【摘 要】
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目的:筛选结直肠癌5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药靶基因，并探究该基因对结直肠癌耐药细胞的作用及其作用机制。方法:通过GEO数据库分析GSE28702芯片筛选结直肠癌患者5-FU耐药与5-FU敏感的差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs）;利用GO与KEGG数据库对DEGs进行通路富集分析；通过STRING数据库构建蛋白质相互作用（protein-pro
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（编号：81573239）；
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目的:筛选结直肠癌5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药靶基因，并探究该基因对结直肠癌耐药细胞的作用及其作用机制。方法:通过GEO数据库分析GSE28702芯片筛选结直肠癌患者5-FU耐药与5-FU敏感的差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs）;利用GO与KEGG数据库对DEGs进行通路富集分析；通过STRING数据库构建蛋白质相互作用（protein-protein interaction, PPI）网络，利用Cytoscpae的cytohubba工具筛选枢纽基因。构建5-FU耐药细胞株HCT8/5-FU,利用高通量转录组测序鉴定；采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）对诊断价值进行评价并基于TCGA数据库COAD数据集分析关键基因表达及预后；构建TF基因过表达载体转染到HCT8/5-FU细胞系，MTT法检测细胞活力；流式细胞术测定细胞凋亡与细胞周期；qRT-PCR与Western Blot检测基因mRNA和蛋白水平。结果:共筛选出239个DEGs; DEGs主要富集在细胞外囊泡、内吞囊泡腔、药物代谢等通路；PPI得到20个枢纽基因；转录组学显示转铁蛋白（transferrin, TF）在耐药株中显著下调（P＜0.05）与生物信息学分析得到的DEGs中TF基因改变趋势相同；与正常结直肠组织相比，癌组织中TF低表达（P＜0.05）;TF高表达患者总体生存期更长（P＜0.05）;上调TF表达增强了耐药细胞的5-FU敏感性（P＜0.05）;上调TF表达增加了5-FU诱导的细胞凋亡与G0/G1期的阻滞（P＜0.05）;上调TF表达抑制了耐药细胞ABCC1的表达（P＜0.05）。结论:基于生物信息学和转录组测序筛选出结直肠癌5-FU耐药靶基因TF,TF基因可能通过调控ABCC1表达降低结直肠癌5-FU的耐药性。
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