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摘要 系统中药学是基于现代中药学学科的开创者凌一揆教授“大中药”的思想，是研究中药复杂系统品种、品质、制药、药性、功效、应用等关键要素发生、发展、变化的科学。本文论述了系统中药学的科学内涵，报告了在系统中药学指导下益母草“品质制性效应”的研究实践。
关键词 系统中药学;益母草;多维评价;品种;质量;制药;性效;临床应用
Abstract Systematic Chinese Materia Medica is based on the thought of “big traditional Chinese Materia Medica” of Professor LING Yikui，the founder of modern Chinese Materia Medica discipline.It is a discipline of the occurrence，development，and changes of the key elements of complex system of Chinese Materia Medica，studying the variety，quality，pharmaceutical production，drug property，efficacy，and application.This paper discusses the scientific connotation of systematic Chinese Materia Medica and reports the research practice of Herba Leonuri under the guidance of systematic Chinese Materia Medica.
Keywords Systematic Chinese Materia Medica; Herba Leonuri; Multidimensional evaluation; Variety; Quality; Pharmaceutical production; Drug property; Clinical application
中药是一个复杂体系，中药的生态环境和中药作用的机体也是一个复杂体系，要认识和研究这3个复杂体系，就必须在复杂系统科学理论和方法的指导下，提出新的研究思路，应用新的研究方法，揭示中药复杂系统的关键科学问题。因此，本文拟进一步阐释“系统中药学”的科学内涵和认知过程，报告在系统中药学指导下，益母草“品质制性效应”多维评价的研究思路与实践。
1 系统中药学的科学内涵与认知过程
1.1 系统中药学的科学内涵
复杂系统科学是21世纪的科学，它是研究系统复杂性规律的科学。自美籍奥地利生物学家贝塔朗菲（Bertalanffy，Ludwig von）提出系统科学以来，系统科学的理论和方法不断演变和发展，系统论、信息论、控制论、协同论、突变论、耗散结构，以及相变论、混沌论、超循环论等新科学理论相继诞生。我国科学家钱学森首次提出了“开放的复杂巨系统”的概念和方向，认为，所谓“复杂性”，实际是开放的复杂巨系统的动力学特征[1];成思危认为，复杂科学有3个主要特点：研究对象是复杂系统，研究方法是定性判断与定量计算相结合、微观分析与宏观综合相结合、还原论与整体论相结合、科学推理与哲学思辨相结合的方法，研究深度不限于对客观事物的描述，而是更着重于揭示客观事物构成的原因及其演化的历程，并力图尽可能准确地推测其未来的发展[2]。我们认为，系统是若干要素组成的同外部环境相互作用的具有特定功能的有机整体;系统的要素是构成系统的元素，是系统发生、发展和变化的基础;系统的结构是系统的内部组织，是各要素在相互作用中形成的关系;系统的功能是系统在与环境相互作用中表现出来的特性、行为、效能和作用。要认识和研究中药复杂体系，就必须在复杂系统科学理论和方法的指导下，研究中药复杂系统的关键要素、结构与功能，即中药的品种、品质、制药、药性、功效、应用（简称“品质制性效用”）[3-5]。
品种包括药材品种、炮制品种和中成药品种。品质即指中药的质量，它反映的是中药种质、种苗、栽培、采收、产地加工、炮制、制剂等方面固有的整体特性的质量，包括外在品质和内在品质2部分。制药主要包括药材产地加工、饮片炮制、中成药制药。药性是中药作用于机体的基本性质和特征的高度概括，是中药基本理论的核心，是中药區别于植物药和天然药物的显著标志。药性的主要内容包括四气、五味、归经、升降浮沉、有毒无毒、补泻、润燥等。功效是系统中药学的核心和主体，是系统中药学区别于传统主流本草学、现代药理学的重要特征，是现代中药学的学科标志。中药功效是在中医药理论指导下，对中药治疗作用、保健作用的理性概况，主要分为治疗功效和保健功效。中药临床应用是医药结合的桥梁，反映中药临床合理应用的精髓和中医临床治病救人的根本，主要包括中药临床应用的形式、方法和规律。其应用形式主要有饮片和成药，应用方法与规律主要包括配伍、用法、用量、禁忌等方面的内容。总之，系统中药学是研究中药复杂系统品种、品质、制药、药性、功效、应用等关键要素发生、发展、变化的科学。
1.2 系统中药学的认知过程
纵观中药学的发展，从古至今，中药无不重视整体、系统、动态的变化过程，已经有“系统中药”的萌芽。而真正出现系统中药学的认知，是中国中药高等教育以来，逐渐认识、提出、形成和发展起来的科学体系。
1959年5月8日，经原中华人民共和国卫生部（59）131号文批准在原成都中医学院开办中药本科专业，招生60人。但中药本科专业建设与教材无可借鉴。为此，凌一揆教授提出“大中药”的概念。“大中药”包括本草与方剂、中药栽培与鉴定、中药炮制与制剂、中草药化学、中药药理等方面的内容。为了创办中药本科专业，构建“大中药”体系，凌一揆、雷载权教授主编了《中药学讲义》《方剂学讲义》，徐楚江、冯向贤老师编写了《中药制剂学讲义》《中药炮炙学讲义》，贾敏如、李方尧教授编写了《中药鉴定学讲义》，曾万章、万德光教授编写了《药用植物学讲义》，万德光教授编写了《药用动物学讲义》，陈道森、邓先久老师编写了《中药栽培学讲义》，肖崇厚教授编写了《中草药化学》，沈映君教授参编了《中药药理学》。其后，原成都中医学院主编了第一版全国高等中医院校教材《中药学》《中药炮制学》《中药鉴定学》《中药化学》和规划教材《临床中药学》《中药药理学》《药用动物学》等中药专业主干课程。“大中药”概念的提出和“大中药”课程体系的构建，是凌一揆教授“系统中药”思想的主要内容。 为了揭示系统中药学的科学内涵和关键要素，我们于2000年以来，在国家973计划课题、国家自然科学基金重点项目等国家级项目的支持下，针对中药品种的多样性、化学成分的复杂性、药效作用的多向性、临床应用的广泛性，选择常用中药附子作为研究对象，系统研究附子不同来源，不同炮制品种，不同制备工艺，不同化学层次的空间特征、生态特征、数量特征、化学特征和生物学特征;系统研究了参附注射液的品种、质量、安全性与有效性、临床和制药生产关键技术应用。并首次提出中药“品质性效用”和中药注射剂“品质制性用”的多维评价研究模式，系统研究附子和参附注射液的品种、品质、制药、药性、功效、应用，取得了明显的社会和经济效益。其中，“附子的系统研究与开发应用”获2010年度四川省科学技术进步一等奖，“参附注射液品质控制与产业化关键技术应用”获2013年度国家科学技术进步二等奖。王永炎院士函评“附子的系統研究与开发应用”时写到：“对附子进行‘品、质、性、效、用’一体化的研究与开发当是首创，项目体现了科学性、前瞻性、创新性和实用性，是一种值得向国内外推广辐射的新模式，具有中医药的原创思维和原创优势”。肖培根院士在函评意见中写到“本项目构建的中药系统研究‘多维评价’的理论、方法和实践体系，对中药资源的系统研究与应用，具有示范推广作用”。
2006年，成都中医药大学本科教学评估时，我们带领成都中医药大学药学院的专家，对成都中医药大学中药本科教育的理念进行了总结，即为“医药结合、系统中药、实践创新”，并对“系统中药学”进行了解释，即“系统中药学是指中药是一个系统，是研究中药认采种制用（品质性效用）等理论和技术的系统知识”[6-7]。2010年，我们在《中药与临床》杂志发表论文，详细阐述了“系统中药”产生的背景和科学内涵，并应用复杂系统科学研究的思路，结合系统中药学的特点，提出“多维评价”是“系统中药”研究的优选方法，还以中药附子为研究实例，系统阐释了“系统中药”“品、质、性、效、用”“多维评价”的实践方法[3]。2012年，针对中药注射剂研制与生产过程中存在的关键科学和技术问题，我们在《中药与临床》杂志发表论文，提出中药注射剂“品质制性用”的研究模式，并以参附注射液为例，解析中药注射剂研制与生产过程中“品种、质量、制药、性效、临床应用”几个关键问题的科学内涵，为中药注射剂的研制与生产提供了新的思路[4]。2017年，我在《中药与临床》杂志发表论文，再论“品、质、制、性、效、用”的科学内涵，自此，系统中药学的理论技术体系和实践方法日渐成熟[5]。2019年，我主编出版了全国中医药行业高等教育“十三五”创新教材《系统中药学》，开拓了“系统中药学”的发展与应用[8]。
2 益母草的系统研究与多维评价
降低孕产妇死亡率是世界卫生组织的千年发展目标，也是我国实现健康中国的发展目标。益母草是中医药防治产后出血、产后复旧和调经的要药，被历代医家和本草学家尊为“胎产圣药”“经产良药”。近年来，益母草及其中成药制剂已成为妇产科最常用的药物。但随着益母草的广泛应用和中成药产业化进程的加快，益母草野生变家种的人工栽培技术必须攻克，益母草的药效物质基础与作用机制必须揭示，益母草的创新药物发现与现代制药技术必须突破，益母草中成药上市后有效性、安全性、经济性必须进行科学评价。因此，我们在国家自然科学基金联合基金重点项目等支持下，应用复杂系统科学的研究思路，在系统中药学的指导下，针对益母草及其益母草中成药制剂急待解决的科学技术难题，提出并建立了“大中药、全产业链”“品质制性效用”系统研究与多维评价的思路与方法，并组织项目组专家，对益母草的“品种资源，物质基础，创新药物发现，中成药制剂，药品有效性、安全性和经济性”进行了系统研究[9-20]，阐明了益母草不同空间分布、不同栽培技术、不同化学层次、不同制备方法与效用之间的动态变化过程，揭示了大宗药材益母草及其制剂的物质基础、质量控制、生物效应和安全应用的规律，取得了明显的社会效益和经济效益，为常用大宗药材的系统研究与动物评价提供了示范。其中，“经产良药益母草的多维评价与开发应用”获2017年四川省科技进步一等奖，“益母草全产业链关键技术突破与产品开发应用示范”获2019年世界中医药学会联合会“中医药国际贡献奖”。
2.1 品种研究与栽培技术突破
项目组针对野生益母草品种混乱、质量参差不齐，中药野生资源不能满足益母草临床用药和中成药产业化生产需要的现状，比较研究了全国19个省市自治区益母草的种质资源，首次发现四川凉山州益母草为优良的种质资源，首次培育出产量大、抗病性好、有效成分高的益母草新品种“川益1号”。通过研究益母草种植土地的土壤性质、肥力情况、病虫害、土地耕作史、种子播种以及生长发育过程和采收、加工与储藏，发现益母草有发育期、幼苗期、拔节期、花期、果期不同生长时期的发育规律，实现了将野生益母草驯化为人工产业化种植栽培的中药作物，攻克了益母草人工栽培技术的难题;并在凉山彝族自治州冕宁县建立了规范化益母草GAP种植基地，也是目前唯一获得国家食品药品监督管理总局GAP认证的益母草基地。冕宁县益母草基地生产的益母草，产量高、抗病性好，有效成分含量约为2015版药典标准的4倍。益母草品种研究与栽培技术突破，不仅为益母草产品的开发应用和质量稳定提供了保障，而且带动少数民族深度贫困地区凉山彝族自治州100余农户增收致富，户年均增收3 000元人民币。黄璐琦院士在评价项目组的研究成果时认为“该项目突破人工栽培技术，将野生益母草驯化为人工产业化种植栽培的中药作物，并在落后的凉山彝族自治州冕宁县建立了规范化益母草GAP种植基地，不仅在益母草资源研究与可持续发展方面取得重大突破性进展，而且对凉山彝族扶贫攻坚具有重要意义”。
2.2 品质研究与创新药物发现
项目组针对益母草药效物质基础不明、作用机制不清的现状，采用先进的色谱分离技术和结构鉴定手段，对反应益母草内在品质的药效物质基础进行了系统研究。从益母草中获得177个化合物，发现新骨架化合物2个、新化合物32个，并首次建立了反映益母草内在品质的质量标志物。Leonuketal为具有新颖四环骨架的螺缩酮二萜，成果发表于中药化学专业一区杂志Org.Lett.上，并先后被Cheminform收录和X-MOL平台推荐，获得国内外学者广泛关注。发现新化合物32个，类型涵盖生物碱、三萜、二萜、倍半萜、甾体、脂肪族等，在国内外杂志发表一系列论文。项目组通过药效评价和机制研究，发现益母草碱是益母草属植物的特异生物碱，也是治疗心脑血管疾病的有效成分，可降血脂、抗氧化及改善线粒体功能、明显抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡，目前已完成临床前研究;发现新颖二萜化合物有明显舒张血管作用;具有13R构型的双螺环半日花烷型二萜可显著抑制血小板聚集;一系列已知化合物具有抑制血小板聚集、抗凝血、改变血液流变性等活性，揭示了益母草活血调经的物质基础;新发现益母草总碱、环肽、胍类生物碱是缩宫止血活性成分，且作用与降低NO含量、增加内皮素含量、升高Ca2+含量、降低孕酮含量有关;新发现水苏碱等益母草生物碱通过激活VEGFR2/MEK/ERK信号通路和抑制线粒体介导的凋亡信号通路促进血管新生。研究获得的化合物总量、新化合物数量、创新候选药物均超过历次国内外益母草的研究报道，为创新药物研发和已上市产品的合理应用奠定了基础。 2.3 制性效研究与产品开发
项目组以产后临床需求为导向，生产制药为突破口，按照产品研发的技术要求，对益母草产品的制备技术、有效性、安全性等进行了系列研究，研究开发或二次开发了益母草产品群，即益母草注射液、益母草颗粒（无蔗糖）、益母草片、益母草颗粒、益母草体霜等。为了提升益母草的产品质量，项目组对益母草产品的自动化生产和在线监测控制系统进行了构建，实现了益母草产品的现代工业制造和制药生产过程的品质控制;应用网络药理学、系统毒理学和药代动力学的技术手段，对益母草产品的有效性、安全性和药理学机制进行了研究评价。尤其按照WHO基本药物的要求，对益母草注射液进行了全背景分析、全成分研究、全程质量控制，发现：益母草注射液成分清楚，是全子宫收缩药，且起效快，半衰期长，作用温和持久，不良反应发生率罕见，是治疗妇产科急重症产后出血的有效药物。王永炎院士在评价项目组成果时认为，项目组“提出并建立了‘大中药、全产业链’多维评价的思路与方法，揭示了大宗药材益母草及其制剂的物质基础、质量控制、生物效应和安全应用的规律，为常用大宗药材的系统研究与开发应用提供了示范”。
2.4 应用研究与上市后再评价
项目组针对中成药品种原研不足、上市后再评价缺乏的状况，对益母草制剂进行了临床应用研究和上市后有效性、安全性、经济性评价。通过对4 065例阴道分娩后出血患者、6 954例剖宫产后出血患者的循证医学研究和3 484例患者多中心、大样本临床有效性、安全性评价，发现，阴道分娩和剖宫产产妇与人流术后妇女，使用益母草制剂能有效降低出血量、出血率和促进子宫复旧，且益母草注射液与缩宫素联用，效果更佳。经不良反应监测和益母草注射液临床10 094例不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照研究，结果，益母草及益母草注射液不良反应的发生率罕见，安全性高。经药物经济学成本-效果分析和成本-效用分析，益母草注射液联合缩宫素使用，不仅能减少缩宫素的使用次数和使用剂量，同时在降低产后出血率、子宫复旧等方面更有优势;无论自然分娩还是剖宫产，益母草注射液联合缩宫素使用相比于缩宫素单独使用具有成本效果优势。益母草注射液防治产后出血，已由中华医学会围产医学分会形成了“应用共识”。该项目生产的独家品种益母草注射液、益母草软膠囊、益母草分散片的临床应用呈明显上升趋势，已在全国29个省市自治区近4 000家医院使用，近3年累积服务患者约2 000万人，深受广大医患人员好评。
参考文献
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[4]彭成.试论中药注射剂“品质制性用”的研究模式[J].中药与临床，2012，3（2）：1-4.
[5]彭成.再论“系统中药学”之“品质制性效用”[J].中药与临床，2017，8（1）：1-3.
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（2020-04-05收稿 责任编辑：徐颖）
关键词 系统中药学;益母草;多维评价;品种;质量;制药;性效;临床应用
Abstract Systematic Chinese Materia Medica is based on the thought of “big traditional Chinese Materia Medica” of Professor LING Yikui，the founder of modern Chinese Materia Medica discipline.It is a discipline of the occurrence，development，and changes of the key elements of complex system of Chinese Materia Medica，studying the variety，quality，pharmaceutical production，drug property，efficacy，and application.This paper discusses the scientific connotation of systematic Chinese Materia Medica and reports the research practice of Herba Leonuri under the guidance of systematic Chinese Materia Medica.
Keywords Systematic Chinese Materia Medica; Herba Leonuri; Multidimensional evaluation; Variety; Quality; Pharmaceutical production; Drug property; Clinical application
中药是一个复杂体系，中药的生态环境和中药作用的机体也是一个复杂体系，要认识和研究这3个复杂体系，就必须在复杂系统科学理论和方法的指导下，提出新的研究思路，应用新的研究方法，揭示中药复杂系统的关键科学问题。因此，本文拟进一步阐释“系统中药学”的科学内涵和认知过程，报告在系统中药学指导下，益母草“品质制性效应”多维评价的研究思路与实践。
1 系统中药学的科学内涵与认知过程
1.1 系统中药学的科学内涵
复杂系统科学是21世纪的科学，它是研究系统复杂性规律的科学。自美籍奥地利生物学家贝塔朗菲（Bertalanffy，Ludwig von）提出系统科学以来，系统科学的理论和方法不断演变和发展，系统论、信息论、控制论、协同论、突变论、耗散结构，以及相变论、混沌论、超循环论等新科学理论相继诞生。我国科学家钱学森首次提出了“开放的复杂巨系统”的概念和方向，认为，所谓“复杂性”，实际是开放的复杂巨系统的动力学特征[1];成思危认为，复杂科学有3个主要特点：研究对象是复杂系统，研究方法是定性判断与定量计算相结合、微观分析与宏观综合相结合、还原论与整体论相结合、科学推理与哲学思辨相结合的方法，研究深度不限于对客观事物的描述，而是更着重于揭示客观事物构成的原因及其演化的历程，并力图尽可能准确地推测其未来的发展[2]。我们认为，系统是若干要素组成的同外部环境相互作用的具有特定功能的有机整体;系统的要素是构成系统的元素，是系统发生、发展和变化的基础;系统的结构是系统的内部组织，是各要素在相互作用中形成的关系;系统的功能是系统在与环境相互作用中表现出来的特性、行为、效能和作用。要认识和研究中药复杂体系，就必须在复杂系统科学理论和方法的指导下，研究中药复杂系统的关键要素、结构与功能，即中药的品种、品质、制药、药性、功效、应用（简称“品质制性效用”）[3-5]。
品种包括药材品种、炮制品种和中成药品种。品质即指中药的质量，它反映的是中药种质、种苗、栽培、采收、产地加工、炮制、制剂等方面固有的整体特性的质量，包括外在品质和内在品质2部分。制药主要包括药材产地加工、饮片炮制、中成药制药。药性是中药作用于机体的基本性质和特征的高度概括，是中药基本理论的核心，是中药區别于植物药和天然药物的显著标志。药性的主要内容包括四气、五味、归经、升降浮沉、有毒无毒、补泻、润燥等。功效是系统中药学的核心和主体，是系统中药学区别于传统主流本草学、现代药理学的重要特征，是现代中药学的学科标志。中药功效是在中医药理论指导下，对中药治疗作用、保健作用的理性概况，主要分为治疗功效和保健功效。中药临床应用是医药结合的桥梁，反映中药临床合理应用的精髓和中医临床治病救人的根本，主要包括中药临床应用的形式、方法和规律。其应用形式主要有饮片和成药，应用方法与规律主要包括配伍、用法、用量、禁忌等方面的内容。总之，系统中药学是研究中药复杂系统品种、品质、制药、药性、功效、应用等关键要素发生、发展、变化的科学。
1.2 系统中药学的认知过程
纵观中药学的发展，从古至今，中药无不重视整体、系统、动态的变化过程，已经有“系统中药”的萌芽。而真正出现系统中药学的认知，是中国中药高等教育以来，逐渐认识、提出、形成和发展起来的科学体系。
1959年5月8日，经原中华人民共和国卫生部（59）131号文批准在原成都中医学院开办中药本科专业，招生60人。但中药本科专业建设与教材无可借鉴。为此，凌一揆教授提出“大中药”的概念。“大中药”包括本草与方剂、中药栽培与鉴定、中药炮制与制剂、中草药化学、中药药理等方面的内容。为了创办中药本科专业，构建“大中药”体系，凌一揆、雷载权教授主编了《中药学讲义》《方剂学讲义》，徐楚江、冯向贤老师编写了《中药制剂学讲义》《中药炮炙学讲义》，贾敏如、李方尧教授编写了《中药鉴定学讲义》，曾万章、万德光教授编写了《药用植物学讲义》，万德光教授编写了《药用动物学讲义》，陈道森、邓先久老师编写了《中药栽培学讲义》，肖崇厚教授编写了《中草药化学》，沈映君教授参编了《中药药理学》。其后，原成都中医学院主编了第一版全国高等中医院校教材《中药学》《中药炮制学》《中药鉴定学》《中药化学》和规划教材《临床中药学》《中药药理学》《药用动物学》等中药专业主干课程。“大中药”概念的提出和“大中药”课程体系的构建，是凌一揆教授“系统中药”思想的主要内容。 为了揭示系统中药学的科学内涵和关键要素，我们于2000年以来，在国家973计划课题、国家自然科学基金重点项目等国家级项目的支持下，针对中药品种的多样性、化学成分的复杂性、药效作用的多向性、临床应用的广泛性，选择常用中药附子作为研究对象，系统研究附子不同来源，不同炮制品种，不同制备工艺，不同化学层次的空间特征、生态特征、数量特征、化学特征和生物学特征;系统研究了参附注射液的品种、质量、安全性与有效性、临床和制药生产关键技术应用。并首次提出中药“品质性效用”和中药注射剂“品质制性用”的多维评价研究模式，系统研究附子和参附注射液的品种、品质、制药、药性、功效、应用，取得了明显的社会和经济效益。其中，“附子的系统研究与开发应用”获2010年度四川省科学技术进步一等奖，“参附注射液品质控制与产业化关键技术应用”获2013年度国家科学技术进步二等奖。王永炎院士函评“附子的系統研究与开发应用”时写到：“对附子进行‘品、质、性、效、用’一体化的研究与开发当是首创，项目体现了科学性、前瞻性、创新性和实用性，是一种值得向国内外推广辐射的新模式，具有中医药的原创思维和原创优势”。肖培根院士在函评意见中写到“本项目构建的中药系统研究‘多维评价’的理论、方法和实践体系，对中药资源的系统研究与应用，具有示范推广作用”。
2006年，成都中医药大学本科教学评估时，我们带领成都中医药大学药学院的专家，对成都中医药大学中药本科教育的理念进行了总结，即为“医药结合、系统中药、实践创新”，并对“系统中药学”进行了解释，即“系统中药学是指中药是一个系统，是研究中药认采种制用（品质性效用）等理论和技术的系统知识”[6-7]。2010年，我们在《中药与临床》杂志发表论文，详细阐述了“系统中药”产生的背景和科学内涵，并应用复杂系统科学研究的思路，结合系统中药学的特点，提出“多维评价”是“系统中药”研究的优选方法，还以中药附子为研究实例，系统阐释了“系统中药”“品、质、性、效、用”“多维评价”的实践方法[3]。2012年，针对中药注射剂研制与生产过程中存在的关键科学和技术问题，我们在《中药与临床》杂志发表论文，提出中药注射剂“品质制性用”的研究模式，并以参附注射液为例，解析中药注射剂研制与生产过程中“品种、质量、制药、性效、临床应用”几个关键问题的科学内涵，为中药注射剂的研制与生产提供了新的思路[4]。2017年，我在《中药与临床》杂志发表论文，再论“品、质、制、性、效、用”的科学内涵，自此，系统中药学的理论技术体系和实践方法日渐成熟[5]。2019年，我主编出版了全国中医药行业高等教育“十三五”创新教材《系统中药学》，开拓了“系统中药学”的发展与应用[8]。
2 益母草的系统研究与多维评价
降低孕产妇死亡率是世界卫生组织的千年发展目标，也是我国实现健康中国的发展目标。益母草是中医药防治产后出血、产后复旧和调经的要药，被历代医家和本草学家尊为“胎产圣药”“经产良药”。近年来，益母草及其中成药制剂已成为妇产科最常用的药物。但随着益母草的广泛应用和中成药产业化进程的加快，益母草野生变家种的人工栽培技术必须攻克，益母草的药效物质基础与作用机制必须揭示，益母草的创新药物发现与现代制药技术必须突破，益母草中成药上市后有效性、安全性、经济性必须进行科学评价。因此，我们在国家自然科学基金联合基金重点项目等支持下，应用复杂系统科学的研究思路，在系统中药学的指导下，针对益母草及其益母草中成药制剂急待解决的科学技术难题，提出并建立了“大中药、全产业链”“品质制性效用”系统研究与多维评价的思路与方法，并组织项目组专家，对益母草的“品种资源，物质基础，创新药物发现，中成药制剂，药品有效性、安全性和经济性”进行了系统研究[9-20]，阐明了益母草不同空间分布、不同栽培技术、不同化学层次、不同制备方法与效用之间的动态变化过程，揭示了大宗药材益母草及其制剂的物质基础、质量控制、生物效应和安全应用的规律，取得了明显的社会效益和经济效益，为常用大宗药材的系统研究与动物评价提供了示范。其中，“经产良药益母草的多维评价与开发应用”获2017年四川省科技进步一等奖，“益母草全产业链关键技术突破与产品开发应用示范”获2019年世界中医药学会联合会“中医药国际贡献奖”。
2.1 品种研究与栽培技术突破
项目组针对野生益母草品种混乱、质量参差不齐，中药野生资源不能满足益母草临床用药和中成药产业化生产需要的现状，比较研究了全国19个省市自治区益母草的种质资源，首次发现四川凉山州益母草为优良的种质资源，首次培育出产量大、抗病性好、有效成分高的益母草新品种“川益1号”。通过研究益母草种植土地的土壤性质、肥力情况、病虫害、土地耕作史、种子播种以及生长发育过程和采收、加工与储藏，发现益母草有发育期、幼苗期、拔节期、花期、果期不同生长时期的发育规律，实现了将野生益母草驯化为人工产业化种植栽培的中药作物，攻克了益母草人工栽培技术的难题;并在凉山彝族自治州冕宁县建立了规范化益母草GAP种植基地，也是目前唯一获得国家食品药品监督管理总局GAP认证的益母草基地。冕宁县益母草基地生产的益母草，产量高、抗病性好，有效成分含量约为2015版药典标准的4倍。益母草品种研究与栽培技术突破，不仅为益母草产品的开发应用和质量稳定提供了保障，而且带动少数民族深度贫困地区凉山彝族自治州100余农户增收致富，户年均增收3 000元人民币。黄璐琦院士在评价项目组的研究成果时认为“该项目突破人工栽培技术，将野生益母草驯化为人工产业化种植栽培的中药作物，并在落后的凉山彝族自治州冕宁县建立了规范化益母草GAP种植基地，不仅在益母草资源研究与可持续发展方面取得重大突破性进展，而且对凉山彝族扶贫攻坚具有重要意义”。
2.2 品质研究与创新药物发现
项目组针对益母草药效物质基础不明、作用机制不清的现状，采用先进的色谱分离技术和结构鉴定手段，对反应益母草内在品质的药效物质基础进行了系统研究。从益母草中获得177个化合物，发现新骨架化合物2个、新化合物32个，并首次建立了反映益母草内在品质的质量标志物。Leonuketal为具有新颖四环骨架的螺缩酮二萜，成果发表于中药化学专业一区杂志Org.Lett.上，并先后被Cheminform收录和X-MOL平台推荐，获得国内外学者广泛关注。发现新化合物32个，类型涵盖生物碱、三萜、二萜、倍半萜、甾体、脂肪族等，在国内外杂志发表一系列论文。项目组通过药效评价和机制研究，发现益母草碱是益母草属植物的特异生物碱，也是治疗心脑血管疾病的有效成分，可降血脂、抗氧化及改善线粒体功能、明显抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡，目前已完成临床前研究;发现新颖二萜化合物有明显舒张血管作用;具有13R构型的双螺环半日花烷型二萜可显著抑制血小板聚集;一系列已知化合物具有抑制血小板聚集、抗凝血、改变血液流变性等活性，揭示了益母草活血调经的物质基础;新发现益母草总碱、环肽、胍类生物碱是缩宫止血活性成分，且作用与降低NO含量、增加内皮素含量、升高Ca2+含量、降低孕酮含量有关;新发现水苏碱等益母草生物碱通过激活VEGFR2/MEK/ERK信号通路和抑制线粒体介导的凋亡信号通路促进血管新生。研究获得的化合物总量、新化合物数量、创新候选药物均超过历次国内外益母草的研究报道，为创新药物研发和已上市产品的合理应用奠定了基础。 2.3 制性效研究与产品开发
项目组以产后临床需求为导向，生产制药为突破口，按照产品研发的技术要求，对益母草产品的制备技术、有效性、安全性等进行了系列研究，研究开发或二次开发了益母草产品群，即益母草注射液、益母草颗粒（无蔗糖）、益母草片、益母草颗粒、益母草体霜等。为了提升益母草的产品质量，项目组对益母草产品的自动化生产和在线监测控制系统进行了构建，实现了益母草产品的现代工业制造和制药生产过程的品质控制;应用网络药理学、系统毒理学和药代动力学的技术手段，对益母草产品的有效性、安全性和药理学机制进行了研究评价。尤其按照WHO基本药物的要求，对益母草注射液进行了全背景分析、全成分研究、全程质量控制，发现：益母草注射液成分清楚，是全子宫收缩药，且起效快，半衰期长，作用温和持久，不良反应发生率罕见，是治疗妇产科急重症产后出血的有效药物。王永炎院士在评价项目组成果时认为，项目组“提出并建立了‘大中药、全产业链’多维评价的思路与方法，揭示了大宗药材益母草及其制剂的物质基础、质量控制、生物效应和安全应用的规律，为常用大宗药材的系统研究与开发应用提供了示范”。
2.4 应用研究与上市后再评价
项目组针对中成药品种原研不足、上市后再评价缺乏的状况，对益母草制剂进行了临床应用研究和上市后有效性、安全性、经济性评价。通过对4 065例阴道分娩后出血患者、6 954例剖宫产后出血患者的循证医学研究和3 484例患者多中心、大样本临床有效性、安全性评价，发现，阴道分娩和剖宫产产妇与人流术后妇女，使用益母草制剂能有效降低出血量、出血率和促进子宫复旧，且益母草注射液与缩宫素联用，效果更佳。经不良反应监测和益母草注射液临床10 094例不良反应集中监测与危险因素巢式病例对照研究，结果，益母草及益母草注射液不良反应的发生率罕见，安全性高。经药物经济学成本-效果分析和成本-效用分析，益母草注射液联合缩宫素使用，不仅能减少缩宫素的使用次数和使用剂量，同时在降低产后出血率、子宫复旧等方面更有优势;无论自然分娩还是剖宫产，益母草注射液联合缩宫素使用相比于缩宫素单独使用具有成本效果优势。益母草注射液防治产后出血，已由中华医学会围产医学分会形成了“应用共识”。该项目生产的独家品种益母草注射液、益母草软膠囊、益母草分散片的临床应用呈明显上升趋势，已在全国29个省市自治区近4 000家医院使用，近3年累积服务患者约2 000万人，深受广大医患人员好评。
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（2020-04-05收稿 责任编辑：徐颖）