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[摘要] 目的 探討骨髓纤维化（MF）与非霍奇金淋巴瘤（NHL）病人的骨髓病理特征及其对预后影响。方法对215例NHL病人（其中96例合并MF）的临床资料回顾分析，观察病人骨髓病理学特点，比较合并与未合并MF病人治疗6个周期缓解率、总生存率（OS）及无疾病进展生存率（PFS）的差异。结果 Ⅲ期和Ⅳ期NHL病人较Ⅰ期和Ⅱ期更易合并MF（Z=-2.548，P<0.05）。合并MF的NHL病人脾大例数较未合并MF的NHL病人多，两组比较差异有显著性（χ2=13.019，P<0.05）。合并MF病人化疗后3～4度骨髓抑制发生率较未合并MF者高（Z=-3.413，P<0.05）。合并和未合并MF的NHL病人治疗6周期完全缓解率差异无显著性（χ2=0.261，P>0.05）。寿命表分析显示，合并MF的NHL病人1、2、3年PFS及OS分别为83%、68%、55%和86%、85%、60%，未合并MF的NHL病人的1、2、3年PFS及OS分别为94%、81%、81%和96%、95%、95%，两组OS及PFS比较差异有显著性（χ2=6.077、5.443，P<0.05）。COX回归生存分析显示，合并MF是影响淋巴瘤病人OS（RR=0.357，95%CI=0.136～0.933，P<0.05）和PFS （RR=0.459，95%CI=0.239～0.884，P<0.05）的独立不良预后因素。结论 MF是NHL病人预后的危险因素，合并MF可降低NHL病人的PFS及OS，可能与化疗后严重骨髓抑制引起早期死亡有关。
[关键词] 淋巴瘤，非霍奇金;原发性骨髓纤维化;预后
[中图分类号] R733.4 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2020）05-0544-05
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.145 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[ABSTRACT] Objective To investigate the pathological features of bone marrow in patients with myelofibrosis （MF） and non-Hodgkin lymphoma （NHL） and their influence on prognosis. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 215 patients with NHL， among whom 96 patients had MF， and the pathological features of bone marrow were observed. Complete response （CR） rate， overall survival （OS） rate， and progression-free survival （PFS） rate were compared between the patients with MF and those without MF after 6 cycles of chemotherapy. Results The patients with stage Ⅲ/Ⅳ NHL were more likely to experience MF than those with stage Ⅰ/Ⅱ NHL （Z=-2.548，P<0.05）. Compared with patients without secondary myelofibrosis， there are more symptoms of splenomegaly in patients with non-Hodgkins lymphoma with secondary myelofibrosis， the difference between the two is significant （χ2=13.019，P<0.05）. The patients with MF had a significantly higher incidence rate of grade 3-4 myelosuppression than those without MF （Z=-3.413，P<0.05）. There was no significant difference in CR rate after 6 cycles of treatment between NHL patients with MF and those without MF （χ2=0.261，P>0.05）. The life table analysis showed that in the NHL patients with MF， the 1， 2， and 3 year PFS rates were 83%， 68%， and 55%， respectively， and the 1， 2， and 3 year OS rates were 86%， 85%， and 60%， respectively; in the NHL patients without MF， the 1， 2， and 3 year PFS rates were 94%， 81%， and 81%， respectively， and the 1， 2， and 3 year OS rates were 96%， 95%， and 95%， respectively; there were significant differences in OS and PFS rates between the two groups （χ2=6.077，5.443;P<0.05）. The Cox regression survival analysis showed that in patients with NHL， MF was an independent negative prognostic factor for OS （RR=0.357，95%CI=0.136-0.933，P<0.05） and PFS （RR=0.459，95%CI=0.239-0.884，P<0.05）. Conclusion MF is a risk factor for the prognosis of patients with NHL and can shorten PFS and OS of patients with NHL， which may be associated with early death caused by severe myelosuppression after chemotherapy. [KEY WORDS] lymphoma， non-Hodgkin; primary myelofibrosis; prognosis
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组异质性很大的淋巴增殖性疾病，绝大多数的NHL表现为淋巴结和（或）髓外淋巴组织受累。随着NHL的进展，逐渐出现骨髓侵犯。而合并骨髓纤维化（MF）是否会对NHL的预后有影响，目前国内外相关研究较少。本研究通过对NHL伴有MF病人的临床病理特征及其与预后的关系进行分析，探讨NHL合并MF对疾病的预后影响，为其治疗提供循证医学依据。
1 资料和方法
1.1 研究对象
收集我院2016年6月—2018年6月收治的215例NHL病人的临床资料。所有病人化疗后骨髓抑制分度按照WHO规定的抗肿瘤药物急性与亚急性毒副作用中血液学的分度标准;MF分级采用欧洲MF分级共识标准[1]，MF-1级及以上即可判断为MF;淋巴瘤分类按照2019年WHO淋巴瘤分类[2]。NHL合并MF（A组）的96例病人中，前驱淋巴性肿瘤（T淋巴母细胞淋巴瘤）1例，成熟B细胞淋巴瘤74例（其中弥漫大B细胞淋巴瘤49例，滤泡性淋巴瘤9例，结外黏膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤5例，淋巴浆细胞淋巴瘤3例，结内边缘带B细胞淋巴瘤及套细胞淋巴瘤各2例，脾边缘带淋巴瘤1例，未明确分型B细胞淋巴瘤3例），成熟T/NK细胞淋巴瘤21例（血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤6例，外周T细胞淋巴瘤6例，结外NK/T细胞淋巴瘤5例，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤和ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤各2例）。NHL非合并MF（B组）病人119例。所有病人诊断和治疗均符合2018年版淋巴瘤诊疗规范[3]。
1.2 骨髓涂片和病理标本制备
骨髓涂片和骨髓活检标本取材于病人髂前上棘或髂后上棘，在采集骨髓液涂片同时取骨髓活组织送检，骨髓涂片采用瑞氏-吉姆萨染色，骨髓活检组织切片采用苏木精-吉姆萨-酸性品红（HGF）染色，观察病人骨髓病理学特点。
1.3 治疗及随访
病人的治疗采用以CHOP（环磷酰胺+长春新碱+表柔比星+泼尼松）为基础的方案化疗，平均治疗6周期。所有病人均通过门诊或电话随访至2018年12月，总生存时间为疾病确诊时间至死亡或随访结束。收集病人性别、年龄、分期、病理分类、MF分级、血常规、基因检测、治疗方案、化疗后骨髓抑制程度及转归等指标。
1.4 统计学分析
采用SPSS 17.0软件进行统计分析，分期及骨髓抑制程度比较采用秩和检验，率的比较采用卡方检验，生存率分析采用寿命表法，單因素生存分析采用Log-rank检验，多因素分析采用COX回归生存分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 合并MF的NHL病人的临床及病理特征
本文215例NHL病人中，男120例，女95例;年龄17～85岁，平均（57±13）岁。NHL分型：B细胞来源162例（75.3%），T细胞来源32例（14.9%），NK细胞来源21例（9.8%）。临床分期（Ann Arbor分期）：Ⅰ期34例（15.8%），Ⅱ期41例（19.1%），Ⅲ期38例（17.7%），Ⅳ期102例（47.4%）。合并MF的NHL病人有96例，其中27例（28.1%）脾大;未合并MF的NHL病人有119例，其中11例（9.2%）脾大，两组脾大例数比较差异有统计学意义（χ2=13.019，P<0.05）。合并MF的NHL病人中，81例病人骨髓增生活跃或明显活跃，15例病人增生欠活跃或增生低下，表现为粒系增生正常，以中、晚期粒细胞为主;红系增生正常，以中、晚幼红细胞为主;分裂象可见，成熟红细胞大小不一。合并MF的NHL病人骨髓活检可见纤维组织不同程度增生，MF-1级78例（81.2%），MF-2级为16例（16.7%），MF-3级2例（2.1%）。
2.2 是否合并MF的NHL病人分期与分型比较
各分期NHL病人均可合并MF，Ⅰ期和Ⅱ期NHL病人75例，其中26例（34.7%）合并MF;Ⅲ期和Ⅳ期NHL病人140例，其中70例（50.0%）合并MF，Ⅲ期和Ⅳ期较Ⅰ期和Ⅱ期更易合并MF，二者比较差异有显著性（Z=-2.548，P<0.05）。215例NHL病人中，弥漫大B细胞淋巴瘤112例，其中合并MF者49例（43.7%）;滤泡性淋巴瘤16例，其中合并MF者9例（56.3%）;结外NK/T细胞淋巴瘤21例，其中合并MF者5例（23.8%），3种病理类型病人合并MF差异无统计学意义（χ2=4.314，P>0.05）。各种病理类型NHL均可合并MF，B细胞、T细胞、NK细胞来源NHL合并MF差异无显著性（P>0.05）。见表1、2。
2.3 是否合并MF的NHL病人治疗缓解率及骨髓抑制程度比较
本文215例NHL病人治疗6周期后，合并MF的NHL病人达到完全缓解33例（34.4%），未合并MF的NHL病人达到完全缓解37例（31.1%），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.261，P>0.05）。合并MF的弥漫大B细胞淋巴瘤病人达到完全缓解23例（46.9%），未合并MF的弥漫大B细胞淋巴瘤病人达到完全缓解22例（34.9%），两组比较差异无统计学意义（χ2=1.656，P>0.05）;合并MF的B细胞来源淋巴瘤病人达到完全缓解33例（44.6%），未合并MF的B细胞来源淋巴瘤病人达到完全缓解34例（38.6%），两组比较差异也无统计学意义（χ2=0.588，P>0.05）。
本文96例合并MF的NHL病人中，出现0～2度骨髓抑制23例（24.0%），3～4度骨髓抑制73例（76.0%）;119例未合并MF的NHL病人中，出现0～2度骨髓抑制48例（40.3%），3～4度骨髓抑制71例（59.7%），合并MF的NHL病人更易发生较严重骨髓抑制，二者比较差异均具有显著意义（Z=-3.413，P<0.05）。见表3。 2.4 是否合并MF的NHL病人生存情况比较
本文215例NHL病人中死亡20例，合并MF病人死亡14例，其中4例病人因早期病情进展迅速放弃治疗死亡，4例因感染性休克死亡，3例因呼吸衰竭和心力衰竭死亡，1例因脑出血死亡，1例因胃穿孔死亡，1例因肝衰竭死亡。而未合并MF的病人死亡6例，其中2例因呼吸衰竭和脑疝死亡，2例因急性心力衰竭死亡，1例因腹腔出血死亡，1例因肾衰竭和脓毒症死亡。寿命表分析显示，合并MF的NHL病人的1、2、3年无疾病进展生存率（PFS）及总生存率（OS）分别为83%、68%、55%和86%、85%、60%，未合并MF的NHL病人的1、2、3年PFS及OS分别为94%、81%、81%和96%、95%、95%（图1、2），两组OS（χ2=6.077，P<0.05）及PFS（χ2=5.443，P<0.05）比较差异均有显著意义。Kaplan-Meier分析显示，合并MF是影响淋巴瘤病人OS和PFS不良预后因素。见表4、5。COX回归生存分析显示，合并MF是影响淋巴瘤病人OS（B=-1.031，Wald=4.415，SE=0.491，P=0.036，RR=0.357，95%CI=0.136～0.933）和PFS（B=-0.778，Wald=5.432，SE=0.334，P=0.020，RR=0.459，95%CI=0.239～0.884）的独立不良预后因素。
3 讨 论
MF是由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重影响造血功能所引起的一种增生性疾病。多种疾病可以合并MF，临床常见于淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等血液系统恶性疾病。其中约有50%的骨髓增生异常综合征病人骨髓中有轻-中度网状纤维增生，MF程度多为MF-0级或MF-1级，10%～15%骨髓增生异常综合征病人有明显MF，MF程度多为MF-2级或MF-3级[4]。此外，某些非血液系统疾病，如实体肿瘤骨髓转移、自身免疫性疾病、化学药物或放疗等也可导致MF[5]。本文研究结果显示，NHL合并MF病人骨髓增生程度多为活跃或明显活跃，少部分病人增生欠活跃或增生低下，粒系增生正常，以中、晚期粒细胞为主;红系增生正常，以中、晚幼红细胞为主;分裂象可见，成熟红细胞大小不一。合并MF的NHL病人骨髓活检可见纤维组织不同程度增生，MF程度多以MF-1级、MF-2级为主。原发性MF纤维化期病人网状纤维染色显示纤维组织密集、均匀分布，MF多在2级以上，NHL合并MF时，MF-2级以上者较少，这可能与淋巴瘤合并MF骨髓侵犯时瘤细胞密集部位较其他骨髓组织网状纤维多，瘤细胞较少部位网状纤维较少，导致网状纤维分布不均匀有关[6]。
NHL合并MF的发病机制目前尚未明确，可能与JAK通路的激活和细胞因子的分泌有关[7-10]，例如转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源生长因子（PDGF）及碱性成纤维细胞因子（b-FGF）[11-13]。外周T细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤相关的合并MF病人中TGF-β1水平升高[14-15]。外周T细胞淋巴瘤病人和自身免疫性疾病病人的CD4阳性淋巴细胞产生TGF-β1，导致MF形成[14];同时淋巴瘤病人治疗后TGF-β1升高，与肿瘤分期晚期、高危的国际预后指数、肿瘤体积大相关。在淋巴瘤合并MF时，PDGF主要在巨核细胞中合成，但单核细胞-巨噬细胞也可分泌，是血清中主要的促细胞分裂剂，而且对纤维母细胞有非常强的促分裂作用，并能促进分泌胶原蛋白[5]。PDGF可以诱导合成连接素、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白和内皮细胞等，从而引起新血管生成。b-FGF也可刺激MF改变。这些细胞因子在基质增殖中起重要作用，基质细胞和内皮细胞产生骨保护素导致成骨细胞增殖失衡，最终致骨硬化和新血管生成[16-17]。
本研究还观察到，合并与未合并MF的NHL病人临床分期比较差异有显著性，疾病各个分期及分型均可合并MF，Ⅲ期和Ⅳ期较Ⅰ期和Ⅱ期更易合并MF，分期越晚越易合并MF。这可能与肿瘤细胞侵犯骨髓或者淋巴瘤细胞生长过程中释放某些细胞因子有关。淋巴瘤细胞通过分泌TGF-β、b-FGF可促进纤维母细胞增殖、骨髓胶原合成，导致MF发生[18]。本研究215例病人中，合并MF的NHL病人脾大例数较未合并MF者多，由此推测脾大可能为NHL合并MF的危险因素。因此，临床中遇到不明原因脾大且合并血常规异常病人，应仔细询问其病史，必要时完善骨髓穿刺、骨髓活检及免疫组化等相关检查以明确诊断，避免漏诊、误诊、延误病人的诊疗[19-20]。合并MF的淋巴瘤病人一般预后差，且其预后与淋巴瘤病理类型有密切关系，NHL合并MF和霍奇金淋巴瘤合并MF相比较，预后差，病死率高[15，21-22]。生存分析結果显示，NHL合并MF病人的生存预后较未合并MF者差，合并MF是NHL的预后不良指标之一。这与文献报道的结果相符[23]。也有研究显示，淋巴瘤合并MF病人治疗达到缓解后，其TGF-β及PDGF水平恢复或接近正常，MF可以逆转[24-25]。
本文研究结果显示，合并及未合并MF病人6周期化疗完全缓解率差异无显著性;进一步分析病人化疗后骨髓抑制程度显示，合并MF的NHL病人化疗后骨髓抑制程度较未合并MF病人重，合并MF的NHL病人骨髓造血组织中纤维组织增生，严重影响造血功能，且合并MF的NHL病人临床分期较晚，疾病可累及骨髓，使化疗后骨髓抑制程度较重，血常规恢复较慢，增加病人感染、出血死亡的风险，影响病人的PFS和长期生存率。有文献报道，随着MF程度的加重，病人化疗后骨髓抑制程度亦加重[26]。
综上所述，合并MF对NHL病人的短期疗效影响不大，而对病人的长期疗效有影响。合并MF是NHL预后不良因素，可能与化疗后骨髓抑制程度较重有关，也可能与后期化疗减量或者推迟化疗有关。提示我们应重视对合并MF的NHL病人骨髓抑制期的支持治疗，预防并发症，减少病死率，延长病人生存期。 [参考文献]
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（本文编辑 黄建乡）
[关键词] 淋巴瘤，非霍奇金;原发性骨髓纤维化;预后
[中图分类号] R733.4 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2020）05-0544-05
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.145 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[ABSTRACT] Objective To investigate the pathological features of bone marrow in patients with myelofibrosis （MF） and non-Hodgkin lymphoma （NHL） and their influence on prognosis. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 215 patients with NHL， among whom 96 patients had MF， and the pathological features of bone marrow were observed. Complete response （CR） rate， overall survival （OS） rate， and progression-free survival （PFS） rate were compared between the patients with MF and those without MF after 6 cycles of chemotherapy. Results The patients with stage Ⅲ/Ⅳ NHL were more likely to experience MF than those with stage Ⅰ/Ⅱ NHL （Z=-2.548，P<0.05）. Compared with patients without secondary myelofibrosis， there are more symptoms of splenomegaly in patients with non-Hodgkins lymphoma with secondary myelofibrosis， the difference between the two is significant （χ2=13.019，P<0.05）. The patients with MF had a significantly higher incidence rate of grade 3-4 myelosuppression than those without MF （Z=-3.413，P<0.05）. There was no significant difference in CR rate after 6 cycles of treatment between NHL patients with MF and those without MF （χ2=0.261，P>0.05）. The life table analysis showed that in the NHL patients with MF， the 1， 2， and 3 year PFS rates were 83%， 68%， and 55%， respectively， and the 1， 2， and 3 year OS rates were 86%， 85%， and 60%， respectively; in the NHL patients without MF， the 1， 2， and 3 year PFS rates were 94%， 81%， and 81%， respectively， and the 1， 2， and 3 year OS rates were 96%， 95%， and 95%， respectively; there were significant differences in OS and PFS rates between the two groups （χ2=6.077，5.443;P<0.05）. The Cox regression survival analysis showed that in patients with NHL， MF was an independent negative prognostic factor for OS （RR=0.357，95%CI=0.136-0.933，P<0.05） and PFS （RR=0.459，95%CI=0.239-0.884，P<0.05）. Conclusion MF is a risk factor for the prognosis of patients with NHL and can shorten PFS and OS of patients with NHL， which may be associated with early death caused by severe myelosuppression after chemotherapy. [KEY WORDS] lymphoma， non-Hodgkin; primary myelofibrosis; prognosis
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组异质性很大的淋巴增殖性疾病，绝大多数的NHL表现为淋巴结和（或）髓外淋巴组织受累。随着NHL的进展，逐渐出现骨髓侵犯。而合并骨髓纤维化（MF）是否会对NHL的预后有影响，目前国内外相关研究较少。本研究通过对NHL伴有MF病人的临床病理特征及其与预后的关系进行分析，探讨NHL合并MF对疾病的预后影响，为其治疗提供循证医学依据。
1 资料和方法
1.1 研究对象
收集我院2016年6月—2018年6月收治的215例NHL病人的临床资料。所有病人化疗后骨髓抑制分度按照WHO规定的抗肿瘤药物急性与亚急性毒副作用中血液学的分度标准;MF分级采用欧洲MF分级共识标准[1]，MF-1级及以上即可判断为MF;淋巴瘤分类按照2019年WHO淋巴瘤分类[2]。NHL合并MF（A组）的96例病人中，前驱淋巴性肿瘤（T淋巴母细胞淋巴瘤）1例，成熟B细胞淋巴瘤74例（其中弥漫大B细胞淋巴瘤49例，滤泡性淋巴瘤9例，结外黏膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤5例，淋巴浆细胞淋巴瘤3例，结内边缘带B细胞淋巴瘤及套细胞淋巴瘤各2例，脾边缘带淋巴瘤1例，未明确分型B细胞淋巴瘤3例），成熟T/NK细胞淋巴瘤21例（血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤6例，外周T细胞淋巴瘤6例，结外NK/T细胞淋巴瘤5例，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤和ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤各2例）。NHL非合并MF（B组）病人119例。所有病人诊断和治疗均符合2018年版淋巴瘤诊疗规范[3]。
1.2 骨髓涂片和病理标本制备
骨髓涂片和骨髓活检标本取材于病人髂前上棘或髂后上棘，在采集骨髓液涂片同时取骨髓活组织送检，骨髓涂片采用瑞氏-吉姆萨染色，骨髓活检组织切片采用苏木精-吉姆萨-酸性品红（HGF）染色，观察病人骨髓病理学特点。
1.3 治疗及随访
病人的治疗采用以CHOP（环磷酰胺+长春新碱+表柔比星+泼尼松）为基础的方案化疗，平均治疗6周期。所有病人均通过门诊或电话随访至2018年12月，总生存时间为疾病确诊时间至死亡或随访结束。收集病人性别、年龄、分期、病理分类、MF分级、血常规、基因检测、治疗方案、化疗后骨髓抑制程度及转归等指标。
1.4 统计学分析
采用SPSS 17.0软件进行统计分析，分期及骨髓抑制程度比较采用秩和检验，率的比较采用卡方检验，生存率分析采用寿命表法，單因素生存分析采用Log-rank检验，多因素分析采用COX回归生存分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 合并MF的NHL病人的临床及病理特征
本文215例NHL病人中，男120例，女95例;年龄17～85岁，平均（57±13）岁。NHL分型：B细胞来源162例（75.3%），T细胞来源32例（14.9%），NK细胞来源21例（9.8%）。临床分期（Ann Arbor分期）：Ⅰ期34例（15.8%），Ⅱ期41例（19.1%），Ⅲ期38例（17.7%），Ⅳ期102例（47.4%）。合并MF的NHL病人有96例，其中27例（28.1%）脾大;未合并MF的NHL病人有119例，其中11例（9.2%）脾大，两组脾大例数比较差异有统计学意义（χ2=13.019，P<0.05）。合并MF的NHL病人中，81例病人骨髓增生活跃或明显活跃，15例病人增生欠活跃或增生低下，表现为粒系增生正常，以中、晚期粒细胞为主;红系增生正常，以中、晚幼红细胞为主;分裂象可见，成熟红细胞大小不一。合并MF的NHL病人骨髓活检可见纤维组织不同程度增生，MF-1级78例（81.2%），MF-2级为16例（16.7%），MF-3级2例（2.1%）。
2.2 是否合并MF的NHL病人分期与分型比较
各分期NHL病人均可合并MF，Ⅰ期和Ⅱ期NHL病人75例，其中26例（34.7%）合并MF;Ⅲ期和Ⅳ期NHL病人140例，其中70例（50.0%）合并MF，Ⅲ期和Ⅳ期较Ⅰ期和Ⅱ期更易合并MF，二者比较差异有显著性（Z=-2.548，P<0.05）。215例NHL病人中，弥漫大B细胞淋巴瘤112例，其中合并MF者49例（43.7%）;滤泡性淋巴瘤16例，其中合并MF者9例（56.3%）;结外NK/T细胞淋巴瘤21例，其中合并MF者5例（23.8%），3种病理类型病人合并MF差异无统计学意义（χ2=4.314，P>0.05）。各种病理类型NHL均可合并MF，B细胞、T细胞、NK细胞来源NHL合并MF差异无显著性（P>0.05）。见表1、2。
2.3 是否合并MF的NHL病人治疗缓解率及骨髓抑制程度比较
本文215例NHL病人治疗6周期后，合并MF的NHL病人达到完全缓解33例（34.4%），未合并MF的NHL病人达到完全缓解37例（31.1%），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.261，P>0.05）。合并MF的弥漫大B细胞淋巴瘤病人达到完全缓解23例（46.9%），未合并MF的弥漫大B细胞淋巴瘤病人达到完全缓解22例（34.9%），两组比较差异无统计学意义（χ2=1.656，P>0.05）;合并MF的B细胞来源淋巴瘤病人达到完全缓解33例（44.6%），未合并MF的B细胞来源淋巴瘤病人达到完全缓解34例（38.6%），两组比较差异也无统计学意义（χ2=0.588，P>0.05）。
本文96例合并MF的NHL病人中，出现0～2度骨髓抑制23例（24.0%），3～4度骨髓抑制73例（76.0%）;119例未合并MF的NHL病人中，出现0～2度骨髓抑制48例（40.3%），3～4度骨髓抑制71例（59.7%），合并MF的NHL病人更易发生较严重骨髓抑制，二者比较差异均具有显著意义（Z=-3.413，P<0.05）。见表3。 2.4 是否合并MF的NHL病人生存情况比较
本文215例NHL病人中死亡20例，合并MF病人死亡14例，其中4例病人因早期病情进展迅速放弃治疗死亡，4例因感染性休克死亡，3例因呼吸衰竭和心力衰竭死亡，1例因脑出血死亡，1例因胃穿孔死亡，1例因肝衰竭死亡。而未合并MF的病人死亡6例，其中2例因呼吸衰竭和脑疝死亡，2例因急性心力衰竭死亡，1例因腹腔出血死亡，1例因肾衰竭和脓毒症死亡。寿命表分析显示，合并MF的NHL病人的1、2、3年无疾病进展生存率（PFS）及总生存率（OS）分别为83%、68%、55%和86%、85%、60%，未合并MF的NHL病人的1、2、3年PFS及OS分别为94%、81%、81%和96%、95%、95%（图1、2），两组OS（χ2=6.077，P<0.05）及PFS（χ2=5.443，P<0.05）比较差异均有显著意义。Kaplan-Meier分析显示，合并MF是影响淋巴瘤病人OS和PFS不良预后因素。见表4、5。COX回归生存分析显示，合并MF是影响淋巴瘤病人OS（B=-1.031，Wald=4.415，SE=0.491，P=0.036，RR=0.357，95%CI=0.136～0.933）和PFS（B=-0.778，Wald=5.432，SE=0.334，P=0.020，RR=0.459，95%CI=0.239～0.884）的独立不良预后因素。
3 讨 论
MF是由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重影响造血功能所引起的一种增生性疾病。多种疾病可以合并MF，临床常见于淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等血液系统恶性疾病。其中约有50%的骨髓增生异常综合征病人骨髓中有轻-中度网状纤维增生，MF程度多为MF-0级或MF-1级，10%～15%骨髓增生异常综合征病人有明显MF，MF程度多为MF-2级或MF-3级[4]。此外，某些非血液系统疾病，如实体肿瘤骨髓转移、自身免疫性疾病、化学药物或放疗等也可导致MF[5]。本文研究结果显示，NHL合并MF病人骨髓增生程度多为活跃或明显活跃，少部分病人增生欠活跃或增生低下，粒系增生正常，以中、晚期粒细胞为主;红系增生正常，以中、晚幼红细胞为主;分裂象可见，成熟红细胞大小不一。合并MF的NHL病人骨髓活检可见纤维组织不同程度增生，MF程度多以MF-1级、MF-2级为主。原发性MF纤维化期病人网状纤维染色显示纤维组织密集、均匀分布，MF多在2级以上，NHL合并MF时，MF-2级以上者较少，这可能与淋巴瘤合并MF骨髓侵犯时瘤细胞密集部位较其他骨髓组织网状纤维多，瘤细胞较少部位网状纤维较少，导致网状纤维分布不均匀有关[6]。
NHL合并MF的发病机制目前尚未明确，可能与JAK通路的激活和细胞因子的分泌有关[7-10]，例如转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源生长因子（PDGF）及碱性成纤维细胞因子（b-FGF）[11-13]。外周T细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤相关的合并MF病人中TGF-β1水平升高[14-15]。外周T细胞淋巴瘤病人和自身免疫性疾病病人的CD4阳性淋巴细胞产生TGF-β1，导致MF形成[14];同时淋巴瘤病人治疗后TGF-β1升高，与肿瘤分期晚期、高危的国际预后指数、肿瘤体积大相关。在淋巴瘤合并MF时，PDGF主要在巨核细胞中合成，但单核细胞-巨噬细胞也可分泌，是血清中主要的促细胞分裂剂，而且对纤维母细胞有非常强的促分裂作用，并能促进分泌胶原蛋白[5]。PDGF可以诱导合成连接素、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白和内皮细胞等，从而引起新血管生成。b-FGF也可刺激MF改变。这些细胞因子在基质增殖中起重要作用，基质细胞和内皮细胞产生骨保护素导致成骨细胞增殖失衡，最终致骨硬化和新血管生成[16-17]。
本研究还观察到，合并与未合并MF的NHL病人临床分期比较差异有显著性，疾病各个分期及分型均可合并MF，Ⅲ期和Ⅳ期较Ⅰ期和Ⅱ期更易合并MF，分期越晚越易合并MF。这可能与肿瘤细胞侵犯骨髓或者淋巴瘤细胞生长过程中释放某些细胞因子有关。淋巴瘤细胞通过分泌TGF-β、b-FGF可促进纤维母细胞增殖、骨髓胶原合成，导致MF发生[18]。本研究215例病人中，合并MF的NHL病人脾大例数较未合并MF者多，由此推测脾大可能为NHL合并MF的危险因素。因此，临床中遇到不明原因脾大且合并血常规异常病人，应仔细询问其病史，必要时完善骨髓穿刺、骨髓活检及免疫组化等相关检查以明确诊断，避免漏诊、误诊、延误病人的诊疗[19-20]。合并MF的淋巴瘤病人一般预后差，且其预后与淋巴瘤病理类型有密切关系，NHL合并MF和霍奇金淋巴瘤合并MF相比较，预后差，病死率高[15，21-22]。生存分析結果显示，NHL合并MF病人的生存预后较未合并MF者差，合并MF是NHL的预后不良指标之一。这与文献报道的结果相符[23]。也有研究显示，淋巴瘤合并MF病人治疗达到缓解后，其TGF-β及PDGF水平恢复或接近正常，MF可以逆转[24-25]。
本文研究结果显示，合并及未合并MF病人6周期化疗完全缓解率差异无显著性;进一步分析病人化疗后骨髓抑制程度显示，合并MF的NHL病人化疗后骨髓抑制程度较未合并MF病人重，合并MF的NHL病人骨髓造血组织中纤维组织增生，严重影响造血功能，且合并MF的NHL病人临床分期较晚，疾病可累及骨髓，使化疗后骨髓抑制程度较重，血常规恢复较慢，增加病人感染、出血死亡的风险，影响病人的PFS和长期生存率。有文献报道，随着MF程度的加重，病人化疗后骨髓抑制程度亦加重[26]。
综上所述，合并MF对NHL病人的短期疗效影响不大，而对病人的长期疗效有影响。合并MF是NHL预后不良因素，可能与化疗后骨髓抑制程度较重有关，也可能与后期化疗减量或者推迟化疗有关。提示我们应重视对合并MF的NHL病人骨髓抑制期的支持治疗，预防并发症，减少病死率，延长病人生存期。 [参考文献]
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（本文编辑 黄建乡）