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【关键词】 晚期胃癌；热化疗；进展
1 晚期胃癌的治疗现状
胃癌是常见恶性肿瘤之一，是消化系统最多发的肿瘤。近年来，虽然早期胃癌发现率有所提高，积极改进和规范手术方法以及应用综合治疗，但大多数报道胃癌的5年生存率仍徘徊于2
0％-30％。除了早期胃癌外，大部分的胃癌易在手术后复发，尤其是有淋巴结转移者，局部复发率高达80％以上；即使是早期患者在行根治切除术后仍有50％会复发、转移。近年ASCO年会上，欧美和日本学者多项研究报告认为：对于进展期胃癌，即使在胃癌根治术中采用更广泛的淋巴结清扫术也不能改善患者的生存率，多数患者最终死于复发转移。
2 晚期胃癌的化疗进展
化疗在晚期胃癌的治疗中曾经面临缓解率低而毒性高的窘境，并且有不少复发或转移者临床状况不佳，无法承受强烈化疗，因此积极研发高效、低毒的化疗新药和新方案极为重要。现今认为晚期胃癌虽然是不可治愈的，但也是消化道肿瘤中对化疗比较敏感的一种，与最佳支持治疗(BSC)相比，规范化疗确实可以缓解患者临床症状，延长生存期，从而起到姑息性治疗的作用，化疗成为晚期胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分[1]。虽然目前胃癌的化疗尚缺乏一致公认的“金标准”方案，但近年来确实已有长足的进步，新的药物不断涌现并且组合出新方案(主要是三药联合)，其客观缓解率(RR)多已超过40％。目前，临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，其疗效明显优于单药化疗。联合化疗多以5-FU和/或DDP为基础，两药在抗癌作用上构成互补性抑制，而5-FU加上亚叶酸钙(CF或LV)可以增效也已经获得公认。以紫杉类药物、OXA、CPT-11或Xeloda为主的新一代联合化疗可以提高晚期胃癌的客观缓解率，减轻临床症状，改善患者生存质量(QOL)，生存期也有所延长，业已成为主流方案。
3 热疗治疗肿瘤的机制
近年来热疗因其安全有效而逐渐成为继手术、放化疗、生物治疗后的又一种抗肿瘤手段。由于热疗毒副反应低，而且与其他治疗方法如化疗、放疗等有协同作用，故现在热疗正逐渐应用于肿瘤的综合治疗中。肿瘤热疗是用加热方式治疗肿瘤的一种方法，即利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一段时间，以杀死肿瘤细胞，而又不损伤正常细胞的一种治疗方法。热疗能有效杀伤恶性肿瘤细胞，提高病人的生存质量，延长病人的生命，而且与放疗、化疗产生互补作用，增加患者对放疗和化疗的敏感性，同时又减轻放疗、化疗的副作用，因而被国际医学界称为“绿色疗法”，更是有专家称其为“医疗春天到来的标志”[2]。
人体正常组织具有较大的血流量，受热后血管扩张，血流量增加，将热量带走，而对于局限的瘤体来说，由于肿瘤组织血管生长畸形、结构紊乱，毛细血管受压并有血窦形成，新生的肿瘤血管对热反应小血流变化大，因而成为一个热储器，致使肿瘤部位温度高于邻近正常组织3～5℃[3]。高热能抑制肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成，从而抑制肿瘤的增殖。高热时肿瘤细胞骨架散乱，细胞的许多重要功能受损：溶酶体活性升高、线粒体结构破坏、聚合酶活性丢失、染色体畸变，继而导致细胞死亡[4]。高热还能影响肿瘤细胞生物膜的状态和功能，对肿瘤组织代谢直接产生影响，使肿瘤细胞膜通透性增加，低分子蛋白外溢，膜内ATP酶消失，使肿瘤组织早期可发生淤血、血管扩张及部分血流停滞，细胞萎缩及数目减少和细胞内呼吸受抑制，此时肿瘤细胞难以抵抗放射线及化疗药物的杀伤作用，进而达到促进其疗效的作用。
4 晚期胃癌热化疗的进展
晚期胃癌热疗与化疗的联合临床应用很多，在基础研究方面，李彩云[5]通过热疗联合化疗对人胃癌活体细胞的抑制作用研究，认为热疗联合化疗可以显著提高单纯化疗对胃癌细胞的细胞毒作用。葛少华[6]等通过顺铂或奥沙利铂联合热疗对人胃癌细胞系BGC2823抑制作用的比较，认为铂类药物联合热疗能明显增强其抑瘤能力。目前热化疗临床常见的有全身化疗联合局部热疗、腹腔化疗+静脉化疗联合局部热疗、局部介入化疗联合热疗等模式。
4.1 全身静脉化疗联合热疗：全身静脉化疗联合热疗具有无创、并发症少的优点而更为晚期胃癌患者所接受，临床应用较多。夏俊贤[7]通过全身化疗5-氟尿嘧啶持续泵入48h甲酰四氢叶酸+紫杉醇联合病变局部射频热疗治疗晚期胃癌46例，总的有效率为56.15 %。中位疾病进展时间(TTP) 5.15个月，中位生存期12-15个月，认为全身化疗加局部热疗治疗晚期胃癌疗效确切，毒副反应可以耐受。是一种值得推荐的治疗方法。郑鸿[8]通过热疗联用FOLFOX化疗方案治疗21例晚期胃癌，经与单纯化疗组对比，试验组总缓解率为57.12%；对照组总缓解率22.22%；两组有统计学差异(P < 0.05)，全身热疗联合FOLFOX化疗方案治疗晚期胃癌近期疗效明显，且毒副反应轻患者能耐受。万幼峰[9]通过观察奥沙利铂联合射频深部热疗治疗21例晚期胃癌，结果总缓解率为57.1 %。，疗效满意。
4.2 腹腔化疗+静脉化疗联合热疗
晚期胃癌患者病变广泛，腹腔脏器受侵、区域淋巴结以及远隔部位广泛转移是影响患者预后的主要因素。控制肿瘤局部复发、临近扩散和远端转移，对延长患者的生存期、提高生活质量有重要意义。胃癌腹膜转移率高，生存率低，预防治疗腹膜转移的腹腔热灌注化疗成为近年胃癌研究的一个热点，Shigmasa [10]等报道，42-44 0C左右的化疗液进入腹腔后能直接在腹腔、肝脏、门脉内保持较高的药物浓度，延长药物与癌细胞接触的时间，杀灭游离在腹腔内的癌细胞和亚临床病灶，也能直接杀死肿瘤细胞并增强化疗药的细胞毒作用，同时腹腔内药物经门静脉系统循环入肝，并经肝脏代谢后再进入体循环，故全身毒性小。龚黎燕[11]通过使用紫杉醇周方案联合顺铂腹腔热灌注化疗对51例晚期胃癌患者分腹腔化疗+全身静脉化疗联合热疗和不联合热疗两组，结果联合热疗组在有效率、临床受益率方面高于单纯化疗组，认为紫杉醇周方案联合DDP腹腔热灌注化疗组成的双途径方案治疗晚期胃癌近期疗效较多，毒副反应轻，值得进一步研究、应用。马建军[12]通过随机分为腹腔与静脉化疗并高频透热治疗组22 例、单纯腹腔与静脉化疗组(对照组) 22 例，认为腹腔与静脉化疗并高频透热治疗中晚期胃癌可有效延长生存期，并改善其生存质量，但同时认为因联合热疗治疗过程中胃肠组织吸热后不易散热而并发症多，有待于进一步改善。李发强[13]通过对69 例晚期胃癌术后患者随机给予腹腔热灌注化疗加高频热疗和全身静脉化疗，观察临床观察治疗组2 年和3 年生存率明显提高，复发率明显下降，且毒副反应无明显增加。认为腹腔热灌注化疗加高频热疗和全身静脉化疗较较单纯全身静脉化疗能降低复发率。 4.3 局部介入化疗联合热疗
局部介入化疗联合热疗，其临床创伤较大，并发症多为晚期胃癌患者所不能耐受，临床报道较少，申宝忠[14]通过48例中晚期胃癌，随机分为AB两组，A组采用Seldinger 技术经皮股动脉穿刺插管，DSA 造影了解腹腔动脉及期分支解剖结构，确定肿瘤的血管并灌注加温450C-480C的化疗药物溶液，并用碘化油栓塞，B组灌注相同种类和剂量的不加温药物，合用碘化油栓塞，结果两组近期有效率分别为75%、45%，有显著性差异，认为局部动脉内热灌注栓塞是治疗中晚期胃癌的一种安全有效的方法。
5 结论
化疗在晚期胃癌综合治疗的价值已经肯定，热疗联合化疗可以增强疗效而又明显增强毒副作用。尽管近年来国内外的一些热化疗的临床试验取得了可喜的苗头，但随机对照的临床研究尚少，还有诸如：热疗治疗剂量、疗程问题；如何更合理的选用何种设备和方法；如何准确测温；热化疗最佳温度为多少；如何掌控最合适的化疗和热疗的时机；持续时间和疗程以及如何减少和预防副反应以及热化疗的协同机制等问题，尚有待于进一步的研究和探索[15]。
参考文献
[1]秦叔逵, 龚新雷. 晚期胃癌的化疗现状与新进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2006, 11（9）:641-652 .
[2]王化宁,包国强,等. 肿瘤热疗的临床就用及研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2006,（2）:231-233.
[3]Kukolja-Taradi S, TaradiM, Andreis I. Thermotherapy of tumors[J]. Lijec Vjesn, 1994, 116 (3～4): 102～105.
[4]林世寅, 冯健. 热疗可杀灭肿瘤的原理及效力[J]. 世界医疗器械, 2003, 9(8): 58-60.
[5]李彩云, 郑英, 等. 热疗联合化疗对人胃癌活体细胞抑制作用研究[J]. 临床军医研究, 2006, 34（5）：541-542.
[6]葛少华,刘宝瑞，等. 顺铂或奥沙力铂联合热疗对人胃癌细胞系BGC2823抑制作用的比较[J]. 医学研究生报, 2006, 19(4): 310-312.
[7]夏俊贤, 郑涛, 等. 全身化疗加局部热疗治疗晚期胃癌临床观察[J]. 广东医学,2006, 27（5）:698-699.
[8] 郑鸿, 李勇,等. 热疗联用FOLFOX 化疗方案治疗21例晚期胃癌[J]. 中国癌症杂志, 2006, 16（7）:581-582.
[9] 万幼峰, 吴晓安. 紫杉醇、奥沙利铂联合热疗治疗21例晚期胃癌[J]. 实用癌症杂志, 2004, 19(5）: 535-536.
[10]Shimgasa K, RyuidiH,etl prophylaxtic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer by chpp with MMC[J]. cancer, 1998, 61(2):232-233.
[11]龚黎燕, 张爱琴, 赵亚珍. 紫杉醇周方案联合顺铂腹腔热灌注化疗治疗51例晚期胃癌[J]. 中国癌症杂志, 2007, 17（2）:147-150.
[12]马建军, 王义善. 腹腔与静脉化疗并高频透热治疗中晚期胃癌的临床研究[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2002, 9（3）:44-48.
[13]李发强, 李本全，等. 晚期胃癌术后腹腔温热灌注化疗加高频热疗的远期疗效观察[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2006, 13（20）:1595-1597.
[14]申宝忠, 张国福. 中晚期胃癌局部动脉热灌注化疗的临床应用[J].外科理论与实践, 2001, 6（4）:232-234.
[15]胡晓桦. 肿瘤热化疗的临床研究进展[J]. 广西医学, 2005, 27（4）:465—467
1 晚期胃癌的治疗现状
胃癌是常见恶性肿瘤之一，是消化系统最多发的肿瘤。近年来，虽然早期胃癌发现率有所提高，积极改进和规范手术方法以及应用综合治疗，但大多数报道胃癌的5年生存率仍徘徊于2
0％-30％。除了早期胃癌外，大部分的胃癌易在手术后复发，尤其是有淋巴结转移者，局部复发率高达80％以上；即使是早期患者在行根治切除术后仍有50％会复发、转移。近年ASCO年会上，欧美和日本学者多项研究报告认为：对于进展期胃癌，即使在胃癌根治术中采用更广泛的淋巴结清扫术也不能改善患者的生存率，多数患者最终死于复发转移。
2 晚期胃癌的化疗进展
化疗在晚期胃癌的治疗中曾经面临缓解率低而毒性高的窘境，并且有不少复发或转移者临床状况不佳，无法承受强烈化疗，因此积极研发高效、低毒的化疗新药和新方案极为重要。现今认为晚期胃癌虽然是不可治愈的，但也是消化道肿瘤中对化疗比较敏感的一种，与最佳支持治疗(BSC)相比，规范化疗确实可以缓解患者临床症状，延长生存期，从而起到姑息性治疗的作用，化疗成为晚期胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分[1]。虽然目前胃癌的化疗尚缺乏一致公认的“金标准”方案，但近年来确实已有长足的进步，新的药物不断涌现并且组合出新方案(主要是三药联合)，其客观缓解率(RR)多已超过40％。目前，临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，其疗效明显优于单药化疗。联合化疗多以5-FU和/或DDP为基础，两药在抗癌作用上构成互补性抑制，而5-FU加上亚叶酸钙(CF或LV)可以增效也已经获得公认。以紫杉类药物、OXA、CPT-11或Xeloda为主的新一代联合化疗可以提高晚期胃癌的客观缓解率，减轻临床症状，改善患者生存质量(QOL)，生存期也有所延长，业已成为主流方案。
3 热疗治疗肿瘤的机制
近年来热疗因其安全有效而逐渐成为继手术、放化疗、生物治疗后的又一种抗肿瘤手段。由于热疗毒副反应低，而且与其他治疗方法如化疗、放疗等有协同作用，故现在热疗正逐渐应用于肿瘤的综合治疗中。肿瘤热疗是用加热方式治疗肿瘤的一种方法，即利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一段时间，以杀死肿瘤细胞，而又不损伤正常细胞的一种治疗方法。热疗能有效杀伤恶性肿瘤细胞，提高病人的生存质量，延长病人的生命，而且与放疗、化疗产生互补作用，增加患者对放疗和化疗的敏感性，同时又减轻放疗、化疗的副作用，因而被国际医学界称为“绿色疗法”，更是有专家称其为“医疗春天到来的标志”[2]。
人体正常组织具有较大的血流量，受热后血管扩张，血流量增加，将热量带走，而对于局限的瘤体来说，由于肿瘤组织血管生长畸形、结构紊乱，毛细血管受压并有血窦形成，新生的肿瘤血管对热反应小血流变化大，因而成为一个热储器，致使肿瘤部位温度高于邻近正常组织3～5℃[3]。高热能抑制肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成，从而抑制肿瘤的增殖。高热时肿瘤细胞骨架散乱，细胞的许多重要功能受损：溶酶体活性升高、线粒体结构破坏、聚合酶活性丢失、染色体畸变，继而导致细胞死亡[4]。高热还能影响肿瘤细胞生物膜的状态和功能，对肿瘤组织代谢直接产生影响，使肿瘤细胞膜通透性增加，低分子蛋白外溢，膜内ATP酶消失，使肿瘤组织早期可发生淤血、血管扩张及部分血流停滞，细胞萎缩及数目减少和细胞内呼吸受抑制，此时肿瘤细胞难以抵抗放射线及化疗药物的杀伤作用，进而达到促进其疗效的作用。
4 晚期胃癌热化疗的进展
晚期胃癌热疗与化疗的联合临床应用很多，在基础研究方面，李彩云[5]通过热疗联合化疗对人胃癌活体细胞的抑制作用研究，认为热疗联合化疗可以显著提高单纯化疗对胃癌细胞的细胞毒作用。葛少华[6]等通过顺铂或奥沙利铂联合热疗对人胃癌细胞系BGC2823抑制作用的比较，认为铂类药物联合热疗能明显增强其抑瘤能力。目前热化疗临床常见的有全身化疗联合局部热疗、腹腔化疗+静脉化疗联合局部热疗、局部介入化疗联合热疗等模式。
4.1 全身静脉化疗联合热疗：全身静脉化疗联合热疗具有无创、并发症少的优点而更为晚期胃癌患者所接受，临床应用较多。夏俊贤[7]通过全身化疗5-氟尿嘧啶持续泵入48h甲酰四氢叶酸+紫杉醇联合病变局部射频热疗治疗晚期胃癌46例，总的有效率为56.15 %。中位疾病进展时间(TTP) 5.15个月，中位生存期12-15个月，认为全身化疗加局部热疗治疗晚期胃癌疗效确切，毒副反应可以耐受。是一种值得推荐的治疗方法。郑鸿[8]通过热疗联用FOLFOX化疗方案治疗21例晚期胃癌，经与单纯化疗组对比，试验组总缓解率为57.12%；对照组总缓解率22.22%；两组有统计学差异(P < 0.05)，全身热疗联合FOLFOX化疗方案治疗晚期胃癌近期疗效明显，且毒副反应轻患者能耐受。万幼峰[9]通过观察奥沙利铂联合射频深部热疗治疗21例晚期胃癌，结果总缓解率为57.1 %。，疗效满意。
4.2 腹腔化疗+静脉化疗联合热疗
晚期胃癌患者病变广泛，腹腔脏器受侵、区域淋巴结以及远隔部位广泛转移是影响患者预后的主要因素。控制肿瘤局部复发、临近扩散和远端转移，对延长患者的生存期、提高生活质量有重要意义。胃癌腹膜转移率高，生存率低，预防治疗腹膜转移的腹腔热灌注化疗成为近年胃癌研究的一个热点，Shigmasa [10]等报道，42-44 0C左右的化疗液进入腹腔后能直接在腹腔、肝脏、门脉内保持较高的药物浓度，延长药物与癌细胞接触的时间，杀灭游离在腹腔内的癌细胞和亚临床病灶，也能直接杀死肿瘤细胞并增强化疗药的细胞毒作用，同时腹腔内药物经门静脉系统循环入肝，并经肝脏代谢后再进入体循环，故全身毒性小。龚黎燕[11]通过使用紫杉醇周方案联合顺铂腹腔热灌注化疗对51例晚期胃癌患者分腹腔化疗+全身静脉化疗联合热疗和不联合热疗两组，结果联合热疗组在有效率、临床受益率方面高于单纯化疗组，认为紫杉醇周方案联合DDP腹腔热灌注化疗组成的双途径方案治疗晚期胃癌近期疗效较多，毒副反应轻，值得进一步研究、应用。马建军[12]通过随机分为腹腔与静脉化疗并高频透热治疗组22 例、单纯腹腔与静脉化疗组(对照组) 22 例，认为腹腔与静脉化疗并高频透热治疗中晚期胃癌可有效延长生存期，并改善其生存质量，但同时认为因联合热疗治疗过程中胃肠组织吸热后不易散热而并发症多，有待于进一步改善。李发强[13]通过对69 例晚期胃癌术后患者随机给予腹腔热灌注化疗加高频热疗和全身静脉化疗，观察临床观察治疗组2 年和3 年生存率明显提高，复发率明显下降，且毒副反应无明显增加。认为腹腔热灌注化疗加高频热疗和全身静脉化疗较较单纯全身静脉化疗能降低复发率。 4.3 局部介入化疗联合热疗
局部介入化疗联合热疗，其临床创伤较大，并发症多为晚期胃癌患者所不能耐受，临床报道较少，申宝忠[14]通过48例中晚期胃癌，随机分为AB两组，A组采用Seldinger 技术经皮股动脉穿刺插管，DSA 造影了解腹腔动脉及期分支解剖结构，确定肿瘤的血管并灌注加温450C-480C的化疗药物溶液，并用碘化油栓塞，B组灌注相同种类和剂量的不加温药物，合用碘化油栓塞，结果两组近期有效率分别为75%、45%，有显著性差异，认为局部动脉内热灌注栓塞是治疗中晚期胃癌的一种安全有效的方法。
5 结论
化疗在晚期胃癌综合治疗的价值已经肯定，热疗联合化疗可以增强疗效而又明显增强毒副作用。尽管近年来国内外的一些热化疗的临床试验取得了可喜的苗头，但随机对照的临床研究尚少，还有诸如：热疗治疗剂量、疗程问题；如何更合理的选用何种设备和方法；如何准确测温；热化疗最佳温度为多少；如何掌控最合适的化疗和热疗的时机；持续时间和疗程以及如何减少和预防副反应以及热化疗的协同机制等问题，尚有待于进一步的研究和探索[15]。
参考文献
[1]秦叔逵, 龚新雷. 晚期胃癌的化疗现状与新进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2006, 11（9）:641-652 .
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[7]夏俊贤, 郑涛, 等. 全身化疗加局部热疗治疗晚期胃癌临床观察[J]. 广东医学,2006, 27（5）:698-699.
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[9] 万幼峰, 吴晓安. 紫杉醇、奥沙利铂联合热疗治疗21例晚期胃癌[J]. 实用癌症杂志, 2004, 19(5）: 535-536.
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[15]胡晓桦. 肿瘤热化疗的临床研究进展[J]. 广西医学, 2005, 27（4）:465—467