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摘要：目的：对一起接种肠道病毒71型灭活疫苗后发生的疑似预防接种异常反应进行调查诊断，为同类事件的处理提供参考。方法：预防接种异常反应调查诊断专家组对疫苗和预防组织实施情况、临床发病及诊治情况进行调查分析，对疾病与疫苗接种的相关性进行判断。结果：22月龄患儿接种EV71疫苗后出现呕吐、发热、抽搐等症状，并伴有少量皮疹。实验室检查显示：患儿血清中肠道病毒CA-16-IgM阴性，EV71-IgM弱阳性，手足口病原核酸检测阴性;脑电图监测电波异常，胸片检查双肺炎症。临床诊断为痫性发作、肺炎。结论：本病例为与疫苗接种无关的偶合症，不属于预防接种异常反应。
关键词：EV71疫苗;疑似预防接种异常反应（AEFI）;偶合症;调查
【中图分类号】R574 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）07-066-02
手足口病是由多种肠道病毒感染引起的儿童常见传染病，其中重症和死亡病例多由肠道病毒71型所致。我国2016年批准使用肠道病毒71型灭活疫苗（Enterovirus Type 71 vaccine，inactivated，以下简称EV71疫苗）预防肠道病毒EV71型感染所致手足口病。随着EV71疫苗的推广使用，在接种人群中难免发生一些疑似预防接种异常反应（Adverse events following immunization，AEFI）。2019年8月乐山市某社区卫生服务站报告1例接种EV71疫苗后疑似颅内感染、手足口病病例。经乐山区预防接种异常反应调查诊断专家组调查诊断后确定为偶合症。现将该病例的临床经过、调查诊断及分析报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象
患儿，女，2017年10月5日出生。2019年8月8日接种EV71疫苗后出现呕吐、发热、抽搐等症状。监护人申请专家组调查诊断会。
1.2 调查诊断方法
按照《预防接种工作规范》，由区疾病预防控制中心搜集预防接种资料、临床资料;区预防接种异常反应调查诊断专家组召开调查诊断会。调查诊断专家组由流行病学、临床医学、疫苗和免疫规划等方面专家组成。调查诊断内容包括：疫苗和预防组织实施情况、临床发病及诊治情况、疾病诊断与发生原因的判断与分析。
1.3 调查诊断结论
根据临床资料、流行病学资料，结合收治医院诊断意见对疾病进行诊断。根据上述资料，循证医学方法判断疾病与疫苗接种的关联性。调查诊断的结论为：属于预防接种异常反应，或不属于预防接种异常反应，属于偶合症/属于心因性反应。
2 结果
2.1基本情况
患儿，女，2017年10月5日出生。2019年7月8日接种第1剂次EV71疫苗。8月8日上午9时接种第2剂次EV71疫苗，半小时后呕吐，后发热、抽搐，分别在乐山市中区妇幼保健院、乐山市人民医院、四川大学华西附二院治疗。
2.2接种过程
患儿于2019年8月8日上午9时在社区卫生服务站接种疫苗。接种前进行了预检，体温36.4°C，无既往病史，无过敏，无既往异常反应史，无相关禁忌症。家长签署知情同意书后，于右臂三角肌内注射EV71疫苗。接种人员告知家长留观30分钟无异常情况后离开。疫苗由北京科兴生物制品有限公司生产，批号为201801005，有效期至2021年1月17日，規格为0.5ml/支，预灌充注射器保证，有批签发合格证。疫苗冷链运输及储存符合规范。接种人员具有护师职业资格，通过当地卫生行政部门组织的专业培训和考核，持有免疫规划培训合格证。
2.3 发病后临床诊治经过
患儿于2019年8月8日上午9时，接种EV71疫苗半小时后出现呕吐，当日下午15：00时出现发热（38.4°C）、纳差等症状，伴精神差及焦躁，遂至乐山市中区妇幼保健院就诊，门诊给予利巴韦林颗粒、鱼腥草口服液及牛磺酸颗粒口服治疗。8月9日，发热好转，呕吐3次，精神差。8月10日上午，患儿在家中出现抽搐1次，发作时双眼凝视四肢僵直、牙关紧闭、面色发绀，持续4-5分钟，立刻送至乐山市中区妇幼保健院，上午11时25分以“惊厥原因待查”入院诊治。入院时，家长主诉患儿曾于8月7日从床上跌落，头枕部着地。入院体检：体温36.4°C，心率102次/分，呼吸26次/分，体重11kg，患儿发育正常，神志清楚，精神尚可，查体不配合，未见明显异常。入院后，血常规检查：白细胞计数（WBC）13.04×10^9/L，中性细胞百分比（NEU%）68.1%，淋巴细胞百分比（Lym%）25.30%，余未见异常 ;血生化检查：超敏C反应蛋白（hs-CRP） 46.23mg/L，乳酸脱氢酶（LDH）434.44U/L，肌酸激酶（CK）212.04U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）104.84U/L，α-羟丁脱氨酸酶（α-HBDH）369.37U/L，电解质未见异常;病原学检查：甲型流感病毒抗原（INFA）阴性（-），乙型流感病毒抗原（INFA）阴性（-），柯萨奇病毒A16型IgM抗体（CA16-IgM）阴性（-），肠道病毒71型IgM抗体（EV71-IgM）弱阳性（-）;。患儿入院后抽搐2次，予以静脉推注地西泮，甘露醇40ml iv一次。14时45分因病情紧急，应家长要求转诊至乐山市人民医院。
8月10日下午15时30分，乐山市人民医院对患儿入院检查，体温37.6°C，心率126次/分，呼吸32次/分，体重10.5kg。患儿发育正常，营养中等，面色红润，嗜睡，左侧臀部可见2粒红疹，无溃破，余皮肤无皮疹，左侧口腔粘膜可见4粒红疹，无破溃，咽部稍充血，扁桃体无肿大，其余检查未见明显异常。入院急诊头颅CT未见异常。根据患儿病情和实验室检测肠道病毒71型抗体弱阳性，初步诊断为：颅内感染、手足口病，同时立即下达病危通知书。应家属要求立刻转诊至四川大学华西附二院。 8月10日晚入四川大学华西附二院，入院诊断：惊厥/癫痫？肺炎？手足口病？入院查体：格拉斯哥评分13分，神清，哭闹，不易安抚，查体欠配合，唇沟可见皮肤破溃，肛周未见皮疹，双下肢可见散在陈旧性皮疹。双侧扁桃体II度肿大，未见脓性分泌物。无鼻翼扇动、三凹征，双肺呼吸音稍粗、对称，未闻及明显啰音。心腹查体无特殊。颈阻阴性，Kerrig征阴性，四肢肌力、肌张力正常。四肢肢端暖，毛细血管充盈时间小于3秒。胸片：双肺炎症。8月10日，血常规：WBC 13.04×10^9/L，N 40.6%，NEUT 4.14×10^9/L，Hb 128g/L，PLT 274×10^9/L，CRP 13.0mg/L，SAA 99.24mg/L。8月11日，小便常规：葡萄糖3+，酮体1+，隐血+-。大便常规、肝肾功能、电解质、血脂、心肌标志物、凝血功能、丙酮酸、β-羟丁酸：大致正常。手足口病原核酸检测阴性。8月10日采样的痰培养示混合菌丛，脑脊液检查：细胞学、生化未见异常，涂片、脑脊液病原体核酸检测阴性。入院后予头孢曲松抗感染，甘露醇降低颅内压，丙种球蛋白1g/kg冲击等治疗，患儿再无发热、呕吐、抽搐。8月15日行常規脑电图为界线性幼儿期睡眠期脑电图：额、中央区尖波偶发。8月16日出院诊断为：痫性发作、肺炎。9月5日复查脑电图为界线性幼儿期脑电图：睡眠期中央中线尖（棘）波多次发放。
2.4 调查诊断
2019年10月10日乐山市中区预防接种异常反应调查诊断专家组对病例进行了调查诊断。经综合分析认为：（1）乐山市中区妇幼保健院血清检测肠道病毒71型IgM抗体弱阳性，四川大学华西附二院检测手足口病病原核酸为阴性。由于患儿1个月前已接种1剂次、3天前接种第2剂次EV71疫苗，血清中肠道病毒EV71型IgM抗体弱阳性实为EV71疫苗诱导产生，依手足口病病原核酸检测阴性可以排除手足口病。（2）四川大学华西二附院脑电/地形图监测报告为界线性幼儿期睡眠期脑电图：额、中央区尖波偶发，出院后复查报告有异常电波，临床确诊为痫性发作。（3）8月10日、11日两次胸片显示双肺炎症，临床确诊为肺炎。依据上述诊断依据，调查诊断结论：该病例不属于预防接种异常反应，与疫苗接种无关，是偶合症。
3 讨论
偶合症是指受种者正处于某种疾病的潜伏期、或者存在尚未发现的基础性疾病于接种后巧合发病，其发生与疫苗本身无关。但是在调查诊断专家组得出偶合症的结论之前，患儿的呕吐、发热、抽搐、皮疹、EV71-IgM阳性与疫苗接种的关系确实令人困惑。
患儿接种EV71疫苗后经医院检查发现口腔及下肢有疱疹，血清学检测EV71-IgM弱阳性，CA16-IgM阴性，又具有呕吐、抽搐、惊厥等神经系统受累表现，患儿临床表现及血清学检测符合《手足口病诊疗指南》（2018年版）的诊断标准。如果机械照搬《手足口病诊疗指南》，不考虑患儿曾有EV71疫苗的接种史，很容易将该病例定性为EV71型手足口病。因此，该病例明确诊断的关键在于手足口病病原的核酸检测结果，同时结合症状和血常规、胸片、脑电图等实验室检查结果，可排除罹患手足口病的可能。
手足口病是我国儿童中最常见的法定报告传染病，年报告发病人数多达200万人。手足口病致病原多样，包括肠道病毒71型（EV71），柯萨奇病毒A组4～7、9、10、16型和B组1～3、5型，埃可病毒，等30多种肠道病毒[1]。随着EV71疫苗的广泛使用，接种后偶合其他型别病毒所致的手足口病较为常见。而EV71疫苗接种后会诱导人体产生EV71-IgM阳性，因此对于接种EV71疫苗后的手足口病例进行分型确诊时，EV71-IgM阳性不应作为确诊EV71型手足口病的依据，应当采用核酸检测结果。建议今后对于EV71疫苗接种后罹患手足口病的疑似预防接种异常反应，采用核酸检查方法进行确诊，以便为后续调查诊断提供分析和判断的科学依据。
疑似预防接种异常反应的个案的因果判断专业而复杂，往往因为缺乏足够充分的实验室检查而难予定论[2]。本案提示我们对于较严重或疑难的AEFI，应尽早转诊至设施先进、检验手段齐备的上级医院，其完善的检查和诊疗措施既有利于促进病情恢复，减少AEFI纠纷，也有利于后续开展调查诊断。
本例AEFI发生后，家长认为病症与疫苗有关并要求赔偿。当时正值《中华人民共和国疫苗管理法》已经颁布，本案处理人员告知家长法律保护受种者的权益，应该按照法律法规要求进行调查诊断，并依据调查诊断结果进行补偿。本案提示我们在疫苗管理法时代，对AEFI应该依法规开展规范的调查诊断及后续补偿，既是对受种者的负责，也是对疾病预防控制事业和接种工作的维护。
参考文献：
[1] 张勇，杨帆，等.我国手足口病病原学研究和关键防控技术的建立及推广应用[J].中华病毒学杂志，2017，7（2）：87-95.
[2] 吕丽娜.预防接种后儿童紫癜监测报告及其预防接种因果关系评估[J].中国疫苗和免疫，2016，22（1）：99-102.
作者简介：彭科（1980-），男，乐山市市中区疾病预防控制中心主管医师，本科，主要从事免疫规划管理。
关键词：EV71疫苗;疑似预防接种异常反应（AEFI）;偶合症;调查
【中图分类号】R574 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）07-066-02
手足口病是由多种肠道病毒感染引起的儿童常见传染病，其中重症和死亡病例多由肠道病毒71型所致。我国2016年批准使用肠道病毒71型灭活疫苗（Enterovirus Type 71 vaccine，inactivated，以下简称EV71疫苗）预防肠道病毒EV71型感染所致手足口病。随着EV71疫苗的推广使用，在接种人群中难免发生一些疑似预防接种异常反应（Adverse events following immunization，AEFI）。2019年8月乐山市某社区卫生服务站报告1例接种EV71疫苗后疑似颅内感染、手足口病病例。经乐山区预防接种异常反应调查诊断专家组调查诊断后确定为偶合症。现将该病例的临床经过、调查诊断及分析报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象
患儿，女，2017年10月5日出生。2019年8月8日接种EV71疫苗后出现呕吐、发热、抽搐等症状。监护人申请专家组调查诊断会。
1.2 调查诊断方法
按照《预防接种工作规范》，由区疾病预防控制中心搜集预防接种资料、临床资料;区预防接种异常反应调查诊断专家组召开调查诊断会。调查诊断专家组由流行病学、临床医学、疫苗和免疫规划等方面专家组成。调查诊断内容包括：疫苗和预防组织实施情况、临床发病及诊治情况、疾病诊断与发生原因的判断与分析。
1.3 调查诊断结论
根据临床资料、流行病学资料，结合收治医院诊断意见对疾病进行诊断。根据上述资料，循证医学方法判断疾病与疫苗接种的关联性。调查诊断的结论为：属于预防接种异常反应，或不属于预防接种异常反应，属于偶合症/属于心因性反应。
2 结果
2.1基本情况
患儿，女，2017年10月5日出生。2019年7月8日接种第1剂次EV71疫苗。8月8日上午9时接种第2剂次EV71疫苗，半小时后呕吐，后发热、抽搐，分别在乐山市中区妇幼保健院、乐山市人民医院、四川大学华西附二院治疗。
2.2接种过程
患儿于2019年8月8日上午9时在社区卫生服务站接种疫苗。接种前进行了预检，体温36.4°C，无既往病史，无过敏，无既往异常反应史，无相关禁忌症。家长签署知情同意书后，于右臂三角肌内注射EV71疫苗。接种人员告知家长留观30分钟无异常情况后离开。疫苗由北京科兴生物制品有限公司生产，批号为201801005，有效期至2021年1月17日，規格为0.5ml/支，预灌充注射器保证，有批签发合格证。疫苗冷链运输及储存符合规范。接种人员具有护师职业资格，通过当地卫生行政部门组织的专业培训和考核，持有免疫规划培训合格证。
2.3 发病后临床诊治经过
患儿于2019年8月8日上午9时，接种EV71疫苗半小时后出现呕吐，当日下午15：00时出现发热（38.4°C）、纳差等症状，伴精神差及焦躁，遂至乐山市中区妇幼保健院就诊，门诊给予利巴韦林颗粒、鱼腥草口服液及牛磺酸颗粒口服治疗。8月9日，发热好转，呕吐3次，精神差。8月10日上午，患儿在家中出现抽搐1次，发作时双眼凝视四肢僵直、牙关紧闭、面色发绀，持续4-5分钟，立刻送至乐山市中区妇幼保健院，上午11时25分以“惊厥原因待查”入院诊治。入院时，家长主诉患儿曾于8月7日从床上跌落，头枕部着地。入院体检：体温36.4°C，心率102次/分，呼吸26次/分，体重11kg，患儿发育正常，神志清楚，精神尚可，查体不配合，未见明显异常。入院后，血常规检查：白细胞计数（WBC）13.04×10^9/L，中性细胞百分比（NEU%）68.1%，淋巴细胞百分比（Lym%）25.30%，余未见异常 ;血生化检查：超敏C反应蛋白（hs-CRP） 46.23mg/L，乳酸脱氢酶（LDH）434.44U/L，肌酸激酶（CK）212.04U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）104.84U/L，α-羟丁脱氨酸酶（α-HBDH）369.37U/L，电解质未见异常;病原学检查：甲型流感病毒抗原（INFA）阴性（-），乙型流感病毒抗原（INFA）阴性（-），柯萨奇病毒A16型IgM抗体（CA16-IgM）阴性（-），肠道病毒71型IgM抗体（EV71-IgM）弱阳性（-）;。患儿入院后抽搐2次，予以静脉推注地西泮，甘露醇40ml iv一次。14时45分因病情紧急，应家长要求转诊至乐山市人民医院。
8月10日下午15时30分，乐山市人民医院对患儿入院检查，体温37.6°C，心率126次/分，呼吸32次/分，体重10.5kg。患儿发育正常，营养中等，面色红润，嗜睡，左侧臀部可见2粒红疹，无溃破，余皮肤无皮疹，左侧口腔粘膜可见4粒红疹，无破溃，咽部稍充血，扁桃体无肿大，其余检查未见明显异常。入院急诊头颅CT未见异常。根据患儿病情和实验室检测肠道病毒71型抗体弱阳性，初步诊断为：颅内感染、手足口病，同时立即下达病危通知书。应家属要求立刻转诊至四川大学华西附二院。 8月10日晚入四川大学华西附二院，入院诊断：惊厥/癫痫？肺炎？手足口病？入院查体：格拉斯哥评分13分，神清，哭闹，不易安抚，查体欠配合，唇沟可见皮肤破溃，肛周未见皮疹，双下肢可见散在陈旧性皮疹。双侧扁桃体II度肿大，未见脓性分泌物。无鼻翼扇动、三凹征，双肺呼吸音稍粗、对称，未闻及明显啰音。心腹查体无特殊。颈阻阴性，Kerrig征阴性，四肢肌力、肌张力正常。四肢肢端暖，毛细血管充盈时间小于3秒。胸片：双肺炎症。8月10日，血常规：WBC 13.04×10^9/L，N 40.6%，NEUT 4.14×10^9/L，Hb 128g/L，PLT 274×10^9/L，CRP 13.0mg/L，SAA 99.24mg/L。8月11日，小便常规：葡萄糖3+，酮体1+，隐血+-。大便常规、肝肾功能、电解质、血脂、心肌标志物、凝血功能、丙酮酸、β-羟丁酸：大致正常。手足口病原核酸检测阴性。8月10日采样的痰培养示混合菌丛，脑脊液检查：细胞学、生化未见异常，涂片、脑脊液病原体核酸检测阴性。入院后予头孢曲松抗感染，甘露醇降低颅内压，丙种球蛋白1g/kg冲击等治疗，患儿再无发热、呕吐、抽搐。8月15日行常規脑电图为界线性幼儿期睡眠期脑电图：额、中央区尖波偶发。8月16日出院诊断为：痫性发作、肺炎。9月5日复查脑电图为界线性幼儿期脑电图：睡眠期中央中线尖（棘）波多次发放。
2.4 调查诊断
2019年10月10日乐山市中区预防接种异常反应调查诊断专家组对病例进行了调查诊断。经综合分析认为：（1）乐山市中区妇幼保健院血清检测肠道病毒71型IgM抗体弱阳性，四川大学华西附二院检测手足口病病原核酸为阴性。由于患儿1个月前已接种1剂次、3天前接种第2剂次EV71疫苗，血清中肠道病毒EV71型IgM抗体弱阳性实为EV71疫苗诱导产生，依手足口病病原核酸检测阴性可以排除手足口病。（2）四川大学华西二附院脑电/地形图监测报告为界线性幼儿期睡眠期脑电图：额、中央区尖波偶发，出院后复查报告有异常电波，临床确诊为痫性发作。（3）8月10日、11日两次胸片显示双肺炎症，临床确诊为肺炎。依据上述诊断依据，调查诊断结论：该病例不属于预防接种异常反应，与疫苗接种无关，是偶合症。
3 讨论
偶合症是指受种者正处于某种疾病的潜伏期、或者存在尚未发现的基础性疾病于接种后巧合发病，其发生与疫苗本身无关。但是在调查诊断专家组得出偶合症的结论之前，患儿的呕吐、发热、抽搐、皮疹、EV71-IgM阳性与疫苗接种的关系确实令人困惑。
患儿接种EV71疫苗后经医院检查发现口腔及下肢有疱疹，血清学检测EV71-IgM弱阳性，CA16-IgM阴性，又具有呕吐、抽搐、惊厥等神经系统受累表现，患儿临床表现及血清学检测符合《手足口病诊疗指南》（2018年版）的诊断标准。如果机械照搬《手足口病诊疗指南》，不考虑患儿曾有EV71疫苗的接种史，很容易将该病例定性为EV71型手足口病。因此，该病例明确诊断的关键在于手足口病病原的核酸检测结果，同时结合症状和血常规、胸片、脑电图等实验室检查结果，可排除罹患手足口病的可能。
手足口病是我国儿童中最常见的法定报告传染病，年报告发病人数多达200万人。手足口病致病原多样，包括肠道病毒71型（EV71），柯萨奇病毒A组4～7、9、10、16型和B组1～3、5型，埃可病毒，等30多种肠道病毒[1]。随着EV71疫苗的广泛使用，接种后偶合其他型别病毒所致的手足口病较为常见。而EV71疫苗接种后会诱导人体产生EV71-IgM阳性，因此对于接种EV71疫苗后的手足口病例进行分型确诊时，EV71-IgM阳性不应作为确诊EV71型手足口病的依据，应当采用核酸检测结果。建议今后对于EV71疫苗接种后罹患手足口病的疑似预防接种异常反应，采用核酸检查方法进行确诊，以便为后续调查诊断提供分析和判断的科学依据。
疑似预防接种异常反应的个案的因果判断专业而复杂，往往因为缺乏足够充分的实验室检查而难予定论[2]。本案提示我们对于较严重或疑难的AEFI，应尽早转诊至设施先进、检验手段齐备的上级医院，其完善的检查和诊疗措施既有利于促进病情恢复，减少AEFI纠纷，也有利于后续开展调查诊断。
本例AEFI发生后，家长认为病症与疫苗有关并要求赔偿。当时正值《中华人民共和国疫苗管理法》已经颁布，本案处理人员告知家长法律保护受种者的权益，应该按照法律法规要求进行调查诊断，并依据调查诊断结果进行补偿。本案提示我们在疫苗管理法时代，对AEFI应该依法规开展规范的调查诊断及后续补偿，既是对受种者的负责，也是对疾病预防控制事业和接种工作的维护。
参考文献：
[1] 张勇，杨帆，等.我国手足口病病原学研究和关键防控技术的建立及推广应用[J].中华病毒学杂志，2017，7（2）：87-95.
[2] 吕丽娜.预防接种后儿童紫癜监测报告及其预防接种因果关系评估[J].中国疫苗和免疫，2016，22（1）：99-102.
作者简介：彭科（1980-），男，乐山市市中区疾病预防控制中心主管医师，本科，主要从事免疫规划管理。