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肺结核仍是全球最常见和最严重的感染性疾病之一。世界卫生组织估计，全球每年新诊出肺结核病例数约达880万人，每年有近160万人死于该病。肺结核的发生率逐年上升，而多药耐药(特别是泛耐药)肺结核的发生率也在全球许多地区持续升高，由此成为全球一大严重公共卫生问题。相比之下，新药的开发却滞后于肺结核的治疗和预防需求。自40多年前利福平（rifampin）上市后，全球范围内仅批准了利福布丁（rifabutin）和利福喷丁（rifapentine）两个新药治疗肺结核。为控制肺结核的流行趋势，临床迫切需要有新的抗结核病药物，尤其是能用于潜伏性结核杆菌感染患者化学预防及对难治性肺结核即多药耐药和泛耐药肺结核治疗有效的抗结核病新药。
开发抗结核病新药的主要目标包括寻找快速作用药物，以期能够缩短现行肺结核长治疗期，及开发对耐药结核杆菌有活性药物、开发对持续性和休眠性结核杆菌均具活性药物等。尽管目前抗结核病药物开发管线有限，但还是有一些新型结构类别化合物如硝基咪唑类、二芳基喹啉类、噁唑烷酮类、乙二胺类和氟喹诺酮类等化合物正在进行临床研究。
1 硝基咪唑类化合物
许多硝基咪唑类化合物(特别是咪唑并噁唑和咪唑并噁嗪衍生物)都已经体内、外试验证实具有强力的抗分枝杆菌活性，它们对结核杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.015～1.95 μg/mL。不过，这些物质的致癌性和致突变性水平相对较高，因而阻碍了它们进入临床研究。值得注意的是，常用于治疗厌氧菌感染的抗菌药甲硝唑（metronidazole）已显示其在MIC时对处于厌氧条件下的休眠性结核杆菌存活有显著活性，同时对多药耐药肺结核株也具活性。近期一项研究还指出，甲硝唑联合利福平治疗休眠性结核杆菌患者有效。甲硝唑目前正在进行用作抗多药耐药肺结核药物的Ⅱ期临床研究，但此类化合物中最有希望获准治疗肺结核的可能还是两个在研药物——PA-824和OPC-67683。
1.1PA-824
PA-824为硝基咪唑并吡喃衍生物，对多药耐药肺结核株呈高度活性且对休眠性结核杆菌具杀灭作用。PA-824在结核杆菌中的靶的尚不明了，推测与分枝菌酸和核酸的生物合成有关。PA-824属硝基咪唑类化合物的前体药物，须在其结构中的硝基经低氧化还原电位的氢化物转移辅酶F420的作用还原性地激活才会呈现抗结核杆菌效应，而此过程是由Rv3547基因编码的F420依赖性硝基还原酶催化的。PA-824不仅对多药耐药肺结核株的MIC值低至0.03～0.25 μg/mL，且对泛耐药肺结核分离株也具高度活性（MIC＜1 μg/mL）。PA- 824还显示对结核杆菌有强力杀菌活性，因其对结核杆菌生物体的蛋白和脂合成都具抑制作用。体外及在结核杆菌感染小鼠和天竺鼠中进行的试验还显示，PA-824对活动性和休眠性结核杆菌均有杀菌活性。一项研究也已指出，PA-824对结核杆菌感染小鼠的活性与莫西沙星（moxifloxacin）联用异烟肼（isoniazid）相当，而它联用异烟肼尚能预防耐异烟肼选择性突变的发生。因此，PA-824似有通过对休眠性结核杆菌的强力活性而缩短肺结核化疗疗程的潜力。PA-824的致突变性亦较先前研究的一个硝基咪唑类化合物CGI 17341低得多。PA-824已完成各项临床前安全性试验，2005年进入了抗肺结核治疗的Ⅰ期临床研究。
1.2 OPC-67683
OPC-67683是在对二环硝基咪唑类衍生物进行结构优化后得到的一个性质获得极大改善的硝基咪唑并噁唑类化合物，它对耐异烟肼和耐利福平结核杆菌株以及药物敏感性结核杆菌株H37Rv均呈极低的MIC值（0.006 μg/mL）。OPC-67683和异烟肼虽均抑制分枝菌酸合成，但前者仅抑制甲氧基和酮基分枝菌酸合成，对α-分枝菌酸合成没有影响，而异烟肼则能抑制所有分枝菌酸的合成。所以，OPC- 67683在结核杆菌中的靶的应是分枝菌酸的生物合成途径。OPC- 67683与PA-824相似，也需在一种由Rv3547基因编码酶的催化下被结核杆菌代谢性地激活，进而才能发挥抗结核杆菌活性。OPC- 67683在5 mg/kg剂量下的体内活性与利福平相当，它有较PA-824更强的抗肺结核活性和更低的致突变性。OPC-67683现正在进行Ⅱ期临床研究。
2 二芳基喹啉类化合物TMC 207
二芳基喹啉类化合物TMC 207的靶的是结核杆菌中的三磷酸腺苷合成酶的质子泵寡聚亚单位c（AtpE），最近被报道具有独特的强力和选择性的体外抗分枝杆菌活性谱。TMC 207几乎对所有分枝杆菌，包括结核杆菌、鸟型结核分枝杆菌复合体、堪萨斯分枝杆菌和偶发分枝杆菌（中位MIC值范围为0.003～0.06 μg/mL）以及脓肿分枝杆菌和溃疡分枝杆菌（中位MIC值范围0.25～0.5 μg/mL）都有非常强的活性。TMC 207对耐抗结核杆菌药物异烟肼、利福平、链霉素（streptomycin）、乙胺丁醇（ethambutol）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）和莫西沙星的结核杆菌临床分离株也呈良好的体外活性（中位MIC值范围为0.01～0.09 μg/mL）。但最近研究揭示，由于在三磷酸腺苷合成酶亚单位c中的突变，结核杆菌会发生对TMC 207的天然和获得性耐药。
TMC 207在结核杆菌感染小鼠中的杀菌活性超过异烟肼和利福平。另外，使用某些联合疗法如TMC 207-吡嗪酰胺、TMC 207-异烟肼-吡嗪酰胺、TMC 207-利福平-吡嗪酰胺和TMC 207-吡嗪酰胺-莫西沙星治疗2个月后能够达到培养完全转化。所以，TMC 207是一个非常有望用于治疗多药耐药和泛耐药肺结核的潜在化疗药物，现正进行用于多药耐药肺结核二线治疗的ⅡA期临床试验。需要指出的是，Ⅰ期临床研究发现，TMC 207经由细胞色素P450 3A4同功酶代谢，故在与利福平这一强力细胞色素P450 3A4同功酶诱导剂联用时的血药浓度将降低约50%。
3 噁唑烷酮类药物利奈唑烷
噁唑烷酮类化合物包括利奈唑烷（linezolid）、依培唑烷（eperezolid）、PNU-100480、DA-7157和RBx8700等，它们均对结核杆菌有活性，且在结核杆菌感染小鼠中具良好疗效。噁唑烷酮类化合物作为一类新型抗微生物药物，拥有许多优良特性：1）作用机制独特，包括通过干扰初始复合体形成而抑制核糖体蛋白合成，使蛋白合成在极早阶段就受到抑制，且与其它类别抗微生物药物没有交叉耐药性；2）抗菌谱涵盖许多临床重要细菌；3）口服和肠胃外生物利用度高；4）耐药突变发生率低。
利奈唑烷对药物敏感结核杆菌和多药耐药肺结核分离株都有强力的抗微生物活性（MIC = 0.5～2.0 μg/mL），同时与目前标准抗肺结核药物间没有交叉耐药性。利奈唑烷对临床结核杆菌分离株呈优异抗菌活性，不仅治疗鼠模型肺结核有效，且联合其它药物如乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺和阿米卡星（amikacin）等临床治疗耐药肺结核患者的疗效亦佳，而外周神经病和骨髓抑制的发生率却很低。利奈唑烷先前已获准治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，但作为抗结核药物现还处在Ⅱ期临床研究阶段。
4 乙二胺类化合物SQ-109
乙二胺衍生物SQ-109作用于微生物的细胞壁合成，对药物敏感和耐药结核杆菌均具强力活性，MIC值为0.16～0.64 μg/mL，联用异烟肼和利福平抑制结核杆菌，包括耐利福平株时还具协同效应。在慢性肺结核鼠模型中进行的研究显示，使用SQ-109替代乙胺丁醇能够改善一线抗肺结核联合疗法(利福平-异烟肼，或再加用吡嗪酰胺)的疗效。SQ-109目前正在进行ⅠB期临床研究。
5 吡咯衍生物LL3858
吡咯化合物中抗分枝杆菌活性最强的是BM 212，后者对结核杆菌，包括耐药性结核杆菌都具良好的体外活性（MIC = 0.7～1.5 μg/mL）。BM 212也能强力抑制鸟型结核分枝杆菌复合体。LL 3858是自系列合成吡咯化合物中筛选得到的一个在研药物，对药物敏感和耐药结核杆菌均呈良好的体外和体内活性。在鼠实验性肺结核模型中进行的研究发现，LL 3858联用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗，19 d后即观察到结核杆菌的完全杀灭。LL 3858现正处于Ⅰ期临床研究阶段。
6 氟喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星等
尽管左氧氟沙星（levofloxacin）和环丙沙星（ciprofloxacin）与其它抗分枝杆菌药物间存在着交叉耐药性或拮抗性，但它们在美国等地区已联合其它抗肺结核药物实际用于治疗多药耐药肺结核患者。氟喹诺酮类药物有良好的生物利用度和药动学性质，副反应的发生率及严重程度通常也低，可望用于联用其它抗分枝杆菌药物一线长期治疗肺结核患者。
8-甲氧基喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星（gatifloxacin）在现有和在研氟喹诺酮类药物中呈现最强的体外和体内抗结核杆菌活性，MIC50和50%防耐药性突变浓度（MPC50）分别为0.12～0.5 μg/mL和0.6 μg/mL，联用异烟肼或利福平的体外活性更强且对休眠性结核杆菌亦有一定的杀菌活性。莫西沙星和加替沙星治疗动物和人结核杆菌感染有效，加至多药联用方案中的抗肺结核活性更强，提示其可用作肺结核一线治疗药物，特别是治疗多药耐药肺结核和因严重副反应而不能耐受原疗法的患者。莫西沙星现正进行Ⅱ期临床试验，与利福喷丁的复合制剂Rifaquin已进入Ⅲ期研究阶段。另外，左氧氟沙星和加替沙星目前也分别处在抗结核杆菌感染的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中。
7 小结和展望
为控制难治性肺结核，尤其是治疗多药耐药和泛耐药肺结核，开发既具强力抗结核杆菌活性，又与现有抗结核病药物间没有交叉耐药性的新型类别药物显得非常必要和迫切。这些新药最好还对持续性和休眠性结核杆菌均有强力杀菌活性，以期短期治疗肺结核患者即能迅速清除结核杆菌。
目前已有一些新型药物，如硝基咪唑类化合物PA-824和OPC- 67683、二芳基喹啉类衍生物TMC 207等，正在进行抗结核杆菌感染的临床研究。预期未来5年内，这两个硝基咪唑类化合物很有可能正式获准临床应用，尽管在此之前还需解决某些问题。其中PA- 824的致突变性仍是其用于抗肺结核病的一个主要障碍，而OPC- 67683的开发则在一定程度上受到了其生物利用度的影响。除此之外，OPC- 67683还与现有一线药物利福平或吡嗪酰胺间有药物相互作用，后者会因此降低OPC-67683的血药浓度。
TMC 207是最有希望在近期获得批准的一个在研抗结核病药物，它在结核杆菌中的作用靶点非常独特且具全新的作用机制，在健康男子中进行的单天和14 d剂量递增试验也未发现其存在严重副反应。不过，TMC 207经由细胞色素P4503A4同功酶代谢，故与利福平间有药物相互作用，血药水平在和利福平联用时会降低近50%。TMC 207还将进行更多研究，包括在妇女、儿童人群及在共患艾滋病毒或丙型肝炎病毒感染个体中的安全性评价。但毫无疑问，TMC 207作为一个新型抗结核病药物，将在今后5年内获得批准而正式进入临床应用。
(马培奇 编译)(收稿日期：2008-10-06)
开发抗结核病新药的主要目标包括寻找快速作用药物，以期能够缩短现行肺结核长治疗期，及开发对耐药结核杆菌有活性药物、开发对持续性和休眠性结核杆菌均具活性药物等。尽管目前抗结核病药物开发管线有限，但还是有一些新型结构类别化合物如硝基咪唑类、二芳基喹啉类、噁唑烷酮类、乙二胺类和氟喹诺酮类等化合物正在进行临床研究。
1 硝基咪唑类化合物
许多硝基咪唑类化合物(特别是咪唑并噁唑和咪唑并噁嗪衍生物)都已经体内、外试验证实具有强力的抗分枝杆菌活性，它们对结核杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.015～1.95 μg/mL。不过，这些物质的致癌性和致突变性水平相对较高，因而阻碍了它们进入临床研究。值得注意的是，常用于治疗厌氧菌感染的抗菌药甲硝唑（metronidazole）已显示其在MIC时对处于厌氧条件下的休眠性结核杆菌存活有显著活性，同时对多药耐药肺结核株也具活性。近期一项研究还指出，甲硝唑联合利福平治疗休眠性结核杆菌患者有效。甲硝唑目前正在进行用作抗多药耐药肺结核药物的Ⅱ期临床研究，但此类化合物中最有希望获准治疗肺结核的可能还是两个在研药物——PA-824和OPC-67683。
1.1PA-824
PA-824为硝基咪唑并吡喃衍生物，对多药耐药肺结核株呈高度活性且对休眠性结核杆菌具杀灭作用。PA-824在结核杆菌中的靶的尚不明了，推测与分枝菌酸和核酸的生物合成有关。PA-824属硝基咪唑类化合物的前体药物，须在其结构中的硝基经低氧化还原电位的氢化物转移辅酶F420的作用还原性地激活才会呈现抗结核杆菌效应，而此过程是由Rv3547基因编码的F420依赖性硝基还原酶催化的。PA-824不仅对多药耐药肺结核株的MIC值低至0.03～0.25 μg/mL，且对泛耐药肺结核分离株也具高度活性（MIC＜1 μg/mL）。PA- 824还显示对结核杆菌有强力杀菌活性，因其对结核杆菌生物体的蛋白和脂合成都具抑制作用。体外及在结核杆菌感染小鼠和天竺鼠中进行的试验还显示，PA-824对活动性和休眠性结核杆菌均有杀菌活性。一项研究也已指出，PA-824对结核杆菌感染小鼠的活性与莫西沙星（moxifloxacin）联用异烟肼（isoniazid）相当，而它联用异烟肼尚能预防耐异烟肼选择性突变的发生。因此，PA-824似有通过对休眠性结核杆菌的强力活性而缩短肺结核化疗疗程的潜力。PA-824的致突变性亦较先前研究的一个硝基咪唑类化合物CGI 17341低得多。PA-824已完成各项临床前安全性试验，2005年进入了抗肺结核治疗的Ⅰ期临床研究。
1.2 OPC-67683
OPC-67683是在对二环硝基咪唑类衍生物进行结构优化后得到的一个性质获得极大改善的硝基咪唑并噁唑类化合物，它对耐异烟肼和耐利福平结核杆菌株以及药物敏感性结核杆菌株H37Rv均呈极低的MIC值（0.006 μg/mL）。OPC-67683和异烟肼虽均抑制分枝菌酸合成，但前者仅抑制甲氧基和酮基分枝菌酸合成，对α-分枝菌酸合成没有影响，而异烟肼则能抑制所有分枝菌酸的合成。所以，OPC- 67683在结核杆菌中的靶的应是分枝菌酸的生物合成途径。OPC- 67683与PA-824相似，也需在一种由Rv3547基因编码酶的催化下被结核杆菌代谢性地激活，进而才能发挥抗结核杆菌活性。OPC- 67683在5 mg/kg剂量下的体内活性与利福平相当，它有较PA-824更强的抗肺结核活性和更低的致突变性。OPC-67683现正在进行Ⅱ期临床研究。
2 二芳基喹啉类化合物TMC 207
二芳基喹啉类化合物TMC 207的靶的是结核杆菌中的三磷酸腺苷合成酶的质子泵寡聚亚单位c（AtpE），最近被报道具有独特的强力和选择性的体外抗分枝杆菌活性谱。TMC 207几乎对所有分枝杆菌，包括结核杆菌、鸟型结核分枝杆菌复合体、堪萨斯分枝杆菌和偶发分枝杆菌（中位MIC值范围为0.003～0.06 μg/mL）以及脓肿分枝杆菌和溃疡分枝杆菌（中位MIC值范围0.25～0.5 μg/mL）都有非常强的活性。TMC 207对耐抗结核杆菌药物异烟肼、利福平、链霉素（streptomycin）、乙胺丁醇（ethambutol）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）和莫西沙星的结核杆菌临床分离株也呈良好的体外活性（中位MIC值范围为0.01～0.09 μg/mL）。但最近研究揭示，由于在三磷酸腺苷合成酶亚单位c中的突变，结核杆菌会发生对TMC 207的天然和获得性耐药。
TMC 207在结核杆菌感染小鼠中的杀菌活性超过异烟肼和利福平。另外，使用某些联合疗法如TMC 207-吡嗪酰胺、TMC 207-异烟肼-吡嗪酰胺、TMC 207-利福平-吡嗪酰胺和TMC 207-吡嗪酰胺-莫西沙星治疗2个月后能够达到培养完全转化。所以，TMC 207是一个非常有望用于治疗多药耐药和泛耐药肺结核的潜在化疗药物，现正进行用于多药耐药肺结核二线治疗的ⅡA期临床试验。需要指出的是，Ⅰ期临床研究发现，TMC 207经由细胞色素P450 3A4同功酶代谢，故在与利福平这一强力细胞色素P450 3A4同功酶诱导剂联用时的血药浓度将降低约50%。
3 噁唑烷酮类药物利奈唑烷
噁唑烷酮类化合物包括利奈唑烷（linezolid）、依培唑烷（eperezolid）、PNU-100480、DA-7157和RBx8700等，它们均对结核杆菌有活性，且在结核杆菌感染小鼠中具良好疗效。噁唑烷酮类化合物作为一类新型抗微生物药物，拥有许多优良特性：1）作用机制独特，包括通过干扰初始复合体形成而抑制核糖体蛋白合成，使蛋白合成在极早阶段就受到抑制，且与其它类别抗微生物药物没有交叉耐药性；2）抗菌谱涵盖许多临床重要细菌；3）口服和肠胃外生物利用度高；4）耐药突变发生率低。
利奈唑烷对药物敏感结核杆菌和多药耐药肺结核分离株都有强力的抗微生物活性（MIC = 0.5～2.0 μg/mL），同时与目前标准抗肺结核药物间没有交叉耐药性。利奈唑烷对临床结核杆菌分离株呈优异抗菌活性，不仅治疗鼠模型肺结核有效，且联合其它药物如乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺和阿米卡星（amikacin）等临床治疗耐药肺结核患者的疗效亦佳，而外周神经病和骨髓抑制的发生率却很低。利奈唑烷先前已获准治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，但作为抗结核药物现还处在Ⅱ期临床研究阶段。
4 乙二胺类化合物SQ-109
乙二胺衍生物SQ-109作用于微生物的细胞壁合成，对药物敏感和耐药结核杆菌均具强力活性，MIC值为0.16～0.64 μg/mL，联用异烟肼和利福平抑制结核杆菌，包括耐利福平株时还具协同效应。在慢性肺结核鼠模型中进行的研究显示，使用SQ-109替代乙胺丁醇能够改善一线抗肺结核联合疗法(利福平-异烟肼，或再加用吡嗪酰胺)的疗效。SQ-109目前正在进行ⅠB期临床研究。
5 吡咯衍生物LL3858
吡咯化合物中抗分枝杆菌活性最强的是BM 212，后者对结核杆菌，包括耐药性结核杆菌都具良好的体外活性（MIC = 0.7～1.5 μg/mL）。BM 212也能强力抑制鸟型结核分枝杆菌复合体。LL 3858是自系列合成吡咯化合物中筛选得到的一个在研药物，对药物敏感和耐药结核杆菌均呈良好的体外和体内活性。在鼠实验性肺结核模型中进行的研究发现，LL 3858联用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗，19 d后即观察到结核杆菌的完全杀灭。LL 3858现正处于Ⅰ期临床研究阶段。
6 氟喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星等
尽管左氧氟沙星（levofloxacin）和环丙沙星（ciprofloxacin）与其它抗分枝杆菌药物间存在着交叉耐药性或拮抗性，但它们在美国等地区已联合其它抗肺结核药物实际用于治疗多药耐药肺结核患者。氟喹诺酮类药物有良好的生物利用度和药动学性质，副反应的发生率及严重程度通常也低，可望用于联用其它抗分枝杆菌药物一线长期治疗肺结核患者。
8-甲氧基喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星（gatifloxacin）在现有和在研氟喹诺酮类药物中呈现最强的体外和体内抗结核杆菌活性，MIC50和50%防耐药性突变浓度（MPC50）分别为0.12～0.5 μg/mL和0.6 μg/mL，联用异烟肼或利福平的体外活性更强且对休眠性结核杆菌亦有一定的杀菌活性。莫西沙星和加替沙星治疗动物和人结核杆菌感染有效，加至多药联用方案中的抗肺结核活性更强，提示其可用作肺结核一线治疗药物，特别是治疗多药耐药肺结核和因严重副反应而不能耐受原疗法的患者。莫西沙星现正进行Ⅱ期临床试验，与利福喷丁的复合制剂Rifaquin已进入Ⅲ期研究阶段。另外，左氧氟沙星和加替沙星目前也分别处在抗结核杆菌感染的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中。
7 小结和展望
为控制难治性肺结核，尤其是治疗多药耐药和泛耐药肺结核，开发既具强力抗结核杆菌活性，又与现有抗结核病药物间没有交叉耐药性的新型类别药物显得非常必要和迫切。这些新药最好还对持续性和休眠性结核杆菌均有强力杀菌活性，以期短期治疗肺结核患者即能迅速清除结核杆菌。
目前已有一些新型药物，如硝基咪唑类化合物PA-824和OPC- 67683、二芳基喹啉类衍生物TMC 207等，正在进行抗结核杆菌感染的临床研究。预期未来5年内，这两个硝基咪唑类化合物很有可能正式获准临床应用，尽管在此之前还需解决某些问题。其中PA- 824的致突变性仍是其用于抗肺结核病的一个主要障碍，而OPC- 67683的开发则在一定程度上受到了其生物利用度的影响。除此之外，OPC- 67683还与现有一线药物利福平或吡嗪酰胺间有药物相互作用，后者会因此降低OPC-67683的血药浓度。
TMC 207是最有希望在近期获得批准的一个在研抗结核病药物，它在结核杆菌中的作用靶点非常独特且具全新的作用机制，在健康男子中进行的单天和14 d剂量递增试验也未发现其存在严重副反应。不过，TMC 207经由细胞色素P4503A4同功酶代谢，故与利福平间有药物相互作用，血药水平在和利福平联用时会降低近50%。TMC 207还将进行更多研究，包括在妇女、儿童人群及在共患艾滋病毒或丙型肝炎病毒感染个体中的安全性评价。但毫无疑问，TMC 207作为一个新型抗结核病药物，将在今后5年内获得批准而正式进入临床应用。
(马培奇 编译)(收稿日期：2008-10-06)