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【摘 要】目的：观察拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床疗效。方法：72例慢性乙型肝炎肝纤维化患者随机分为两组。对照组32例采用单一拉米夫定抗病毒治疗，治疗组40例采用拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗。观察两组治疗前后患者的主要症状、体征、肝功能、肝纤维化标志物及肝纤维化程度的变化。结果：疗程结束后，治疗组与对照组患者治疗总有效率分别为70.0%和40.6%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：拉米夫定联合扶正化瘀胶囊抗肝纤维化疗效明显优于单药对照组。
【关键词】拉米夫定；扶正化瘀胶囊；慢性乙型肝炎；肝纤维化
【中图分类号】R512 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）10—0075—02
肝纤维化指肝组织内细胞外基质成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构或（和）功能异常的病理变化。研究证实，肝纤维化是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础，部分中医药亦具有较好的综合疗效。本研究应用拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化72例观察其抗纤维化临床疗效。
1 资料与方法
1.1一般资料：72例患者为我院2010.5-2012.5住院及门诊患者。其中男44例，女28例；年龄21-62岁，平均39.1岁。入选标准符合2010版中国《慢性乙型肝炎防治指南》标准[1]。所有患者均达到核苷（酸）类似物治疗标准（HbeAg+者，血清HBV DNA>105copies/ml，ALT>2ULN；HbeAg-者，血清HBV DNA>104copies/ml，ALT>2ULN）。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病、药物性肝炎及HCV、HDV等其他嗜肝病毒感染，排除近半年内使用过抗病毒及免疫调节药物的患者；所有患者行肝组织病理学检查均存在不同程度的纤维化，根据纤维增生程度与部位，将肝纤维化程度分为1～4期[2]：0期：无；1期：汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内肝纤维化；2期：汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留；3期：纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；4期：早期肝硬化。72例患者中1期25人，2期8人，3期20人，4期19人，患者随机分为两组，两组在性别、年龄、病程，肝纤维化程度等方面差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 试验方法：两组患者均要求合理营养、低脂饮食、严格禁酒，均给予一般保肝治疗，对照组32例给予单一口服拉米夫定100mg/日，疗程6个月；治疗组40例在对照组基础上加用扶正化瘀胶囊，每次1.5g，3次/日口服，疗程6个月。
1.3 观察项目：观察指标包括乏力、上腹部不适或疼痛；肝、脾肿大；每月检测一次肝功能（ALT，AST，TBIL， A/G）；分别于治疗前和治疗6月后行肝穿刺组织病理学检查明确肝纤维化程度，放射免疫法各检测1次血清肝纤维化标志物透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、IV型胶原（IV-C）、Ⅲ型前胶原肽（PCⅢ）。并观察不良反应发生情况。
1.4 疗效评定标准：显效：经肝组织病理学检查肝纤维化分期下降≥2期；肝纤维化血清学标志物两项以上测定值较治疗前下降≥50%或恢复正常；血清肝功能指标基本恢复正常；症状明显改善。有效：肝纤维化血清学标志物兩项以上测定值较治疗前下降≥25%；血清肝功能指标改善和/或肝组织病理学检查肝纤维化分期较治疗前下降1期；症状改善。无效：未达到有效标准者。
1.5 统计学处理：组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 疗程结束后治疗组与对照组疗效见下表：
2.2 安全性分析：所有患者均未见明显不良反应发生。
3 讨论
肝纤维化是对肝脏损伤所表现的愈合反应，其实质是肝脏胶原合成与分解平衡被破坏，致使肝细胞外基质的过度沉积，并且发生组成改变或重构。LN，HA，PC-Ⅲ，Ⅳ-C为肝纤维化形成过程中不同环节的产物，可以反映肝脏胶原的合成状态，并与肝纤维化程度密切相关，可作为药物抗纤维化疗效指标。肝纤维化见于大多数不同病因的慢性肝脏疾病中，进一步发展，可形成肝硬化，严重影响患者健康与生命。在我国，肝纤维化的主要病因是慢性乙型病毒性肝炎。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[3]。因此抗肝纤维化是慢性乙型肝炎的重要治疗措施。
肝纤维化是一主动进展与动态变化的复杂病理过程，涉及多个环节与因素，治疗策略上应顾及肝纤维化发生和发展的各个方面，包括治疗原发病或去除致病因素、抗肝脏炎症、抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等。其中，病因治疗是抗肝纤维化的首要对策，如抗病毒治疗以有效抑制肝炎病毒复制，从而促进纤维化肝组织的恢复。慢性炎症反应是肝纤维化形成的前提，抗肝脏炎症是抗肝纤维化的重要措施，但是病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对肝组织内细胞外基质代谢与肝星状细胞活化的抗肝纤维化治疗。抑制肝脏细胞外基质生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。
中医学理论认为慢性肝炎肝纤维化的发生与湿热之邪内蕴致肝络气滞血淤，淤血久留成块有关。血淤证存在于慢性肝病的整个病理过程 并已证实活血化淤药有确切的抗肝损伤和肝纤维化作用[4]。扶正化瘀胶囊由丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子组成，方中丹参活血祛瘀为君药；冬虫夏草补虚损、益精气，桃仁助丹参活血化瘀，共为臣药；松花粉益气润燥，绞股蓝清热解毒，同为佐药；五味子味酸为引经使药。该制剂抗肝纤维化而软坚散结，改善肝脏微循环而疏通血脉，可减轻肝细胞损伤，抑制肝星状细胞活化，重塑肝脏基质结构，对阻止慢性乙型肝炎纤维化的进展、抑制或延缓肝硬化的形成具有重要的意义及实用价值。国外研究证实其对肝纤维化的组织学逆转率可达52%[5]。动物试验证实，扶正化瘀胶囊可改善肝酶和肝组织病理，通过降低肝组织丙二醛水平、调节氧化应激相关基因表达，起到抗氧化作用，通过调控核因子（NF）-kB信号通路起到抗炎作用，通过调节转化生长因子（TGF）-β/Smad通路、尿激酶型纤溶酶原激活剂纤溶途径、Col，3表达等起到抗肝纤维化作用。黄运坤等的研究亦表明，扶正化瘀胶囊可有效逆转慢性乙型肝炎肝纤维化的病理改变，改善肝功能[6]。
抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础，有研究表明，经IFN-或核苷 （酸） 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。拉米夫定是一种抗病毒药物，主要通过抑制HBV DNA多聚酶的合成而抑制HBV DNA的复制，使血中HBV DNA水平下降或转阴，可使患者获得病毒学、肝脏生化功能和组织学的改变，促进纤维化肝组织的恢复。
本研究应用拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，研究结果显示，拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治能有效缓解慢性乙型肝炎肝纤维化患者的症状、体征，改善肝功能，降低肝纤维化程度，其总有效率明显高于拉米夫定单药治疗组，显示其肯定的提高抗肝纤维化治疗效果，是较理想的联合用药组合。
参考文献：
[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南2010.
[2] 中华医学会肝病学分会肝纤维化学组. 肝纤维化诊断及疗效评估共识. 中华肝脏病杂志， 2002， 10（5）：327-328.
[3] Hsu YF， Chien RN， Yeh CT， et al. Long-term outcome after spontaneous HbeAg serocoversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology， 2002， 35（6）：1522-1527.
[4] 唐智敏， 茹清舒， 张振鄂等. 肝血淤阻与肝纤维化关系的临床研究[J]. 中国中西医结合杂志， 1997， 17（2）：81.
[5] Liu P， Hu YY， Liu C， et al. Multicentre clinical study on Fuzhenghuayu capsule against liver fibrosis due to chronic hepatitis B. Word J Gastroenterol， 2005， 11（9）：2892-2899.
[6] 黄运坤， 赵长青， 胡义扬等. 扶正化瘀胶囊对慢性肝病患者血清氨基酸谱异常的调整作用.中华肝脏病杂志， 2005， 13（3）：230-231.
【关键词】拉米夫定；扶正化瘀胶囊；慢性乙型肝炎；肝纤维化
【中图分类号】R512 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）10—0075—02
肝纤维化指肝组织内细胞外基质成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构或（和）功能异常的病理变化。研究证实，肝纤维化是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础，部分中医药亦具有较好的综合疗效。本研究应用拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化72例观察其抗纤维化临床疗效。
1 资料与方法
1.1一般资料：72例患者为我院2010.5-2012.5住院及门诊患者。其中男44例，女28例；年龄21-62岁，平均39.1岁。入选标准符合2010版中国《慢性乙型肝炎防治指南》标准[1]。所有患者均达到核苷（酸）类似物治疗标准（HbeAg+者，血清HBV DNA>105copies/ml，ALT>2ULN；HbeAg-者，血清HBV DNA>104copies/ml，ALT>2ULN）。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病、药物性肝炎及HCV、HDV等其他嗜肝病毒感染，排除近半年内使用过抗病毒及免疫调节药物的患者；所有患者行肝组织病理学检查均存在不同程度的纤维化，根据纤维增生程度与部位，将肝纤维化程度分为1～4期[2]：0期：无；1期：汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内肝纤维化；2期：汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留；3期：纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；4期：早期肝硬化。72例患者中1期25人，2期8人，3期20人，4期19人，患者随机分为两组，两组在性别、年龄、病程，肝纤维化程度等方面差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 试验方法：两组患者均要求合理营养、低脂饮食、严格禁酒，均给予一般保肝治疗，对照组32例给予单一口服拉米夫定100mg/日，疗程6个月；治疗组40例在对照组基础上加用扶正化瘀胶囊，每次1.5g，3次/日口服，疗程6个月。
1.3 观察项目：观察指标包括乏力、上腹部不适或疼痛；肝、脾肿大；每月检测一次肝功能（ALT，AST，TBIL， A/G）；分别于治疗前和治疗6月后行肝穿刺组织病理学检查明确肝纤维化程度，放射免疫法各检测1次血清肝纤维化标志物透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、IV型胶原（IV-C）、Ⅲ型前胶原肽（PCⅢ）。并观察不良反应发生情况。
1.4 疗效评定标准：显效：经肝组织病理学检查肝纤维化分期下降≥2期；肝纤维化血清学标志物两项以上测定值较治疗前下降≥50%或恢复正常；血清肝功能指标基本恢复正常；症状明显改善。有效：肝纤维化血清学标志物兩项以上测定值较治疗前下降≥25%；血清肝功能指标改善和/或肝组织病理学检查肝纤维化分期较治疗前下降1期；症状改善。无效：未达到有效标准者。
1.5 统计学处理：组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 疗程结束后治疗组与对照组疗效见下表：
2.2 安全性分析：所有患者均未见明显不良反应发生。
3 讨论
肝纤维化是对肝脏损伤所表现的愈合反应，其实质是肝脏胶原合成与分解平衡被破坏，致使肝细胞外基质的过度沉积，并且发生组成改变或重构。LN，HA，PC-Ⅲ，Ⅳ-C为肝纤维化形成过程中不同环节的产物，可以反映肝脏胶原的合成状态，并与肝纤维化程度密切相关，可作为药物抗纤维化疗效指标。肝纤维化见于大多数不同病因的慢性肝脏疾病中，进一步发展，可形成肝硬化，严重影响患者健康与生命。在我国，肝纤维化的主要病因是慢性乙型病毒性肝炎。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[3]。因此抗肝纤维化是慢性乙型肝炎的重要治疗措施。
肝纤维化是一主动进展与动态变化的复杂病理过程，涉及多个环节与因素，治疗策略上应顾及肝纤维化发生和发展的各个方面，包括治疗原发病或去除致病因素、抗肝脏炎症、抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等。其中，病因治疗是抗肝纤维化的首要对策，如抗病毒治疗以有效抑制肝炎病毒复制，从而促进纤维化肝组织的恢复。慢性炎症反应是肝纤维化形成的前提，抗肝脏炎症是抗肝纤维化的重要措施，但是病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对肝组织内细胞外基质代谢与肝星状细胞活化的抗肝纤维化治疗。抑制肝脏细胞外基质生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。
中医学理论认为慢性肝炎肝纤维化的发生与湿热之邪内蕴致肝络气滞血淤，淤血久留成块有关。血淤证存在于慢性肝病的整个病理过程 并已证实活血化淤药有确切的抗肝损伤和肝纤维化作用[4]。扶正化瘀胶囊由丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子组成，方中丹参活血祛瘀为君药；冬虫夏草补虚损、益精气，桃仁助丹参活血化瘀，共为臣药；松花粉益气润燥，绞股蓝清热解毒，同为佐药；五味子味酸为引经使药。该制剂抗肝纤维化而软坚散结，改善肝脏微循环而疏通血脉，可减轻肝细胞损伤，抑制肝星状细胞活化，重塑肝脏基质结构，对阻止慢性乙型肝炎纤维化的进展、抑制或延缓肝硬化的形成具有重要的意义及实用价值。国外研究证实其对肝纤维化的组织学逆转率可达52%[5]。动物试验证实，扶正化瘀胶囊可改善肝酶和肝组织病理，通过降低肝组织丙二醛水平、调节氧化应激相关基因表达，起到抗氧化作用，通过调控核因子（NF）-kB信号通路起到抗炎作用，通过调节转化生长因子（TGF）-β/Smad通路、尿激酶型纤溶酶原激活剂纤溶途径、Col，3表达等起到抗肝纤维化作用。黄运坤等的研究亦表明，扶正化瘀胶囊可有效逆转慢性乙型肝炎肝纤维化的病理改变，改善肝功能[6]。
抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础，有研究表明，经IFN-或核苷 （酸） 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。拉米夫定是一种抗病毒药物，主要通过抑制HBV DNA多聚酶的合成而抑制HBV DNA的复制，使血中HBV DNA水平下降或转阴，可使患者获得病毒学、肝脏生化功能和组织学的改变，促进纤维化肝组织的恢复。
本研究应用拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，研究结果显示，拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治能有效缓解慢性乙型肝炎肝纤维化患者的症状、体征，改善肝功能，降低肝纤维化程度，其总有效率明显高于拉米夫定单药治疗组，显示其肯定的提高抗肝纤维化治疗效果，是较理想的联合用药组合。
参考文献：
[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南2010.
[2] 中华医学会肝病学分会肝纤维化学组. 肝纤维化诊断及疗效评估共识. 中华肝脏病杂志， 2002， 10（5）：327-328.
[3] Hsu YF， Chien RN， Yeh CT， et al. Long-term outcome after spontaneous HbeAg serocoversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology， 2002， 35（6）：1522-1527.
[4] 唐智敏， 茹清舒， 张振鄂等. 肝血淤阻与肝纤维化关系的临床研究[J]. 中国中西医结合杂志， 1997， 17（2）：81.
[5] Liu P， Hu YY， Liu C， et al. Multicentre clinical study on Fuzhenghuayu capsule against liver fibrosis due to chronic hepatitis B. Word J Gastroenterol， 2005， 11（9）：2892-2899.
[6] 黄运坤， 赵长青， 胡义扬等. 扶正化瘀胶囊对慢性肝病患者血清氨基酸谱异常的调整作用.中华肝脏病杂志， 2005， 13（3）：230-231.