
[7] 王国兵，李成荣，祖莹，等.TLR途径负性调节因子A20＼IRF-4和TRAF4在川崎病免疫发病中的变化[J].中华微生物学和免疫学杂志，2007，27（5）：468-473.
[8] Schulte D J，Yilmza A，Shimada K，et al.Involvement of innate and adaptive immunity in a murine model of coronary arteriris mimicking Kawasaki disease[J].J Immunol，2009，183（8）：5311-5318.
[9] 尹薇，熊俊惠，刘亚黎，等.核因子-κB信号途径活化对川崎病冠状动脉损害作用的研究[J].中国实用儿科学杂志，2008，23（2）：433-435.
[10] Senzaki H，Masutani S，Kobayashi J，et al.Circulating matrix metallo-proteinases and their inhibitors in potients with Kawasaki disease[J].Circulation，2001，104（8）：860-863.
[11] 彭茜，周同甫，陈昌辉，等.基质金属蛋白酶9及组织抑制物1对预测和早期诊断川崎病冠状动脉病变的意义[J].中华儿科杂志，2005，43（9）：676-680.
[12] 何跃娥，项如莲，张园海，等.川崎病发病机制研究新进展[J].医学综述，2007，13（14）：1103-1105.
[13] Yu X，Hiruno K，Ichida F，et al.Enhanced iNOS expression in leukoeytes and circulating endothelial cells is associated with the progression of coronary artery lesions in acute Kawasaki disease [J].Pediatr Res，2004，55（4）：688-694.
[14] Kariyazono H，Ohno T，Khajoee V，et al.Association of vascular en-dothelial growth factor（VEGF） and VEGF receptor gene polymer-phisms with coronary artery lesions of Kawasaki disease[J].Pedi-atr Res，2004，56（6）：953-959.
[15] Cheung Y F，Huang G Y，Chen S B，et al.Inflammatory gene polymorhisms and susceptibility to Kawasaki diseacs and arterial sequelae[J].Pediatrics，2008，122（3）：608-614.
[16] Nishimura S，Zaitsu M，Hara M，et al.A polymorphism in the promoter of the CD14 gene （CD14/-159） is associated with the development of coronary artery lesions in patients with Kawasaki disease[J].J Pediatr，2003，143（3）：357-362.
[17] Ikeda K，Ihara K，Yamaquchi K，et al.Genetic analysis of MMP gene polymerphisms in patients with Kawasaki disease[J].Pediatr Res，2008，23（2）：182-185.
[18] Shimizu C，Matsubara T，Onouchi Y，et al.Matrix metalloproteinase haplotypes associated with coronary artery aneurysm formation in patients with Kawasaki disease[J].Hum Genet，2010，55（12）：779-784.
[19] Lau A C，Duong T T，Ito S，et al.Inhibition of matrix metalloproteinase-9 activity improves coronary outcome in an animal model of Kawasaki disease[J].Clin Exp Immunol，2009，157（2）：300-309.
[20] Kim J J，Hong S J，Hong Y M，et al.Cenetic variants in the HLA-G region are asaociated with Kawasaki disease [J].Human Immunol，2008，69（10）：867-871.
[21] Kuo H C，Liang C D，Yu H R，et al.CTLA-4，Positisn 49 A/G polymorphism associated with coronary artery lesions in Kawasaki disease[J].J Clin Immunol，2011，31（2）：240-244.
（收稿日期：2012-07-10） （本文編辑：李静）