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摘要：二甲雙胍属于双胍类药物，作为口服降糖药应用于2型糖尿病（T2DM）的治疗已有50多年，已经证明能有效的降低血糖，改善胰岛素抵抗。在2型糖尿病患者中，不仅存在糖代谢紊乱、胰岛素抵抗，脂代谢异常也扮演着重要角色，甚至2型糖尿病被称为“糖脂病”。二甲双胍能通过影响腺苷酸活化蛋白激酶α2（AMPKα2）的表达、游离脂肪酸对β细胞的损害作用、脂肪的合成和脂肪因子的作用等过程改善糖尿病患者的脂代谢，本文就二甲双胍对糖尿病患者脂代谢的影响作一简要介绍。
关键词：二甲双胍;糖尿病;脂代谢
一、二甲双胍影响腺苷酸活化蛋白激酶α2（AMPKα2）的表达
二甲双胍是临床上常用的降糖药，可以有效地降低2型糖尿病患者的血脂[1]，并且其降脂作用是独立于降糖作用之外的另一重要用途[2]。McGarry[3]曾提出糖尿病中糖代谢紊乱的根源是脂代谢异常，并且其认为AMPK活性 降低可能是肥胖和2型糖尿病易感人群发生胰岛素抵抗的原发因素。Hardie DG[4]发现AMPK是一种调节细胞内能量代谢的重要因子，其可通过感受胞浆内 AMP/ATP的比值变化 ，来调节脂肪酸的氧化功能。除此之外 ， Cho K等人[5] 发现活化的 AMPK 可使胆固醇和脂肪酸合成的关键酶羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶（HMGR）和乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）磷酸化失活 ， 从而分别抑制胆固醇和脂肪合成。ZangM[6]对人类肝细胞瘤 HepG2细胞系进行研究发现，二甲双胍可增加AMPK的活性和抑制乙酰辅酶 A的活性 ，进而减少高糖所带来的甘油三酯（ TG）和胆固醇（TC）的聚集，改善了胰岛素的敏感性。
二、二甲双胍能逆转游离脂肪酸对β细胞的损害作用
随着研究的不断深入，发现糖尿病患者不仅存在糖代谢的紊乱，游离脂肪酸的异常也能间接地导致2型糖尿病的发生。在人类胰腺β 细胞中脂毒性表现为对葡萄糖反应缺失和糖代谢受损， 胰岛素分泌早期障碍。patane [7]的实验结果发现在有游离脂肪酸的培养液中，胰岛素的分泌不随葡萄糖浓度的变化而发生改变，而在加入二甲双胍之后胰岛素分泌恢复正常。这表明游离脂肪酸可能对β 细胞功能有损害作用，而二甲双胍却能逆转这种作用。另外，有研究表明二甲双胍也可以提前预防这种损害，能对人类胰腺β 细胞有直接保护作用 [8]。
三、二甲双胍能改善脂肪的合成
游离脂肪酸的增多是导致2型糖尿病的重要因素，脂肪是其重要来源，其增多时可通过门静脉进一步代谢到肝脏，造成胰岛素抵抗，因此通过控制脂肪的合成来降低游离脂肪酸的含量，进而降低糖尿病的发生变得很有意义。Cusi K等人[9]发现二甲双胍能改善脂肪的合成， 早期对非糖尿病人使用， 可以使甘油三酯水平降低，并可以使游离脂肪酸的生成降低 20%～ 30%，除此之外还发现二甲双胍可以使空腹和餐后游离脂肪酸下降10%～ 20%。王平男[10]等人也发现类似的结论，即二甲双胍可以改善糖尿病患者血脂水平的代谢。
四、二甲双胍可以有效控制脂肪因子的生理作用
近年来的研究显示，人体的脂肪组织不仅是储存能量的器官，同时也是一个代谢活跃的内分泌组织，其可分泌激素以及多种生物活性物质，参与维持机体的众多生理功能。脂肪细胞因子如瘦素、抵抗素、脂联素、内脂素均被报道与胰岛素抵抗及胰岛 β 细胞的功能有关，在 2 型糖尿病的发病中具有一定的作用 [11-13] 。赵涛等人[14]研究发现单用胰岛素治疗和加用二甲双胍治疗的患者的瘦素和抵抗素水平均明显降低，但加用二甲双胍治疗的内脂素和 丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin） 水平均明显降低，网膜素水平明显上升（P < 0.05），而单用胰岛素治疗的内脂素、丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）、网膜素和脂联素的水平均无明显变化，提示二甲双胍发挥降糖的作用机制可能与改善内脂素、Vaspin、网膜素等脂肪因子有关。
五、小结
近年来，对于二甲双胍的作用机制有了许多新的认识，其对脂代谢的作用只是其中一部分，并且还有很多未知的等着去被发现，相信随着科学技术的不断发展和研究的不断深入，二甲双胍在治疗糖尿病方面更多的作用机制会被挖掘处理出来，对于糖尿病的治疗有很大的临床意义，希望学者们共同努力。
参考文献：
[1]李蓉.2 型糖尿病血脂异常的处理[ J] .中国实用内科杂志，2009， 29（3）：281-283.
[2]Wulffele MG， Kooy A， de Zeeuw D， et al. The effect of metformin on blood pressure， plasma cholesterol and triglycerides in type2 diabetes mellitus： a systematic review. J Intern Med， 2004， 256（1）：1-14.
[3]McGarry JD. Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes[ J] .Diabetes， 2002， 51（1）：7-18.
[4]Hardie DG .AMPK ： a key regulator of energy balance in the single cell and the whole organism[ J] . Int J Obes （Lond） 2008， 32（4）：S7-12.
[5]Cho K， Kim SJ ， Park SH ， et al .Protective effect of codonopsis lanceolata root extract against alcoholic fatty liver in the rat[ J] .J Med Food， 2009， 12（6）：1293-1301. [6]ZangM， Zuccollo A， HouX， et al. AMP-activated protein kinase is required for the lipid-lowering effect of metformin in insulin-resistant humanHepG2 cells[ J] .J Biol Chem， 2004， 279（46）：47898-47905.
[7]Patane G ，Piro S， Rabuazzo AM， et al .Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose ：a direct metformin effect on pancreatic beta -cells[ J] .Diabetes ，2000， 49：735.
[8]Lupi R， Del Guerra S， Fierabracci V ， et al .Lipotoxicity in Human Pancreatic Islets and the Protective Effect of Metformin [ J] . Diabetes ， 2002， 51 Suppl 1：S134.
[9]Cusi K ， Defronzo RA. Metformin：a review of its metabolic effects[ J] .Diabetes Reviews ， 1998， 6：89.
[10]王平男，馬建华，等. 二甲双胍对糖尿病前期血脂水平的影响[J]. 海峡预防医学杂志，2012，第5期，86-87.
[11]施平，何珂，胡蕴，等. 脂肪因子在胰岛素抵抗中的作用[J].中国医药导报，2014，11（26）：167 -168.
[12]丁浔，涂萍，吴和平，等. 针刺对 2 型糖尿病患者胰岛素抵抗及脂肪细胞因子水平的影响[J]. 中国全科医学，2013，16（13）：1184 -1186.
[13]贺艳艳，唐葵，袁舸. T2MD 患者脂肪因子 ANGPTL4 与体脂参数糖脂代谢及胰岛素抵抗的关系[J]. 检验医学与临床，2015，12（4）：489 -491.
[14]赵涛，乐静，李传静，刘爱林.二甲双胍对 2 型糖尿病胰岛素抵抗患者糖脂代谢及脂肪因子的影响. 安徽医学，2016 Jul，20（7） .
关键词：二甲双胍;糖尿病;脂代谢
一、二甲双胍影响腺苷酸活化蛋白激酶α2（AMPKα2）的表达
二甲双胍是临床上常用的降糖药，可以有效地降低2型糖尿病患者的血脂[1]，并且其降脂作用是独立于降糖作用之外的另一重要用途[2]。McGarry[3]曾提出糖尿病中糖代谢紊乱的根源是脂代谢异常，并且其认为AMPK活性 降低可能是肥胖和2型糖尿病易感人群发生胰岛素抵抗的原发因素。Hardie DG[4]发现AMPK是一种调节细胞内能量代谢的重要因子，其可通过感受胞浆内 AMP/ATP的比值变化 ，来调节脂肪酸的氧化功能。除此之外 ， Cho K等人[5] 发现活化的 AMPK 可使胆固醇和脂肪酸合成的关键酶羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶（HMGR）和乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）磷酸化失活 ， 从而分别抑制胆固醇和脂肪合成。ZangM[6]对人类肝细胞瘤 HepG2细胞系进行研究发现，二甲双胍可增加AMPK的活性和抑制乙酰辅酶 A的活性 ，进而减少高糖所带来的甘油三酯（ TG）和胆固醇（TC）的聚集，改善了胰岛素的敏感性。
二、二甲双胍能逆转游离脂肪酸对β细胞的损害作用
随着研究的不断深入，发现糖尿病患者不仅存在糖代谢的紊乱，游离脂肪酸的异常也能间接地导致2型糖尿病的发生。在人类胰腺β 细胞中脂毒性表现为对葡萄糖反应缺失和糖代谢受损， 胰岛素分泌早期障碍。patane [7]的实验结果发现在有游离脂肪酸的培养液中，胰岛素的分泌不随葡萄糖浓度的变化而发生改变，而在加入二甲双胍之后胰岛素分泌恢复正常。这表明游离脂肪酸可能对β 细胞功能有损害作用，而二甲双胍却能逆转这种作用。另外，有研究表明二甲双胍也可以提前预防这种损害，能对人类胰腺β 细胞有直接保护作用 [8]。
三、二甲双胍能改善脂肪的合成
游离脂肪酸的增多是导致2型糖尿病的重要因素，脂肪是其重要来源，其增多时可通过门静脉进一步代谢到肝脏，造成胰岛素抵抗，因此通过控制脂肪的合成来降低游离脂肪酸的含量，进而降低糖尿病的发生变得很有意义。Cusi K等人[9]发现二甲双胍能改善脂肪的合成， 早期对非糖尿病人使用， 可以使甘油三酯水平降低，并可以使游离脂肪酸的生成降低 20%～ 30%，除此之外还发现二甲双胍可以使空腹和餐后游离脂肪酸下降10%～ 20%。王平男[10]等人也发现类似的结论，即二甲双胍可以改善糖尿病患者血脂水平的代谢。
四、二甲双胍可以有效控制脂肪因子的生理作用
近年来的研究显示，人体的脂肪组织不仅是储存能量的器官，同时也是一个代谢活跃的内分泌组织，其可分泌激素以及多种生物活性物质，参与维持机体的众多生理功能。脂肪细胞因子如瘦素、抵抗素、脂联素、内脂素均被报道与胰岛素抵抗及胰岛 β 细胞的功能有关，在 2 型糖尿病的发病中具有一定的作用 [11-13] 。赵涛等人[14]研究发现单用胰岛素治疗和加用二甲双胍治疗的患者的瘦素和抵抗素水平均明显降低，但加用二甲双胍治疗的内脂素和 丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin） 水平均明显降低，网膜素水平明显上升（P < 0.05），而单用胰岛素治疗的内脂素、丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）、网膜素和脂联素的水平均无明显变化，提示二甲双胍发挥降糖的作用机制可能与改善内脂素、Vaspin、网膜素等脂肪因子有关。
五、小结
近年来，对于二甲双胍的作用机制有了许多新的认识，其对脂代谢的作用只是其中一部分，并且还有很多未知的等着去被发现，相信随着科学技术的不断发展和研究的不断深入，二甲双胍在治疗糖尿病方面更多的作用机制会被挖掘处理出来，对于糖尿病的治疗有很大的临床意义，希望学者们共同努力。
参考文献：
[1]李蓉.2 型糖尿病血脂异常的处理[ J] .中国实用内科杂志，2009， 29（3）：281-283.
[2]Wulffele MG， Kooy A， de Zeeuw D， et al. The effect of metformin on blood pressure， plasma cholesterol and triglycerides in type2 diabetes mellitus： a systematic review. J Intern Med， 2004， 256（1）：1-14.
[3]McGarry JD. Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes[ J] .Diabetes， 2002， 51（1）：7-18.
[4]Hardie DG .AMPK ： a key regulator of energy balance in the single cell and the whole organism[ J] . Int J Obes （Lond） 2008， 32（4）：S7-12.
[5]Cho K， Kim SJ ， Park SH ， et al .Protective effect of codonopsis lanceolata root extract against alcoholic fatty liver in the rat[ J] .J Med Food， 2009， 12（6）：1293-1301. [6]ZangM， Zuccollo A， HouX， et al. AMP-activated protein kinase is required for the lipid-lowering effect of metformin in insulin-resistant humanHepG2 cells[ J] .J Biol Chem， 2004， 279（46）：47898-47905.
[7]Patane G ，Piro S， Rabuazzo AM， et al .Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose ：a direct metformin effect on pancreatic beta -cells[ J] .Diabetes ，2000， 49：735.
[8]Lupi R， Del Guerra S， Fierabracci V ， et al .Lipotoxicity in Human Pancreatic Islets and the Protective Effect of Metformin [ J] . Diabetes ， 2002， 51 Suppl 1：S134.
[9]Cusi K ， Defronzo RA. Metformin：a review of its metabolic effects[ J] .Diabetes Reviews ， 1998， 6：89.
[10]王平男，馬建华，等. 二甲双胍对糖尿病前期血脂水平的影响[J]. 海峡预防医学杂志，2012，第5期，86-87.
[11]施平，何珂，胡蕴，等. 脂肪因子在胰岛素抵抗中的作用[J].中国医药导报，2014，11（26）：167 -168.
[12]丁浔，涂萍，吴和平，等. 针刺对 2 型糖尿病患者胰岛素抵抗及脂肪细胞因子水平的影响[J]. 中国全科医学，2013，16（13）：1184 -1186.
[13]贺艳艳，唐葵，袁舸. T2MD 患者脂肪因子 ANGPTL4 与体脂参数糖脂代谢及胰岛素抵抗的关系[J]. 检验医学与临床，2015，12（4）：489 -491.
[14]赵涛，乐静，李传静，刘爱林.二甲双胍对 2 型糖尿病胰岛素抵抗患者糖脂代谢及脂肪因子的影响. 安徽医学，2016 Jul，20（7） .