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[摘要] 目的 观察卵巢癌根治术前后患者血清人附睾上皮分泌蛋白4（HE4）、糖类抗原125（CA125）的动态变化，探讨其临床意义。结论 血清HE4、CA125联合检测可以作为卵巢癌早期筛查、手术疗效评价和复发监测的重要手段。
[关键词] 卵巢癌；根治术；人附睾上皮分泌蛋白4；糖类抗原125
[中图分类号] R737.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）10-53-04
[Abstract] Objective To observate dynamic changes of serum human epididymis protein 4 and carbohydrate antigen 125 before and after radical surgery for ovarian cancer patients，and explore its clinical significance. Methods （1）43 cases patients of ovarian cancer radical surgery were included in the observation group，241 cases patients of ovarian surgery for benign disease were included in the control group.To detect the levels of serum HE4 and CA125 of two groups patients before surgery，and to compare the result of the detection between the two groups.（2）To follow-up and examine the levels of serum HE4 and CA125 of the observation group at 1 month after surgery，3 months after surgery，6 months after surgery，12 months after surgery，18 months after surgery，24 months after surgery.To compare the detection results between various time points after surgery and before surgery. Results （1）The levels of serum HE4 and CA125 in the observation group were significantly higher than these in the control group，difference was highly statistical significanceTo compare the detection results at the four time points with results of the previous time point，the difference were highly statistical significance can be used as an important means of early screening，surgical treatment evaluation and recurrence monitoring of the ovarian cancer.
[Key words] Ovarian cancer；Radical surgery；Human epididymis protein 4；Carbohydrate antigen 125
在惡性肿瘤的生长和复发阶段往往会有多种肿瘤标志物（tumor markers，TM）的表达，TM水平的增高可以反映肿瘤的存在和生长，故TM的检测常被用于恶性肿瘤的诊断、疗效评价及复发监测。人附睾上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是经过美国食品药品管理局（FDA）批准作为临床卵巢癌监测的2个TM，两者联合检测对卵巢癌的诊断具有较高敏感度、特异度和准确率[1]。本研究旨在观察卵巢癌根治术前后患者血清HE4、CA125的动态变化，进一步探讨其临床意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
观察组为2009年1月～2011年12月在本县妇幼保健医院行根治术治疗的43例卵巢癌患者，均于手术后病理学活检确诊；按国际妇产科联盟（FIGO）2009分期标准[2]：早期卵巢癌（Ⅰ/Ⅱ期）28例，晚期卵巢癌（Ⅲ/Ⅳ期）15例。对照组为同期在同一医院接受手术的241例卵巢良性疾病患者，其中畸胎瘤28例，浆液性囊腺瘤86例，黏液性囊腺瘤71例，巧克力囊肿45例，纤维瘤11例；均经手术后病理学活检确诊
1.2 方法
1.2.1 检测方法 分别应用酶联免疫吸附试验和电化学发光法检测HE4、CA125。清晨抽取患者空腹静脉血3mL，及时分离血清，-20℃保存以行批量检测。血清HE4检测采用M63600酶标比色仪（美国伯明斯顿公司产品）和瑞典康奈格诊断公司提供的ELISA实验试剂盒；血清CA125检测所采用的E601电化学发光分析仪和ECLIA试剂盒均为德国Roche公司产品。具体操作严格按照仪器及试剂盒说明书进行。检测时间：两组均在术前进行第一次血清HE4、CA125水平检测并作组间比较。然后对观察组于术后1个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月6个时点联合检测血清HE4、CA125，随访24个月，将各时点检测结果与术前检测结果以及前一时点的检测结果进行比较；对照组患者仅作术前检测。 1.2.2 HE4、CA125诊断卵巢癌的灵敏度、特异度 以病理学活检为金标准判定HE4、CA125检测结果的真假阳性和真假阴性，计算其灵敏度、特异度等指标（凡是其中一项阳性即认为联合检测阳性，两项检测均为阴性认为联合检测阴性。HE4、CA125阳性界定值为本地区妇幼体检中心健康妇女检测结果（）的上限，分别为56pmol/L、35KU/L。
3 讨论
3.1 联合检测血清HE4、CA125水平对卵巢癌具有肯定的诊断价值
HE4是一种新型的卵巢癌TM，对卵巢良恶性疾病具备较强的区分能力，而且卵巢癌早期即可出现高度的阳性表达，诊断卵巢癌的敏感度和特异度也较CA125及其他TM为高，对于卵巢癌的早期诊断具有比CA125更高的阳性率[3]；但HE4基因还可在女性宫颈腺体、子宫内膜腺体、输卵管和巴氏腺组织中（尤其是在这些组织发生恶变时）呈现高表达，所以HE4与CA125等TM一样，并非卵巢癌的特异性TM。CA125在子宮内膜异位症、盆腔感染性疾病、肝硬化、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等其他良、恶性病变中亦可呈现阳性表达，甚至少数健康女性血清CA125亦可升高且随月经周期波动，研究表明单独检测CA125对卵巢癌的诊断的特异性和阳性预测值明显有限[5]。所以目前主张将HE4和CA125联合检测，以期提高对卵巢癌筛查或早期诊断的效率[7]。结合国内外诸多研究的结论[1，3-6]，分析本研究中观察组和对照组患者手术前血清HE4、CA125检测结果，虽然HE4、CA125术前联合检测的特异度有所下降，但与任一TM单项检测比较其差异无统计学意义
3.2 卵巢癌根治术后HE4、CA125的动态变化及意义
本研究观察组患者术后血清HE4、CA125水平在1个月、3个月、6个月、12个月出现依次快速下降，考虑到HE4在癌旁组织中不表达[8-9]，CA125在癌旁组织中也仅可出现低表达，故可以认为这种动态变化是手术切除癌变组织后所产生的疗效。观察组术后18个月、24个月两个时点血清HE4、CA125水平的再度回升，原因则是观察组内有9例患者出现复发，癌变组织呈现出HE4、CA125的高度表达，导致观察组血清HE4、CA125的平均水平增高。分析观察组患者手术前后血清HE4、CA125水平变化的特点，可以认为血清HE4、CA125联合检测是一种较好的组合方式，可作为一种诊断指标卵巢癌的术后疗效评价及术后复发监测。
虽然美国的一项研究表明联合检测HE4、CA125、CEA（癌胚抗原）、VCAMA-1（细胞间黏附分子-1）等4种TM对卵巢癌具有最高的诊断价值[10]，但更多的研究表明在血清HE4+CA125组合基础上增加新的TM进行联合检测并不能明显提高对卵巢癌诊断的敏感性[11-13]。而且对国内患者而言，还要考虑国内患者经济承受能力和随访监测方法的费用效益，所以作者认为血清HE4、CA-125联合检测具有较高敏感度、特异度和相对较高的费用效益，可以作为卵巢癌早期筛选、手术疗效评价和复发监测的重要手段。
[参考文献]
[1] Moore RG，Brown AK，Miller MC，et al.The use of multiple nover tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol，2008，108（2）：402-408.
[2] Pecorelli S.Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva，cervix，and endometrium[J].Int J Gynaecol Obstet，2009，105（2）：103-104.
[3] Anderson GL，Mclntosh M，Wu L，et al.Assessing lead time of selected ovarian cancer biomarkers：a nested case-control study[J].J Natl Cancer Inst，2010，102（1）：26-38.[4] 董丽，昌晓红，叶雪.血清人附睾分泌蛋白4和 CA125水平检测在卵巢恶性肿瘤中的诊断价值[J].中华妇产科杂志，2008，43（12）：931-936.
[5] 尹善德，王明凯，王蔼明.卵巢癌筛查的研究进展[J/CD].中华临床医师杂志（电子版），2012，6（23）：7691-7694.
[6] Hellstrom I，Raycraft J，Hayden-Ledbetter M，et al.The HE4（WFDC2）protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J].Cancer Res，2003，63（3）：3695-3700.
[7] 刘亚南，叶雪，程洪艳，等.人附睾分泌蛋白4联合CA125在卵巢恶性肿瘤与子宫内膜异位症鉴别诊断中的价值[J].中华妇产科杂志，2010，45（5）：363-366.
[8] 林荣海，于成勇，李振光，等.卵巢癌生物标记物的研究进展[J/CD].中华临床医师杂志（电子版）， 2013，7（12）：5464-5467.
[9] 王术艺，谢永红，张杰，等.HE4和CA125联合检测在卵巢癌手术前后临床价值评价[J].河北医药，2009，31（5）：564-565.
[10] Yurkovets Z，States S，Lomakin A，et al.Development of multimarker assay for early detetion of ovarian cancer[J].J Clin Oncol，2010，28（5）：2159-2166.
[11] 丛培珊，孙桂荣，张娜娜，等.人附睾蛋白4对子宫内膜癌和卵巢癌早期辅助诊断价值的评估[J].检验医学，2011，26（7）：447-451.
[12] Moor RG，Momeekin DS，Brown AK，et al.A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J]. Gynecol Oncol，2009，112（1）：40-46.
[13] 卢仁泉，郭林，胡娟.人附睾上皮分泌蛋白4在卵巢癌诊治中的应用价值[J].中华检验医学杂志，2009，32（12）1379-1383.
（收稿日期：2014-02-14）
[关键词] 卵巢癌；根治术；人附睾上皮分泌蛋白4；糖类抗原125
[中图分类号] R737.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）10-53-04
[Abstract] Objective To observate dynamic changes of serum human epididymis protein 4 and carbohydrate antigen 125 before and after radical surgery for ovarian cancer patients，and explore its clinical significance. Methods （1）43 cases patients of ovarian cancer radical surgery were included in the observation group，241 cases patients of ovarian surgery for benign disease were included in the control group.To detect the levels of serum HE4 and CA125 of two groups patients before surgery，and to compare the result of the detection between the two groups.（2）To follow-up and examine the levels of serum HE4 and CA125 of the observation group at 1 month after surgery，3 months after surgery，6 months after surgery，12 months after surgery，18 months after surgery，24 months after surgery.To compare the detection results between various time points after surgery and before surgery. Results （1）The levels of serum HE4 and CA125 in the observation group were significantly higher than these in the control group，difference was highly statistical significanceTo compare the detection results at the four time points with results of the previous time point，the difference were highly statistical significance can be used as an important means of early screening，surgical treatment evaluation and recurrence monitoring of the ovarian cancer.
[Key words] Ovarian cancer；Radical surgery；Human epididymis protein 4；Carbohydrate antigen 125
在惡性肿瘤的生长和复发阶段往往会有多种肿瘤标志物（tumor markers，TM）的表达，TM水平的增高可以反映肿瘤的存在和生长，故TM的检测常被用于恶性肿瘤的诊断、疗效评价及复发监测。人附睾上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是经过美国食品药品管理局（FDA）批准作为临床卵巢癌监测的2个TM，两者联合检测对卵巢癌的诊断具有较高敏感度、特异度和准确率[1]。本研究旨在观察卵巢癌根治术前后患者血清HE4、CA125的动态变化，进一步探讨其临床意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
观察组为2009年1月～2011年12月在本县妇幼保健医院行根治术治疗的43例卵巢癌患者，均于手术后病理学活检确诊；按国际妇产科联盟（FIGO）2009分期标准[2]：早期卵巢癌（Ⅰ/Ⅱ期）28例，晚期卵巢癌（Ⅲ/Ⅳ期）15例。对照组为同期在同一医院接受手术的241例卵巢良性疾病患者，其中畸胎瘤28例，浆液性囊腺瘤86例，黏液性囊腺瘤71例，巧克力囊肿45例，纤维瘤11例；均经手术后病理学活检确诊
1.2 方法
1.2.1 检测方法 分别应用酶联免疫吸附试验和电化学发光法检测HE4、CA125。清晨抽取患者空腹静脉血3mL，及时分离血清，-20℃保存以行批量检测。血清HE4检测采用M63600酶标比色仪（美国伯明斯顿公司产品）和瑞典康奈格诊断公司提供的ELISA实验试剂盒；血清CA125检测所采用的E601电化学发光分析仪和ECLIA试剂盒均为德国Roche公司产品。具体操作严格按照仪器及试剂盒说明书进行。检测时间：两组均在术前进行第一次血清HE4、CA125水平检测并作组间比较。然后对观察组于术后1个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月6个时点联合检测血清HE4、CA125，随访24个月，将各时点检测结果与术前检测结果以及前一时点的检测结果进行比较；对照组患者仅作术前检测。 1.2.2 HE4、CA125诊断卵巢癌的灵敏度、特异度 以病理学活检为金标准判定HE4、CA125检测结果的真假阳性和真假阴性，计算其灵敏度、特异度等指标（凡是其中一项阳性即认为联合检测阳性，两项检测均为阴性认为联合检测阴性。HE4、CA125阳性界定值为本地区妇幼体检中心健康妇女检测结果（）的上限，分别为56pmol/L、35KU/L。
3 讨论
3.1 联合检测血清HE4、CA125水平对卵巢癌具有肯定的诊断价值
HE4是一种新型的卵巢癌TM，对卵巢良恶性疾病具备较强的区分能力，而且卵巢癌早期即可出现高度的阳性表达，诊断卵巢癌的敏感度和特异度也较CA125及其他TM为高，对于卵巢癌的早期诊断具有比CA125更高的阳性率[3]；但HE4基因还可在女性宫颈腺体、子宫内膜腺体、输卵管和巴氏腺组织中（尤其是在这些组织发生恶变时）呈现高表达，所以HE4与CA125等TM一样，并非卵巢癌的特异性TM。CA125在子宮内膜异位症、盆腔感染性疾病、肝硬化、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等其他良、恶性病变中亦可呈现阳性表达，甚至少数健康女性血清CA125亦可升高且随月经周期波动，研究表明单独检测CA125对卵巢癌的诊断的特异性和阳性预测值明显有限[5]。所以目前主张将HE4和CA125联合检测，以期提高对卵巢癌筛查或早期诊断的效率[7]。结合国内外诸多研究的结论[1，3-6]，分析本研究中观察组和对照组患者手术前血清HE4、CA125检测结果，虽然HE4、CA125术前联合检测的特异度有所下降，但与任一TM单项检测比较其差异无统计学意义
3.2 卵巢癌根治术后HE4、CA125的动态变化及意义
本研究观察组患者术后血清HE4、CA125水平在1个月、3个月、6个月、12个月出现依次快速下降，考虑到HE4在癌旁组织中不表达[8-9]，CA125在癌旁组织中也仅可出现低表达，故可以认为这种动态变化是手术切除癌变组织后所产生的疗效。观察组术后18个月、24个月两个时点血清HE4、CA125水平的再度回升，原因则是观察组内有9例患者出现复发，癌变组织呈现出HE4、CA125的高度表达，导致观察组血清HE4、CA125的平均水平增高。分析观察组患者手术前后血清HE4、CA125水平变化的特点，可以认为血清HE4、CA125联合检测是一种较好的组合方式，可作为一种诊断指标卵巢癌的术后疗效评价及术后复发监测。
虽然美国的一项研究表明联合检测HE4、CA125、CEA（癌胚抗原）、VCAMA-1（细胞间黏附分子-1）等4种TM对卵巢癌具有最高的诊断价值[10]，但更多的研究表明在血清HE4+CA125组合基础上增加新的TM进行联合检测并不能明显提高对卵巢癌诊断的敏感性[11-13]。而且对国内患者而言，还要考虑国内患者经济承受能力和随访监测方法的费用效益，所以作者认为血清HE4、CA-125联合检测具有较高敏感度、特异度和相对较高的费用效益，可以作为卵巢癌早期筛选、手术疗效评价和复发监测的重要手段。
[参考文献]
[1] Moore RG，Brown AK，Miller MC，et al.The use of multiple nover tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol，2008，108（2）：402-408.
[2] Pecorelli S.Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva，cervix，and endometrium[J].Int J Gynaecol Obstet，2009，105（2）：103-104.
[3] Anderson GL，Mclntosh M，Wu L，et al.Assessing lead time of selected ovarian cancer biomarkers：a nested case-control study[J].J Natl Cancer Inst，2010，102（1）：26-38.[4] 董丽，昌晓红，叶雪.血清人附睾分泌蛋白4和 CA125水平检测在卵巢恶性肿瘤中的诊断价值[J].中华妇产科杂志，2008，43（12）：931-936.
[5] 尹善德，王明凯，王蔼明.卵巢癌筛查的研究进展[J/CD].中华临床医师杂志（电子版），2012，6（23）：7691-7694.
[6] Hellstrom I，Raycraft J，Hayden-Ledbetter M，et al.The HE4（WFDC2）protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J].Cancer Res，2003，63（3）：3695-3700.
[7] 刘亚南，叶雪，程洪艳，等.人附睾分泌蛋白4联合CA125在卵巢恶性肿瘤与子宫内膜异位症鉴别诊断中的价值[J].中华妇产科杂志，2010，45（5）：363-366.
[8] 林荣海，于成勇，李振光，等.卵巢癌生物标记物的研究进展[J/CD].中华临床医师杂志（电子版）， 2013，7（12）：5464-5467.
[9] 王术艺，谢永红，张杰，等.HE4和CA125联合检测在卵巢癌手术前后临床价值评价[J].河北医药，2009，31（5）：564-565.
[10] Yurkovets Z，States S，Lomakin A，et al.Development of multimarker assay for early detetion of ovarian cancer[J].J Clin Oncol，2010，28（5）：2159-2166.
[11] 丛培珊，孙桂荣，张娜娜，等.人附睾蛋白4对子宫内膜癌和卵巢癌早期辅助诊断价值的评估[J].检验医学，2011，26（7）：447-451.
[12] Moor RG，Momeekin DS，Brown AK，et al.A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J]. Gynecol Oncol，2009，112（1）：40-46.
[13] 卢仁泉，郭林，胡娟.人附睾上皮分泌蛋白4在卵巢癌诊治中的应用价值[J].中华检验医学杂志，2009，32（12）1379-1383.
（收稿日期：2014-02-14）