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[摘 要] 目的：研究肝硬化患者的血清AST/ALT、ALB/ChE比值变化规律及其与肝功能的关系。方法：152例肝硬化患者按照Child- Pugh分级为A级组、B级组、C级组，同期健康体检者40例为对照组。比较各组的血清AST/ALT、ALB/ChE比值，分析其与Child- Pugh积分间的关系。结果：肝硬化组的血清AST/ALT与ALB/ChE比值均高于对照组（P<0.05），且随着Child-Pugh分级的升高呈现显著增长趋势（P<0.05）；Child-Pugh分级越高，AST/ALT>1.5和ALB/ChE>0.8所占比例越高（P<0.05）；AST/ALT与ALB/ChE比值与Child-Pugh积分呈正相关，Logistic回归分析显示AST/ALT与ALB/ChE升高为Child-Pugh积分升高的危险因素（P<0.05）。结论：肝硬化患者存在明显的血清AST/ALT、ALB/ChE比值升高，比值与Child-pugh积分呈正相关，测定血清AST/ALT、ALB/ChE比值并结合Child-pugh分级对肝硬化的病情评估与治疗决策具有重要指导意义。
[关键词] 肝硬化；肝功能；Child-pugh分级；AST/ALT；ALB/ChE
中图分类号：R446 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）06-100-03
DOI：10.11876/mimt201606037
肝硬化病理特征为肝细胞广泛变性、坏死，最终出现弥漫性肝组织纤维化、假小叶形成以及结节状再生等[1]。肝硬化进程具有不可逆性[2]。早期诊断和评估患者的病情十分重要，肝血清酶学指标是评价肝功能的客观指标，以血清白蛋白（ALB）、胆碱酯酶（ChE）、氨酸氨基转氨酶（ALT）以及天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）应用最为广泛。本研究观察肝硬化患者血清AST/ALT、ALB/ChE比值变化，分析其与肝功能间的关系。
1 资料与方法
1.1 病例选择
符合肝硬化的临床诊断标准[3]；排除胆汁淤滞、肝衰竭、肝癌等其他肝胆胰疾病者；合并自身免疫系统疾病者；近1个月内有消化道出血史者。纳入2012年1月—2015年11月住院接受治疗的肝硬化患者152例，男89例，女63例，年龄25～81（51.69±8.71）岁；91例乙肝肝硬化，10例丙肝肝硬化，6例原发性胆汁性肝硬化，12例酒精性肝硬化，3例自身免疫性肝硬化，30例不明原因性肝硬化。选取同期年龄与性别构成差异无统计学意义的健康体检的成人40例作为对照组。参照《肝功能Child-Pugh分级标准》[4]将肝硬化患者分为A级组、B级组及C级组三个亚组。
1.2 方法
受试者于隔夜空腹≥8h后，于次日清晨采集静脉血。ALT与AST以酶速率法进行测定，ALB应用溴甲苯绿法测定，ChE应用硫代丁酰胆碱法测定。比较两组AST/ALT与ALB/ChE比值。
1.3 统计学分析
数据纳入SPSS18.0统计学软件，计量资料组间比较经t检验；计数资料以率（%）描述，组间比较经χ2检验，相关分析采用Spearman线性相关性分析与Logistic多元回归分析。
2 结果
2.1 不同Child-Pugh分级AST/ALT、ALB/ChE比值
水平
肝硬化组及3个亚组血清AST/ALT与ALB/ChE比值均高于对照组，组间比较差异具有统计学意义（P<0.05），B、C级高于A级，C级高于B级，组间差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1。
Child-Pugh分级分级越高，AST/ALT>1.5和ALB/ChE>0.8所占比例越高（P<0.05），见表2。
2.2 AST/ALT、ALB/ChE比值与Child-pugh积分相
关性
AST/ALT、ALB/ChE比值均与Child-pugh积分呈正相关，相关系数分别为0.504、0.612。
以Child-pugh积分作为因变量，将AST/ALT、ALB/ChE比值作为自变量纳入Logistic回归分析，结果显示，AST/ALT、ALB/ChE比值升高均是影响Child-pugh积分的危险因素（P<0.05），见表3。
3 讨论
肝硬化是目前导致45～65岁人群死亡原因之一，仅次于心脑血管疾病以及癌症。肝脏储备功能是影响肝硬化临床预后的主要因素，Child-Pugh肝功能分级法是既往评价肝损害程度的主要方法，即通过凝血酶原时间延长、白蛋白水平、总胆红素水平、腹腔积液、肝性脑病等进行量化评分，并据此进行临床预后评估[5]。Child-Pugh肝功能分级系统计算简便、对患者无创伤，但其采用分段式评价，无法对同一指标的异常程度进行直接比较，例如胆红素为34μmol/L时的计分与51mol/L时的计分一致，从计分评价显示两者的病情严重程度相似，但实际上病情存在差异且预后可能也不同，故Child-Pugh分级在准确地反映患者的即刻肝功能方面存在欠缺[6]。
肝脏是人体含酶类最丰富的重大实质性脏器之一，AST、ALT、ALB及ChE等血清酶及蛋白质指标能够较为敏感、准确地反映肝功能状态。其中，ALT与AST被认为是当前临床评价肝脏急性损伤、损伤程度最敏感的指标。ALT主要分布在肝细胞质中，AST主要分布在肝细胞线粒体内。罹患肝硬化时，由于大量肝细胞及其线粒体损害，大量AST与ALT释放入血液中，继而表现为血清ALT及AST水平异常升高[7-8]。但血清ALT及AST水平升高在急性心机梗塞、多发性心肌炎、胆囊炎等肝外疾病中也较为常见，单独检测对于肝储备功能的评价特异性不高。研究发现，肝硬化患者ALT的变化幅度相对于AST而言更低，可能是由于随着肝细胞损伤程度的加重，细胞质中存在的ALT因长期释放而出现相对耗竭状态，因此，AST/ALT比值>1时多提示肝功能损害[9]。在正常生理状态下，成人AST/ALT比值为0.8-1.5，当AST/ALT比值>1.5时表明存在严重肝功能损害[10]。程宁等[11]研究发现，血清AST/ALT比值越高，患者病死率越高。Iwata等[12]研究显示，肝硬化患者的血清AST/ALT比值与Child-pugh评分具有显著正相关性。本研究中，肝硬化患者的AST/ALT比值明显高于健康对照组，且随着Child-pugh分级的升高呈现升高趋势，Child-pughA级患者的AST/ALT比值多≤1.5，B级有79.63%>1.5，而C级患者中AST/ALT比值>1.5比例占94.87%，这与Guéchot等[13]报道相似。 ALB是由肝脏合成的特异性蛋白，是临床评价肝蛋白质合成功能与储备功能的一项重要参考指标，同时也是Child-pugh分级系统中的重要生化指标之一。肝脏损害可影响ALB的合成与分泌，从而导致血清ALB水平降低。在正常生理状态下，成人血清ALB水平在35～50g/L之间，其半衰期较长，约15～19d，由于肝脏代偿功能较强，但肝脏储备功能损失率在60%～70%左右时方可出现肝细胞合成功能障碍[14-15]。故在肝功能轻度损害早期，肝脏能够通过代偿机制而维持ALB正常水平，这导致ALB对于肝病急性期的评价灵敏度降低。ChE的主要合成场所为肝细胞，在肝脏、胰腺与血浆中均有分布，但以肝细胞为主。在肝受损情况下，肝脏合成代谢功能降低，继而导致ChE合成和释放量减少，故可表现为血清ChE水平降低。ChE是肝损害后唯一表现为合成与活性均降低的酶类，半衰期仅为7～11d左右，较ALB更早[16]。ChE几乎不受外界指标的影响，稳定性好，相比于ALB能够更为准确、早期地反应肝细胞损伤。研究表明，血清ChE<3500U/L时对于肝硬化的诊断特异度及灵敏度可达到95%、89%[17]。但在临床实践中，Child-pugh A级和B级患者的肝损害程度相对较轻，故血清ChE<3500U/L的比例相对较低。因此，本研究计算ALB/ChE比值进行肝功能评估。研究发现，ALB/ChE比值对于肝功能状态的反映价值较球蛋白比（A/G）更高[18]。但关于ALB/ChE比值在肝硬化患者中的变化规律及与肝功能的具体关系，目前尚鲜见报道。本研究结果发现，肝硬化患者的ALB/ChE比值较健康对照组明显升高，且随Child-pugh分级升高呈现出显著升高趋势，这一特征与AST/ALT相似。此外，ALB/ChE比值>0.8患者在Child-pugh A级占33.90%， B级达83.33%，C级高达100%，比ALB/ChE比值>1.5患者比例更高。
综上所述，肝硬化患者的血清AST/ALT比值与ALB/ChE比值均明显升高，且随Child-pugh分级升高而升高，两者均与Child-pugh评分呈显著正相关，均对Child-pugh评分存在明显影响，将两者联合应用能够更为准确地分析肝硬化病情严重程度，提高Child-pugh分级系统的精准性，为临床无创性诊断肝硬化、病情评估与治疗决策提供可靠参考。
参 考 文 献
[1] 陈永鹏，汪艳，侯金林，等.肝纤维化/肝硬化的动态变化及其诊断进展[J].中华肝脏病杂志，2015，23（4）：244-246.
[2] Deghady A， Abdou A， El-Neanaey WA， et al. Association of genetic polymorphism -670A>G in the Fas gene and serum markers AST platelet ratio index， AST/ALT with significant fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C[J]. Genet Test Mol Biomarkers， 2012， 16（6）： 531-535.
[3] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.
[4] 肝功能Child-Pugh分级标准[J].临床普外科电子杂志，2015，3（3）：64-64.
[5] Albarmawi A， Czock D， Gauss A， et al. CYP3A activity in severe liver cirrhosis correlates with Child-Pugh and model for end-stage liver disease （MELD） scores[J]. Br J Clin Pharmacol， 2014， 77（1）： 160-169.
[6] Kudo M， Osaki Y， Matsunaga T， et al. Hepatocellular carcinoma in Child-Pugh C cirrhosis： prognostic factors and survival benefit of nontransplant treatments[J]. Dig Dis， 2013， 31（5-6）： 490-498.
[7] Zygner W， Gójska-Zygner O， Norbury LJ， et al. Increased AST/ALT ratio in azotaemic dogs infected with Babesia canis[J]. Pol J Vet Sci，2012，15（3）：483-486.
[8] Helaly GF. Differences in circulating MMP-9 levels with regard to viral load and AST：ALT ratio between chronic hepatitis B and C patients[J]. Br J Biomed Sci，2011，68（1）：38-42.
[9] Bezan A， Mrsic E， Krieger D， et al. The Preoperative AST/ALT （De Ritis） Ratio Represents a Poor Prognostic Factor in a Cohort of Patients with Nonmetastatic Renal Cell Carcinoma[J]. J Urol，2015，194（1）：30-35. [10] Mullins ME， McGovern AJ. Can AST/ALT ratio indicate recovery after acute paracetamol poisoning？ The authors reply[J]. Clin Toxicol （Phila）， 2015， 53（6）： 581-582.
[11] 程宁，林海燕，张凡.血清前白蛋白、总胆汁酸、AST/ALT比值在肝硬化分级中的诊断意义[J].中国微生态学杂志，2013，25（3）：328-329.
[12] Iwata Y， Enomoto H， Sakai Y， et al. Elevation of the AST to ALT ratio in association with the severity of esophageal varices in patients with HCV-related compensated liver cirrhosis[J]. Hepatogastroenterology，2013，60（122）：149-152.
[13] Guéchot J， Boisson RC， Zarski JP， et al.AST/ALT ratio is not an index of liver fibrosis in chronic hepatitis C when aminotransferase activities are determinate according to the international recommendations[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2013，37（5）：467-472.
[14] Jalan R， Bernardi M. Effective albumin concentration and cirrhosis mortality： from concept to reality，2013，59（5）：918-920.
[15] Guevara M， Terra C， Nazar A， et al.Albumin for bacterial infections other than spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. A randomized， controlled study[J].J Hepatol，2012，57（4）：759-765.
[16] Ramachandran J，Sajith KG， Priya S，et al，Serum cholinesterase is an excellent biomarker of liver cirrhosis[J]. Trop Gastroenterol. 2014，35（1）：15-20.
[17] Ogunkeye O O，Roluga A I.Serum cholinesterase activity helps to distinguish between liver disease and non-liver disease aberration in liver function tests.[J].Pathophysiology，2006，13（2）：91-93.
[18] 杨楠. 血清ALB/ChE比值和AST/ALT比值联合检测对肝硬化Child-Pugh分级的临床意义研究[D]. 延安大学， 2014.
[关键词] 肝硬化；肝功能；Child-pugh分级；AST/ALT；ALB/ChE
中图分类号：R446 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）06-100-03
DOI：10.11876/mimt201606037
肝硬化病理特征为肝细胞广泛变性、坏死，最终出现弥漫性肝组织纤维化、假小叶形成以及结节状再生等[1]。肝硬化进程具有不可逆性[2]。早期诊断和评估患者的病情十分重要，肝血清酶学指标是评价肝功能的客观指标，以血清白蛋白（ALB）、胆碱酯酶（ChE）、氨酸氨基转氨酶（ALT）以及天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）应用最为广泛。本研究观察肝硬化患者血清AST/ALT、ALB/ChE比值变化，分析其与肝功能间的关系。
1 资料与方法
1.1 病例选择
符合肝硬化的临床诊断标准[3]；排除胆汁淤滞、肝衰竭、肝癌等其他肝胆胰疾病者；合并自身免疫系统疾病者；近1个月内有消化道出血史者。纳入2012年1月—2015年11月住院接受治疗的肝硬化患者152例，男89例，女63例，年龄25～81（51.69±8.71）岁；91例乙肝肝硬化，10例丙肝肝硬化，6例原发性胆汁性肝硬化，12例酒精性肝硬化，3例自身免疫性肝硬化，30例不明原因性肝硬化。选取同期年龄与性别构成差异无统计学意义的健康体检的成人40例作为对照组。参照《肝功能Child-Pugh分级标准》[4]将肝硬化患者分为A级组、B级组及C级组三个亚组。
1.2 方法
受试者于隔夜空腹≥8h后，于次日清晨采集静脉血。ALT与AST以酶速率法进行测定，ALB应用溴甲苯绿法测定，ChE应用硫代丁酰胆碱法测定。比较两组AST/ALT与ALB/ChE比值。
1.3 统计学分析
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2 结果
2.1 不同Child-Pugh分级AST/ALT、ALB/ChE比值
水平
肝硬化组及3个亚组血清AST/ALT与ALB/ChE比值均高于对照组，组间比较差异具有统计学意义（P<0.05），B、C级高于A级，C级高于B级，组间差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1。
Child-Pugh分级分级越高，AST/ALT>1.5和ALB/ChE>0.8所占比例越高（P<0.05），见表2。
2.2 AST/ALT、ALB/ChE比值与Child-pugh积分相
关性
AST/ALT、ALB/ChE比值均与Child-pugh积分呈正相关，相关系数分别为0.504、0.612。
以Child-pugh积分作为因变量，将AST/ALT、ALB/ChE比值作为自变量纳入Logistic回归分析，结果显示，AST/ALT、ALB/ChE比值升高均是影响Child-pugh积分的危险因素（P<0.05），见表3。
3 讨论
肝硬化是目前导致45～65岁人群死亡原因之一，仅次于心脑血管疾病以及癌症。肝脏储备功能是影响肝硬化临床预后的主要因素，Child-Pugh肝功能分级法是既往评价肝损害程度的主要方法，即通过凝血酶原时间延长、白蛋白水平、总胆红素水平、腹腔积液、肝性脑病等进行量化评分，并据此进行临床预后评估[5]。Child-Pugh肝功能分级系统计算简便、对患者无创伤，但其采用分段式评价，无法对同一指标的异常程度进行直接比较，例如胆红素为34μmol/L时的计分与51mol/L时的计分一致，从计分评价显示两者的病情严重程度相似，但实际上病情存在差异且预后可能也不同，故Child-Pugh分级在准确地反映患者的即刻肝功能方面存在欠缺[6]。
肝脏是人体含酶类最丰富的重大实质性脏器之一，AST、ALT、ALB及ChE等血清酶及蛋白质指标能够较为敏感、准确地反映肝功能状态。其中，ALT与AST被认为是当前临床评价肝脏急性损伤、损伤程度最敏感的指标。ALT主要分布在肝细胞质中，AST主要分布在肝细胞线粒体内。罹患肝硬化时，由于大量肝细胞及其线粒体损害，大量AST与ALT释放入血液中，继而表现为血清ALT及AST水平异常升高[7-8]。但血清ALT及AST水平升高在急性心机梗塞、多发性心肌炎、胆囊炎等肝外疾病中也较为常见，单独检测对于肝储备功能的评价特异性不高。研究发现，肝硬化患者ALT的变化幅度相对于AST而言更低，可能是由于随着肝细胞损伤程度的加重，细胞质中存在的ALT因长期释放而出现相对耗竭状态，因此，AST/ALT比值>1时多提示肝功能损害[9]。在正常生理状态下，成人AST/ALT比值为0.8-1.5，当AST/ALT比值>1.5时表明存在严重肝功能损害[10]。程宁等[11]研究发现，血清AST/ALT比值越高，患者病死率越高。Iwata等[12]研究显示，肝硬化患者的血清AST/ALT比值与Child-pugh评分具有显著正相关性。本研究中，肝硬化患者的AST/ALT比值明显高于健康对照组，且随着Child-pugh分级的升高呈现升高趋势，Child-pughA级患者的AST/ALT比值多≤1.5，B级有79.63%>1.5，而C级患者中AST/ALT比值>1.5比例占94.87%，这与Guéchot等[13]报道相似。 ALB是由肝脏合成的特异性蛋白，是临床评价肝蛋白质合成功能与储备功能的一项重要参考指标，同时也是Child-pugh分级系统中的重要生化指标之一。肝脏损害可影响ALB的合成与分泌，从而导致血清ALB水平降低。在正常生理状态下，成人血清ALB水平在35～50g/L之间，其半衰期较长，约15～19d，由于肝脏代偿功能较强，但肝脏储备功能损失率在60%～70%左右时方可出现肝细胞合成功能障碍[14-15]。故在肝功能轻度损害早期，肝脏能够通过代偿机制而维持ALB正常水平，这导致ALB对于肝病急性期的评价灵敏度降低。ChE的主要合成场所为肝细胞，在肝脏、胰腺与血浆中均有分布，但以肝细胞为主。在肝受损情况下，肝脏合成代谢功能降低，继而导致ChE合成和释放量减少，故可表现为血清ChE水平降低。ChE是肝损害后唯一表现为合成与活性均降低的酶类，半衰期仅为7～11d左右，较ALB更早[16]。ChE几乎不受外界指标的影响，稳定性好，相比于ALB能够更为准确、早期地反应肝细胞损伤。研究表明，血清ChE<3500U/L时对于肝硬化的诊断特异度及灵敏度可达到95%、89%[17]。但在临床实践中，Child-pugh A级和B级患者的肝损害程度相对较轻，故血清ChE<3500U/L的比例相对较低。因此，本研究计算ALB/ChE比值进行肝功能评估。研究发现，ALB/ChE比值对于肝功能状态的反映价值较球蛋白比（A/G）更高[18]。但关于ALB/ChE比值在肝硬化患者中的变化规律及与肝功能的具体关系，目前尚鲜见报道。本研究结果发现，肝硬化患者的ALB/ChE比值较健康对照组明显升高，且随Child-pugh分级升高呈现出显著升高趋势，这一特征与AST/ALT相似。此外，ALB/ChE比值>0.8患者在Child-pugh A级占33.90%， B级达83.33%，C级高达100%，比ALB/ChE比值>1.5患者比例更高。
综上所述，肝硬化患者的血清AST/ALT比值与ALB/ChE比值均明显升高，且随Child-pugh分级升高而升高，两者均与Child-pugh评分呈显著正相关，均对Child-pugh评分存在明显影响，将两者联合应用能够更为准确地分析肝硬化病情严重程度，提高Child-pugh分级系统的精准性，为临床无创性诊断肝硬化、病情评估与治疗决策提供可靠参考。
参 考 文 献
[1] 陈永鹏，汪艳，侯金林，等.肝纤维化/肝硬化的动态变化及其诊断进展[J].中华肝脏病杂志，2015，23（4）：244-246.
[2] Deghady A， Abdou A， El-Neanaey WA， et al. Association of genetic polymorphism -670A>G in the Fas gene and serum markers AST platelet ratio index， AST/ALT with significant fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C[J]. Genet Test Mol Biomarkers， 2012， 16（6）： 531-535.
[3] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.
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[5] Albarmawi A， Czock D， Gauss A， et al. CYP3A activity in severe liver cirrhosis correlates with Child-Pugh and model for end-stage liver disease （MELD） scores[J]. Br J Clin Pharmacol， 2014， 77（1）： 160-169.
[6] Kudo M， Osaki Y， Matsunaga T， et al. Hepatocellular carcinoma in Child-Pugh C cirrhosis： prognostic factors and survival benefit of nontransplant treatments[J]. Dig Dis， 2013， 31（5-6）： 490-498.
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[8] Helaly GF. Differences in circulating MMP-9 levels with regard to viral load and AST：ALT ratio between chronic hepatitis B and C patients[J]. Br J Biomed Sci，2011，68（1）：38-42.
[9] Bezan A， Mrsic E， Krieger D， et al. The Preoperative AST/ALT （De Ritis） Ratio Represents a Poor Prognostic Factor in a Cohort of Patients with Nonmetastatic Renal Cell Carcinoma[J]. J Urol，2015，194（1）：30-35. [10] Mullins ME， McGovern AJ. Can AST/ALT ratio indicate recovery after acute paracetamol poisoning？ The authors reply[J]. Clin Toxicol （Phila）， 2015， 53（6）： 581-582.
[11] 程宁，林海燕，张凡.血清前白蛋白、总胆汁酸、AST/ALT比值在肝硬化分级中的诊断意义[J].中国微生态学杂志，2013，25（3）：328-329.
[12] Iwata Y， Enomoto H， Sakai Y， et al. Elevation of the AST to ALT ratio in association with the severity of esophageal varices in patients with HCV-related compensated liver cirrhosis[J]. Hepatogastroenterology，2013，60（122）：149-152.
[13] Guéchot J， Boisson RC， Zarski JP， et al.AST/ALT ratio is not an index of liver fibrosis in chronic hepatitis C when aminotransferase activities are determinate according to the international recommendations[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2013，37（5）：467-472.
[14] Jalan R， Bernardi M. Effective albumin concentration and cirrhosis mortality： from concept to reality，2013，59（5）：918-920.
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[16] Ramachandran J，Sajith KG， Priya S，et al，Serum cholinesterase is an excellent biomarker of liver cirrhosis[J]. Trop Gastroenterol. 2014，35（1）：15-20.
[17] Ogunkeye O O，Roluga A I.Serum cholinesterase activity helps to distinguish between liver disease and non-liver disease aberration in liver function tests.[J].Pathophysiology，2006，13（2）：91-93.
[18] 杨楠. 血清ALB/ChE比值和AST/ALT比值联合检测对肝硬化Child-Pugh分级的临床意义研究[D]. 延安大学， 2014.