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【摘要】 目的 探讨自然人群中成人接种重组乙肝疫苗后无应答者分布状况和影响因素。方法 对我镇21,699名16岁以上成人按0、1、6方案接种10 μg乙肝疫苗后进行免疫学检测,描述无应答的分布并分析影响因素。结果 成人全程接种重组乙肝疫苗第三针后1个月,总抗体保护性阳转率97.23%,无应答率2.77%,16~49岁人群无应答率低于50岁以上人群。影响因素分析表明年龄越大抗体保护性阳转率越低(P<0.01),无应答率越高,男性无应答率高于女性(P<0.05)。结论 成人全程接种10μg重组乙肝疫苗免疫效果较好,无应答率较低,50岁以上男性无应答率较高。
【关键词】重组乙肝疫苗;成人无应答;影响因素
A study on affecting factors of non-response to recombinant hepatitis B vaccine in large scale adults of my town
【Abstract】 Objective To study the distribution and influence factors of non-response to recombinant B vaccine in nature adults of Lianshui County.Methods 21,699 subjccts were administered a 10μg dose of a vaccine at 0,1,6 months,and they were tested after the third dose to describe the distribution and analyze the reason of non-response to HBV vaccine.Results The immune response was good in all age groups,and the overall seroprotection rate(SPR)was97.23% 1 month after the third dose with a non-response rate of 2.77%.The on-response rate in vaccines in 16 to 49 years old population was close to that in older people(P<0.01).The non-response rate was higher in male than that in female(P<0.05).Conclusion The immunogenicity of a 10μg recombinant hepatitis B vaccine was good in adults with a lower nonresponse rate.The non-resplonse to the vaccine was larger in elderly and male subjects.
【Key words】Recombinant hepatitis B vaccine; Non-response in adult; Affecting factors
乙肝病毒(HBV)感染是全球严重公共问题之一,中国是HBV感染高流行区,乙肝病毒携带者约占世界的三分之一[1]。目前乙型肝炎病毒感染仍是一个全球性难题[2],接种乙型肝炎疫苗是控制乙型肝炎的有效措施之一。
我国从1992年开始将乙肝疫苗纳入新生儿计划免疫,使HBV在儿童中感染状况得到明显改善,中国疾病预防控制中心结合“2002年中国居民营养与健康状况调查”项目进行的HBV感染血清流行病学调查结果显示,3~12岁儿童HBsAg阳性率为2.17%,较1992年下降了70.93%。为进一步降低15岁以下未免疫人群乙肝感染率和乙肝表面抗原携带率,我国政府承诺,从2009年起的今后三年,在全国范围内对15岁以下人群免费补种乙肝疫苗。但计划免疫外16周岁以上人群(尤其是成人),如何有效预防HBV感染一直备受关注。本文拟以大样本人群研究评价成人重组乙肝疫苗的免疫效果,以描述成人乙肝疫苗无应答的分布状况并分析影响因素,从而为乙肝疫苗成人免疫策略提供参考。
1 材料与方法
1.1 研究对象 2004年以来,采用随机整体抽样方法选择我镇常住人口,通过问诊筛选16岁及以上、未接种过乙肝疫苗、无肝炎患病史的健康人群,在获得他们的(<18岁者通过监护人)知情同意后并签署《知情同意书》后,入选受种者21,699人(年龄16~68岁,男女比例为0.77:1)。
1.2 疫苗 使用1010 μg/ml酵母重组乙肝疫苗(深圳康泰生物制品股份有限公司,深圳,批号2002Sb0026,生产批件号20050312,有效期2008年3月)。疫苗运送使用冷藏运输车,到达目的地贮存于普通(2℃~8℃)冷库。
1.3 研究方法
1.3.1 研究设计 研究对象为自然人群,由于我国HBV总感染流行率高达60%,因此本次大规模成人接种免前未进行血清检测。受种者按0、1、6方案首针后(30±2)d接种第二针,(180±6)d接种第三针,于受种者上臂三角肌肌内注射1.0 ml 10 μg/ml乙肝疫苗。使用“疫苗接种卡”记录受种者编号、姓名、接种日期等信息,录入计算机并建立数据库,有三针接种记录为全程免疫,第三针后4~6周采静脉血4~5 ml检测HBsAg、抗-Hbs和抗-Hbc三项指标。
1.3.2 免疫学检测方法 血清标本统一在同一实验室、使用同一仪器和方法、固定检测人员进行检测。采用酶联免疫法(ELISA):检测HBsAg,与金标法并联初筛抗-HBs(上海科华,批号S10910113,S10910094),样品OD值(S)/阴性OD值(N)≥2.1判阳性,否则阴性,所有样品均无稀释。
1.3.3 数据分析 剔除未全程免疫或检测的受种者信息,只对信息完整的记录统计分析。描述研究对象人口统计学特征,比较不同年龄组、不同性别SPR和无应答率用卡方检验,以非条件Logistic回归分析SPR与年龄、性别的关系,P<0.05为差异有统计学意义。用SPSS11.0统计分析软件处理。
2 结果
WHO定义免疫后体内抗-HBs≥10 mIU/ml为抗体保护性阳转,产生抗体保护性阳转者在免疫人群中所占比例称抗体保护性阳转率(SPR);无应答者:全程接种后第7个月抗-HBS<10 mIU/ml且无HBV感染指标。
2.1 研究对象的一般特征 因受种者不符合方案要求、拒绝继续参加、外出或失访等原因,完成2针接种率为94.10%(20419/21699),完成3针全程接种率为87.91%(19075/21699),抗体检测率(采血率)为85.32%(16275/21699);数据库各阶段录入数据缺失464例,最终信息完整受种者15,811人,其中各年龄组人员构成比为16~19岁组占27.0%(4269/15811),20~29岁组占7.65%(1211/15811),30~39岁组占18.34%(2901/15811),40~49岁组占20.98%(3317/15811),50~59岁组占24.30%(3842/15811),60~69岁组人员所占比例较小,仅占研究人群的1.04%(164/15811),缺失者占0.68%(107/15811)。
2.2 免疫学检测结果
2.2.1 各实验方法检测抗-HBs的结果 重组乙肝疫苗免疫后测研究对象抗-HBs阴性率,酶标法12.24%(1936/15811)。
2.2.2 重组乙肝疫苗成人免疫后乙肝三项指标检测结果 HBsAz单一阳性1385人,抗-HBc单一阳性231人,两者同时阳性10人,剔除此1626人(提示现症或既往感染HBV)后,14,185人中抗-HBs≥10 mlU/ml 13,192人,SPR 97.23%,95%CI(95%可信区间:96.96~97.50),无应答者393人,无应答率2.77%,95%CI(2.50~3.04)。
2.2.3 无应答影响因素分析 SPR与年龄增长呈反向相关性,乙肝疫苗在16岁及以上成人免疫后随着年龄的增长SPR总体趋势降低,16~19岁人群产生保护性水平抗体的能力较高,无应答率较低,50岁以上人群SPR开始显著下降,无应答率升高。
对年龄和性别进行多因素分析,两者均能显示独立效应(表1),结果表明免疫后抗-HBs的产生与年龄、性别有关。接种时年龄越小,免疫效果越好,年龄越大无应答率越高,男性无应答率高于女性。
3 讨论
接种基因工程乙肝疫苗是预防和控制HBV感染的重要手段,它的免疫性、保护性和安全性已得到了肯定。大量临床资料表明,基因工程乙肝疫苗(酵母重组)具有产量高、质量好、纯度高、免疫效果好、几乎无副反应和安全等优点。通过对15811名注射3针基因工程乙肝疫苗后的免疫效果和安全性的观察,HBsAb阳转率97.23%,高于血源性乙肝疫苗的阳转率,70%~80%[3]。
乙肝疫苗问世已20多年,但HBV感染仍是一个全球性的难题,乙肝疫苗是计划内疫苗,新生儿免疫接种率几乎达100%,所以这次调查对象选择成人。规范地接种基因工程乙肝疫苗后,HBsAb阳性率有可能达95%以上,有效保护期在5年以上。本研究结果表明,成人按0,1,6方案全程免疫10 μg乙肝疫苗后抗体保护性阳转率高达97.23%,无应答率仅有2.77%。
本次研究全程接种的自然人群达15,811人,满足统计学检验样本量要求;抗-HBs检测的固相放射免疫法被国际公认为最敏感、最具特异性的方法,由于抗-HBc检测方法特异性一直存有争议,本次选用放射免疫法和化学发光法同时检测,以提高实验的灵敏度和特异性。
其次是否全程接种、疫苗有效剂量也是影响免疫效果的重要因素,接种l针无免疫保护作用,2针者抗体迅速升高但在体内持续时间远远短于全程。很多研究并未报道他们对“全程免疫”的质量控制,还有一些通过问卷调查获得接种信息,回忆偏倚较大,结果说服力受影响[4]。本研究对受种者接种针次密切追踪,通过发放“疫苗接种卡”和建立数据库详细记录每一位受种者编号、姓名、接种日期等信息,尽可能确保完成全程免疫。本次使用抗原含量10 μg的重组乙肝疫苗,有大量临床试验表明抗原含量10 μg免疫效果优于5 μg,这也是本次研究显示SPR较高,无应答率较低的原因之一。
年龄增大和男性是无应答的危险因素。将受种者按年龄分组,各年龄组SPR和无应答率具有显著差异,其中16~19岁组SPR最高(98.94%),50~59岁组无应答率最高(5.02%),青少年接种乙肝疫苗成功率高于中老年,这可能与青少年免疫器官逐渐发育成熟,免疫功能活跃,对外来抗原刺激敏感,而中老年生理机能逐渐减退,免疫系统活性下降有关。年龄越大其无应答风险越高,所以尽早全程注射乙肝疫苗是预防HBV感染的简便、安全、高效的措施。
正常人群中接种乙肝疫苗后仍有5%~10%的人出现抗-HBS抗体无应答或弱应答者[5],而本次研究对象也有2.77%出现无应答,因此接种乙肝疫苗并非一劳永逸:不少人认为接种乙肝疫苗后就等于人了保险,可终身不得乙肝。其实,这种认识是不全面的。我国当前临床使用的乙肝疫苗是基因工程疫苗,是一种安全有效的制品、副作用少,人体接种乙肝疫苗后,通过主动免疫方式产生抗体,使人体获得对乙肝的免疫力。
对于我国这种乙肝高发区,成人暴露机会很大,且乙肝病毒感染的严重后果成人高于儿童[6],所有成人的保护也应引起重视,作者认为应适当扩大乙肝疫苗接种的对象。
参考文献
[1] 戴志澄,齐国明.中国病毒性肝炎血清流行病学调查.科学技术文献出版社,1997:21-92.
[2] 纪绍梅.酶联免疫吸附试验在梅毒血清学诊断中的应用.国外医学:预防,诊断,治疗用生物制品分册,1990,13(5):216-219.
[3] 卢崇南,邓海燕.基因乙肝疫苗人体免疫效果分析.热带医学杂志,2005,5:47-48.
[4] 王德全,陈思东,周卫平,等.乙肝疫苗接种无(弱)应答状况及影响因素.中国公共卫生,2006,22(6):674-675.
[5] 陈全景,范伟.乙型肝炎病毒接种后远期效果研究近况.国外医学妇幼保健分册,1999,10:30-32.
[6] 庄贵华,徐慧文.乙肝疫苗接种策略的进一步探讨.西安医科大学学报,1992,12(3):360.
【关键词】重组乙肝疫苗;成人无应答;影响因素
A study on affecting factors of non-response to recombinant hepatitis B vaccine in large scale adults of my town
【Abstract】 Objective To study the distribution and influence factors of non-response to recombinant B vaccine in nature adults of Lianshui County.Methods 21,699 subjccts were administered a 10μg dose of a vaccine at 0,1,6 months,and they were tested after the third dose to describe the distribution and analyze the reason of non-response to HBV vaccine.Results The immune response was good in all age groups,and the overall seroprotection rate(SPR)was97.23% 1 month after the third dose with a non-response rate of 2.77%.The on-response rate in vaccines in 16 to 49 years old population was close to that in older people(P<0.01).The non-response rate was higher in male than that in female(P<0.05).Conclusion The immunogenicity of a 10μg recombinant hepatitis B vaccine was good in adults with a lower nonresponse rate.The non-resplonse to the vaccine was larger in elderly and male subjects.
【Key words】Recombinant hepatitis B vaccine; Non-response in adult; Affecting factors
乙肝病毒(HBV)感染是全球严重公共问题之一,中国是HBV感染高流行区,乙肝病毒携带者约占世界的三分之一[1]。目前乙型肝炎病毒感染仍是一个全球性难题[2],接种乙型肝炎疫苗是控制乙型肝炎的有效措施之一。
我国从1992年开始将乙肝疫苗纳入新生儿计划免疫,使HBV在儿童中感染状况得到明显改善,中国疾病预防控制中心结合“2002年中国居民营养与健康状况调查”项目进行的HBV感染血清流行病学调查结果显示,3~12岁儿童HBsAg阳性率为2.17%,较1992年下降了70.93%。为进一步降低15岁以下未免疫人群乙肝感染率和乙肝表面抗原携带率,我国政府承诺,从2009年起的今后三年,在全国范围内对15岁以下人群免费补种乙肝疫苗。但计划免疫外16周岁以上人群(尤其是成人),如何有效预防HBV感染一直备受关注。本文拟以大样本人群研究评价成人重组乙肝疫苗的免疫效果,以描述成人乙肝疫苗无应答的分布状况并分析影响因素,从而为乙肝疫苗成人免疫策略提供参考。
1 材料与方法
1.1 研究对象 2004年以来,采用随机整体抽样方法选择我镇常住人口,通过问诊筛选16岁及以上、未接种过乙肝疫苗、无肝炎患病史的健康人群,在获得他们的(<18岁者通过监护人)知情同意后并签署《知情同意书》后,入选受种者21,699人(年龄16~68岁,男女比例为0.77:1)。
1.2 疫苗 使用1010 μg/ml酵母重组乙肝疫苗(深圳康泰生物制品股份有限公司,深圳,批号2002Sb0026,生产批件号20050312,有效期2008年3月)。疫苗运送使用冷藏运输车,到达目的地贮存于普通(2℃~8℃)冷库。
1.3 研究方法
1.3.1 研究设计 研究对象为自然人群,由于我国HBV总感染流行率高达60%,因此本次大规模成人接种免前未进行血清检测。受种者按0、1、6方案首针后(30±2)d接种第二针,(180±6)d接种第三针,于受种者上臂三角肌肌内注射1.0 ml 10 μg/ml乙肝疫苗。使用“疫苗接种卡”记录受种者编号、姓名、接种日期等信息,录入计算机并建立数据库,有三针接种记录为全程免疫,第三针后4~6周采静脉血4~5 ml检测HBsAg、抗-Hbs和抗-Hbc三项指标。
1.3.2 免疫学检测方法 血清标本统一在同一实验室、使用同一仪器和方法、固定检测人员进行检测。采用酶联免疫法(ELISA):检测HBsAg,与金标法并联初筛抗-HBs(上海科华,批号S10910113,S10910094),样品OD值(S)/阴性OD值(N)≥2.1判阳性,否则阴性,所有样品均无稀释。
1.3.3 数据分析 剔除未全程免疫或检测的受种者信息,只对信息完整的记录统计分析。描述研究对象人口统计学特征,比较不同年龄组、不同性别SPR和无应答率用卡方检验,以非条件Logistic回归分析SPR与年龄、性别的关系,P<0.05为差异有统计学意义。用SPSS11.0统计分析软件处理。
2 结果
WHO定义免疫后体内抗-HBs≥10 mIU/ml为抗体保护性阳转,产生抗体保护性阳转者在免疫人群中所占比例称抗体保护性阳转率(SPR);无应答者:全程接种后第7个月抗-HBS<10 mIU/ml且无HBV感染指标。
2.1 研究对象的一般特征 因受种者不符合方案要求、拒绝继续参加、外出或失访等原因,完成2针接种率为94.10%(20419/21699),完成3针全程接种率为87.91%(19075/21699),抗体检测率(采血率)为85.32%(16275/21699);数据库各阶段录入数据缺失464例,最终信息完整受种者15,811人,其中各年龄组人员构成比为16~19岁组占27.0%(4269/15811),20~29岁组占7.65%(1211/15811),30~39岁组占18.34%(2901/15811),40~49岁组占20.98%(3317/15811),50~59岁组占24.30%(3842/15811),60~69岁组人员所占比例较小,仅占研究人群的1.04%(164/15811),缺失者占0.68%(107/15811)。
2.2 免疫学检测结果
2.2.1 各实验方法检测抗-HBs的结果 重组乙肝疫苗免疫后测研究对象抗-HBs阴性率,酶标法12.24%(1936/15811)。
2.2.2 重组乙肝疫苗成人免疫后乙肝三项指标检测结果 HBsAz单一阳性1385人,抗-HBc单一阳性231人,两者同时阳性10人,剔除此1626人(提示现症或既往感染HBV)后,14,185人中抗-HBs≥10 mlU/ml 13,192人,SPR 97.23%,95%CI(95%可信区间:96.96~97.50),无应答者393人,无应答率2.77%,95%CI(2.50~3.04)。
2.2.3 无应答影响因素分析 SPR与年龄增长呈反向相关性,乙肝疫苗在16岁及以上成人免疫后随着年龄的增长SPR总体趋势降低,16~19岁人群产生保护性水平抗体的能力较高,无应答率较低,50岁以上人群SPR开始显著下降,无应答率升高。
对年龄和性别进行多因素分析,两者均能显示独立效应(表1),结果表明免疫后抗-HBs的产生与年龄、性别有关。接种时年龄越小,免疫效果越好,年龄越大无应答率越高,男性无应答率高于女性。
3 讨论
接种基因工程乙肝疫苗是预防和控制HBV感染的重要手段,它的免疫性、保护性和安全性已得到了肯定。大量临床资料表明,基因工程乙肝疫苗(酵母重组)具有产量高、质量好、纯度高、免疫效果好、几乎无副反应和安全等优点。通过对15811名注射3针基因工程乙肝疫苗后的免疫效果和安全性的观察,HBsAb阳转率97.23%,高于血源性乙肝疫苗的阳转率,70%~80%[3]。
乙肝疫苗问世已20多年,但HBV感染仍是一个全球性的难题,乙肝疫苗是计划内疫苗,新生儿免疫接种率几乎达100%,所以这次调查对象选择成人。规范地接种基因工程乙肝疫苗后,HBsAb阳性率有可能达95%以上,有效保护期在5年以上。本研究结果表明,成人按0,1,6方案全程免疫10 μg乙肝疫苗后抗体保护性阳转率高达97.23%,无应答率仅有2.77%。
本次研究全程接种的自然人群达15,811人,满足统计学检验样本量要求;抗-HBs检测的固相放射免疫法被国际公认为最敏感、最具特异性的方法,由于抗-HBc检测方法特异性一直存有争议,本次选用放射免疫法和化学发光法同时检测,以提高实验的灵敏度和特异性。
其次是否全程接种、疫苗有效剂量也是影响免疫效果的重要因素,接种l针无免疫保护作用,2针者抗体迅速升高但在体内持续时间远远短于全程。很多研究并未报道他们对“全程免疫”的质量控制,还有一些通过问卷调查获得接种信息,回忆偏倚较大,结果说服力受影响[4]。本研究对受种者接种针次密切追踪,通过发放“疫苗接种卡”和建立数据库详细记录每一位受种者编号、姓名、接种日期等信息,尽可能确保完成全程免疫。本次使用抗原含量10 μg的重组乙肝疫苗,有大量临床试验表明抗原含量10 μg免疫效果优于5 μg,这也是本次研究显示SPR较高,无应答率较低的原因之一。
年龄增大和男性是无应答的危险因素。将受种者按年龄分组,各年龄组SPR和无应答率具有显著差异,其中16~19岁组SPR最高(98.94%),50~59岁组无应答率最高(5.02%),青少年接种乙肝疫苗成功率高于中老年,这可能与青少年免疫器官逐渐发育成熟,免疫功能活跃,对外来抗原刺激敏感,而中老年生理机能逐渐减退,免疫系统活性下降有关。年龄越大其无应答风险越高,所以尽早全程注射乙肝疫苗是预防HBV感染的简便、安全、高效的措施。
正常人群中接种乙肝疫苗后仍有5%~10%的人出现抗-HBS抗体无应答或弱应答者[5],而本次研究对象也有2.77%出现无应答,因此接种乙肝疫苗并非一劳永逸:不少人认为接种乙肝疫苗后就等于人了保险,可终身不得乙肝。其实,这种认识是不全面的。我国当前临床使用的乙肝疫苗是基因工程疫苗,是一种安全有效的制品、副作用少,人体接种乙肝疫苗后,通过主动免疫方式产生抗体,使人体获得对乙肝的免疫力。
对于我国这种乙肝高发区,成人暴露机会很大,且乙肝病毒感染的严重后果成人高于儿童[6],所有成人的保护也应引起重视,作者认为应适当扩大乙肝疫苗接种的对象。
参考文献
[1] 戴志澄,齐国明.中国病毒性肝炎血清流行病学调查.科学技术文献出版社,1997:21-92.
[2] 纪绍梅.酶联免疫吸附试验在梅毒血清学诊断中的应用.国外医学:预防,诊断,治疗用生物制品分册,1990,13(5):216-219.
[3] 卢崇南,邓海燕.基因乙肝疫苗人体免疫效果分析.热带医学杂志,2005,5:47-48.
[4] 王德全,陈思东,周卫平,等.乙肝疫苗接种无(弱)应答状况及影响因素.中国公共卫生,2006,22(6):674-675.
[5] 陈全景,范伟.乙型肝炎病毒接种后远期效果研究近况.国外医学妇幼保健分册,1999,10:30-32.
[6] 庄贵华,徐慧文.乙肝疫苗接种策略的进一步探讨.西安医科大学学报,1992,12(3):360.