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【摘要】 目的：探究阿替普酶靜脉溶栓对急性脑梗死（ACI）的治疗作用及对相关指标的影响。方法：将2016年6月-2018年6月于东莞东华医院和河南省人民医院诊治的60例ACI患者设为研究对象，以随机方法分组，对照组接受常规治疗，试验组基于对照组接受阿普替酶静脉溶栓治疗，疗程结束后，比较两组临床效果的差异。结果：经2周治疗后，试验组总有效率（90.00%）较对照组（63.33%）明显升高（P<0.05）;试验组NIHSS评分、NSE及S100β水平均明显低于对照组（P<0.05）;试验组TT、APTT水平均明显低于对照组，PT水平明显高于对照组（P<0.05）;试验组大脑中动脉Vm、Vp及Vd水平均明显高于对照组（P<0.05）;试验组IL-1β、hs-CRP及TNF-α水平均明显低于对照组（P<0.05）;试验组SOD水平明显高于对照组（P<0.05）。结论：阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死效果可靠，有助于消除氧化应激及炎症反应，对改善脑动脉血流及脑神经功能有重要意义。
【关键词】 急性脑梗死; 阿替普酶; 神经功能; 凝血功能; 炎症反应
【Abstract】 Objective：To explore the therapeutic effect of intravenous thrombolysis with Alteplase on acute cerebral infarction（ACI）and its influence on related therapeutic indexes.Method：A total of 60 patients with ACI who treated in Dongguan Tungwah Hospital and Henan Provincial People’s Hospital from June 2016 to June 2018 were randomly divided into two groups，the control group received routine treatment，while the experimental group received intravenous thrombolysis with Alteplase based on the control group，after the course of treatment，the differences of clinical effect between two groups were compared.Result：After 2 weeks of treatment，the total effective rate of the experimental group（90.00%）was significantly higher than that of the control group（63.33%）（P<0.05）.The NIHSS score，the levels of NSE and S100β in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The levels of TT and APTT in the experimental group were significantly lower than those in the control group，and PT levels were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.The Vm，Vp and Vd levels of middle cerebral artery in the experimental group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.The levels of IL-1β，hs-CRP and TNF-α in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The level of SOD in the experimental group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Alteplase intravenous thrombolysis is effective in the treatment of ACI，which is helpful to eliminate oxidative stress and inflammation，and has an important significance in improving cerebral artery blood flow and cerebral nerve function.
【Key words】 Acute cerebral infarction; Alteplase; Neurological function; Coagulation function; Inflammatory response First-author’s address：Dongguan Tungwah Hospital，Dongguan 523000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.004
目前，脑血管病为全球范围内的公共问题之一，发病率呈逐年递增趋势，而急性脑梗死（ACI）占很大比例，高达60%以上，且死亡率及残疾率均很高，分别为10%和50%，预后较差[1-2]。ACI发作时，患者体内氧自由基及炎症因子大量表达，进而诱发脑神经元过氧化及炎症损伤，而这亦是ACI患者脑损伤之根本[3]。临床研究显示，早期溶栓为当前恢复ACI患者缺血脑组织血流灌注，减轻脑神经功能缺损程度及提高预后的重要措施[4]。动脉溶栓与静脉溶栓为ACI两种最常用溶栓方式，其中前者因操作复杂、耗时长及价格昂贵等原因基层普及困难，后者因创伤小、操作简单方便、价格低等优势而在临床广泛应用[5]。阿普替酶为纤溶酶原活化剂，可通过激活纤溶酶原而达到溶解血栓、再通阻塞冠脉的作用，而且其溶栓特异性强，出血并发症发生风险小，目前，已被多部指南推荐可作为ACI的治疗药物[6]。为深入探究阿替普酶静脉溶栓对ACI的治疗作用及对相关疗效指标的影响，选择2016年6月-2018年6月于东莞东华医院和河南省人民医院诊治的ACI患者60例进行研究。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2016年6月-2018年6月于东莞东华医院和河南省人民医院诊治的ACI患者60例，ACI诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中标准[7]，且均经头颅CT或MRI检查确诊。纳入标准：初次发病，发病至入院时间不超过4.5 h;患者无显著意识障碍，能遵从医嘱。排除标准：近3个月内发生过心肌梗死、脑梗死、脑部外伤及颅内出血，近2周内接受外科手术，合并严重感染、癫痫、肺结核、肝肾功能障碍、颅内肿瘤等，凝血功能异常或正在接受抗凝剂治疗，过敏体质或对研究药物过敏等患者。以掷硬币法将60例患者随机分为试验组和对照组，每组30例。该研究已经伦理学委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。
1.2 治疗方法 患者入院后，均常规监测其生命体征，并检测血常规、凝血功能等。基于此，对照组接受常规治疗，包括抗氧自由基、抗凝及阿司匹林抗血小板聚集治疗，同时，给予补液、降颅压、营养神经、维持水电解质平衡、预防感染等，对合并高血压、糖尿病等原发病患者，应综合给予降压、降糖等治疗，待病情稳定后予以积极康复锻炼。
在对照组的基础上，试验组接受阿普替酶（生产厂家：德国 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注册证号S20110051）静脉溶栓治疗：以0.9 mg/kg剂量静脉推注阿普替酶总量的10%，剩余90%剂量改为常规静脉滴注，于1 h内全部滴注完毕。两组治疗疗程均为2周。
1.3 观察指标与评定标准 治疗前、后，空腹抽取5 mL肘静脉血，以3 000 r/min离心分离血清备用，测定以下指标。（1）氧化应激指标：超氧化物歧化酶（SOD），检测方法为酶联免疫吸附法（ELISA法）。（2）脑神经损伤指标：神经元特异性烯醇化酶（NSE）及中枢神经特异性蛋白（S100β），检测方法为ELISA法。（3）炎症反应指标：白细胞介素1β（IL-1β）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及肿瘤坏死因子α（TNF-α），hs-CRP测定采用散射比浊法，IL-1β、TNF-α测定采用ELISA法。
（4）凝血功能指标：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）及活化部分凝血活酶时间（APTT），以全自动凝血分析仪测定。（5）血流动力学指标：大脑中动脉的平均流速（Vm），收缩期峰值流速（Vp）及舒张末期流速（Vd），以颅多普勒超声测定。
（6）神经功能：采用美国国立卫生院神经功能缺损量表（NIHSS评分）评定，内容包括意识水平、上下肢功能、凝视等内容，其中0～1分记为正常或基本正常，2～4分记为轻度脑卒中，5～15分记为中度脑卒中，16～20分记为中-重度脑卒中，21～42分记为重度脑卒中。（7）临床疗效：根据NIHSS评分变化评定疗效，NIHSS评分减少≥90%，生活能力、語言功能基本正常为痊愈;NIHSS评分减少50%～89%，生活能力尚可，语言功能基本恢复为显效;NIHSS评分减少20%～49%，生活不能自理，语言功能稍好转为有效，NIHSS评分减少<20%，其他未见好转为无效[8]。总有效=痊愈+显效+有效。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，等级资料比较选择秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 试验组30例，男18例，女12例;年龄42～74岁，平均（58.39±4.21）岁;病程0.5～4 h，平均（1.57±0.35）h。对照组30例，男19例，女11例;年龄40～75岁，平均（58.46±4.14）岁;病程0.5～4.5 h，平均（1.62±0.30）h。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组临床疗效评价 经2周治疗后，试验组总有效率为90.00%，较对照组的63.33%明显升高（Z=3.651，P<0.05），见表1。
2.3 两组神经功能及脑损伤指标评价 经2周治疗后，试验组NIHSS评分、NSE及S100β水平均明显低于对照组与治疗前（P<0.05），见表2。
2.4 两组凝血功能指标评价 经2周治疗后，试验组TT、APTT水平均明显低于对照组与治疗前，PT水平均明显高于对照组与治疗前（P<0.05），见表3。
2.5 两组血流动力学指标评价 经2周治疗后，试验组大脑中动脉Vm、Vp及Vd水平均明显高于对照组与治疗前（P<0.05），见表4。 2.6 两组炎症反应指标评价 经2周治疗后，试验组IL-1β、hs-CRP及TNF-α水平均明显低于对照组与治疗前（P<0.05），见表5。
2.7 两组氧化应激指标评价 治疗前，试验组SOD水平为（4.01±0.64）U/mL与对照组的（4.13±0.58）U/mL比较，差异无统计学意义异（t=0.761，P>0.05）;经2周治疗后，试验组SOD水平为（6.75±1.12）U/mL，明显高于对照组的（5.07±0.83）U/mL与本组治疗前（t=6.837、11.634，P<0.05）。
3 讨论
脑梗死为缺血性卒中的总称，包括脑栓塞、腔隙性梗死及脑血栓形成等，在全部脑卒中中，其发病占比约70%，是一组由血液供应障碍所引发的脑组织缺血、缺氧性脑部疾病，本病多见于50岁以上人群，近年来，随着生活节奏及生活压力的增加，本病发病呈年轻化趋势[9-10]。ACI发病急、进展快、病情重，可在短时间内造成脑组织细胞缺血、缺氧坏死，文献[11]报道，当脑缺血量<20%时，即可导致神经细胞发生不可逆性失活，但因脑组织存在侧支循环，如若能在短时间内恢复缺血半暗带血流，则能恢复损伤脑组织，复活失活脑神经元。
当前，早期静脉溶栓被公认为是治疗ACI的最佳方案，其能够畅通阻塞梗死的脑动脉，恢复缺血脑组织的血液供应，减轻脑神经损伤程度，而在发病4.5 h内为抢救缺血半暗带的黄金时间窗[12]。胡晓等[13]研究报道，静脉溶栓治疗ACI疗效显著，可通过降低氧化应激水平改善患者预后。阿普替酶为一种基因重组型溶栓药物，糖蛋白为其主要成分，溶栓时经静脉进入体内，聚集在含有大量纤维蛋白血栓处，通过特异性结合纤溶酶原而促进局部血栓溶解，其选择性高，故不易发生全身纤溶亢进，继发性出血风险较低[14]。
通常认为，ACI患者脑血栓形成多由动脉粥样硬化斑块破裂引发，而机体凝血机制中多种凝血调控因子可在此过程中发挥重要作用，其可通过促进血小板黏附及聚集，造成血管内血栓形成[15]。阿普替酶可通过抑制凝血因子激活，延长凝血时间，而减少血小板聚集和血栓形成[16]。本研究中，试验组TT、APTT水平明显低于对照组，PT水平明显高于对照组（P<0.05）。ACI发病时，脑组织损伤致脑内离子水平紊乱，炎症因子及氧自由基大量产生，级联效应不断增大[17]，而应用阿普替酶能快速恢复缺血脑组织血流再灌注，促进微循环形成。本研究中，试验组IL-1β、hs-CRP、TNF-α、SOD水平均明显优于对照组（P<0.05）。
在ACI发病过程中，因脑组织缺血、缺氧损伤所引发的脑神经元及神经胶质细胞破坏，导致多种能反映神经损伤的细胞因子流入血液循环中，其中NSE、S100β为最常用的标记因子，均能敏感反映脑细胞受损程度[18-19]。本研究中，试验组的NSE及S100β水平均明显低于对照组，NIHSS评分明显高于对照组（P<0.05），提示阿普替酶溶栓能促进神经功能恢复。ACI局部血栓的形成，会对颅内血流產生直接影响，而溶栓药物的使用能消除血栓，使缺血脑动脉恢复血流供应[20]。本研究中，采用阿普替酶治疗的试验组其大脑中动脉的Vm、Vp及Vd水平均明显高于对照组（P<0.05）。
综上所述，阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死效果可靠，有助于消除氧化应激及炎症反应，对改善脑动脉血流及脑神经功能有重要意义，可作为临床上治疗急性脑梗死的推荐药物。
参考文献
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（收稿日期：2019-03-08） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 急性脑梗死; 阿替普酶; 神经功能; 凝血功能; 炎症反应
【Abstract】 Objective：To explore the therapeutic effect of intravenous thrombolysis with Alteplase on acute cerebral infarction（ACI）and its influence on related therapeutic indexes.Method：A total of 60 patients with ACI who treated in Dongguan Tungwah Hospital and Henan Provincial People’s Hospital from June 2016 to June 2018 were randomly divided into two groups，the control group received routine treatment，while the experimental group received intravenous thrombolysis with Alteplase based on the control group，after the course of treatment，the differences of clinical effect between two groups were compared.Result：After 2 weeks of treatment，the total effective rate of the experimental group（90.00%）was significantly higher than that of the control group（63.33%）（P<0.05）.The NIHSS score，the levels of NSE and S100β in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The levels of TT and APTT in the experimental group were significantly lower than those in the control group，and PT levels were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.The Vm，Vp and Vd levels of middle cerebral artery in the experimental group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.The levels of IL-1β，hs-CRP and TNF-α in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The level of SOD in the experimental group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Alteplase intravenous thrombolysis is effective in the treatment of ACI，which is helpful to eliminate oxidative stress and inflammation，and has an important significance in improving cerebral artery blood flow and cerebral nerve function.
【Key words】 Acute cerebral infarction; Alteplase; Neurological function; Coagulation function; Inflammatory response First-author’s address：Dongguan Tungwah Hospital，Dongguan 523000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.004
目前，脑血管病为全球范围内的公共问题之一，发病率呈逐年递增趋势，而急性脑梗死（ACI）占很大比例，高达60%以上，且死亡率及残疾率均很高，分别为10%和50%，预后较差[1-2]。ACI发作时，患者体内氧自由基及炎症因子大量表达，进而诱发脑神经元过氧化及炎症损伤，而这亦是ACI患者脑损伤之根本[3]。临床研究显示，早期溶栓为当前恢复ACI患者缺血脑组织血流灌注，减轻脑神经功能缺损程度及提高预后的重要措施[4]。动脉溶栓与静脉溶栓为ACI两种最常用溶栓方式，其中前者因操作复杂、耗时长及价格昂贵等原因基层普及困难，后者因创伤小、操作简单方便、价格低等优势而在临床广泛应用[5]。阿普替酶为纤溶酶原活化剂，可通过激活纤溶酶原而达到溶解血栓、再通阻塞冠脉的作用，而且其溶栓特异性强，出血并发症发生风险小，目前，已被多部指南推荐可作为ACI的治疗药物[6]。为深入探究阿替普酶静脉溶栓对ACI的治疗作用及对相关疗效指标的影响，选择2016年6月-2018年6月于东莞东华医院和河南省人民医院诊治的ACI患者60例进行研究。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2016年6月-2018年6月于东莞东华医院和河南省人民医院诊治的ACI患者60例，ACI诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中标准[7]，且均经头颅CT或MRI检查确诊。纳入标准：初次发病，发病至入院时间不超过4.5 h;患者无显著意识障碍，能遵从医嘱。排除标准：近3个月内发生过心肌梗死、脑梗死、脑部外伤及颅内出血，近2周内接受外科手术，合并严重感染、癫痫、肺结核、肝肾功能障碍、颅内肿瘤等，凝血功能异常或正在接受抗凝剂治疗，过敏体质或对研究药物过敏等患者。以掷硬币法将60例患者随机分为试验组和对照组，每组30例。该研究已经伦理学委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。
1.2 治疗方法 患者入院后，均常规监测其生命体征，并检测血常规、凝血功能等。基于此，对照组接受常规治疗，包括抗氧自由基、抗凝及阿司匹林抗血小板聚集治疗，同时，给予补液、降颅压、营养神经、维持水电解质平衡、预防感染等，对合并高血压、糖尿病等原发病患者，应综合给予降压、降糖等治疗，待病情稳定后予以积极康复锻炼。
在对照组的基础上，试验组接受阿普替酶（生产厂家：德国 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注册证号S20110051）静脉溶栓治疗：以0.9 mg/kg剂量静脉推注阿普替酶总量的10%，剩余90%剂量改为常规静脉滴注，于1 h内全部滴注完毕。两组治疗疗程均为2周。
1.3 观察指标与评定标准 治疗前、后，空腹抽取5 mL肘静脉血，以3 000 r/min离心分离血清备用，测定以下指标。（1）氧化应激指标：超氧化物歧化酶（SOD），检测方法为酶联免疫吸附法（ELISA法）。（2）脑神经损伤指标：神经元特异性烯醇化酶（NSE）及中枢神经特异性蛋白（S100β），检测方法为ELISA法。（3）炎症反应指标：白细胞介素1β（IL-1β）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及肿瘤坏死因子α（TNF-α），hs-CRP测定采用散射比浊法，IL-1β、TNF-α测定采用ELISA法。
（4）凝血功能指标：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）及活化部分凝血活酶时间（APTT），以全自动凝血分析仪测定。（5）血流动力学指标：大脑中动脉的平均流速（Vm），收缩期峰值流速（Vp）及舒张末期流速（Vd），以颅多普勒超声测定。
（6）神经功能：采用美国国立卫生院神经功能缺损量表（NIHSS评分）评定，内容包括意识水平、上下肢功能、凝视等内容，其中0～1分记为正常或基本正常，2～4分记为轻度脑卒中，5～15分记为中度脑卒中，16～20分记为中-重度脑卒中，21～42分记为重度脑卒中。（7）临床疗效：根据NIHSS评分变化评定疗效，NIHSS评分减少≥90%，生活能力、語言功能基本正常为痊愈;NIHSS评分减少50%～89%，生活能力尚可，语言功能基本恢复为显效;NIHSS评分减少20%～49%，生活不能自理，语言功能稍好转为有效，NIHSS评分减少<20%，其他未见好转为无效[8]。总有效=痊愈+显效+有效。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，等级资料比较选择秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 试验组30例，男18例，女12例;年龄42～74岁，平均（58.39±4.21）岁;病程0.5～4 h，平均（1.57±0.35）h。对照组30例，男19例，女11例;年龄40～75岁，平均（58.46±4.14）岁;病程0.5～4.5 h，平均（1.62±0.30）h。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组临床疗效评价 经2周治疗后，试验组总有效率为90.00%，较对照组的63.33%明显升高（Z=3.651，P<0.05），见表1。
2.3 两组神经功能及脑损伤指标评价 经2周治疗后，试验组NIHSS评分、NSE及S100β水平均明显低于对照组与治疗前（P<0.05），见表2。
2.4 两组凝血功能指标评价 经2周治疗后，试验组TT、APTT水平均明显低于对照组与治疗前，PT水平均明显高于对照组与治疗前（P<0.05），见表3。
2.5 两组血流动力学指标评价 经2周治疗后，试验组大脑中动脉Vm、Vp及Vd水平均明显高于对照组与治疗前（P<0.05），见表4。 2.6 两组炎症反应指标评价 经2周治疗后，试验组IL-1β、hs-CRP及TNF-α水平均明显低于对照组与治疗前（P<0.05），见表5。
2.7 两组氧化应激指标评价 治疗前，试验组SOD水平为（4.01±0.64）U/mL与对照组的（4.13±0.58）U/mL比较，差异无统计学意义异（t=0.761，P>0.05）;经2周治疗后，试验组SOD水平为（6.75±1.12）U/mL，明显高于对照组的（5.07±0.83）U/mL与本组治疗前（t=6.837、11.634，P<0.05）。
3 讨论
脑梗死为缺血性卒中的总称，包括脑栓塞、腔隙性梗死及脑血栓形成等，在全部脑卒中中，其发病占比约70%，是一组由血液供应障碍所引发的脑组织缺血、缺氧性脑部疾病，本病多见于50岁以上人群，近年来，随着生活节奏及生活压力的增加，本病发病呈年轻化趋势[9-10]。ACI发病急、进展快、病情重，可在短时间内造成脑组织细胞缺血、缺氧坏死，文献[11]报道，当脑缺血量<20%时，即可导致神经细胞发生不可逆性失活，但因脑组织存在侧支循环，如若能在短时间内恢复缺血半暗带血流，则能恢复损伤脑组织，复活失活脑神经元。
当前，早期静脉溶栓被公认为是治疗ACI的最佳方案，其能够畅通阻塞梗死的脑动脉，恢复缺血脑组织的血液供应，减轻脑神经损伤程度，而在发病4.5 h内为抢救缺血半暗带的黄金时间窗[12]。胡晓等[13]研究报道，静脉溶栓治疗ACI疗效显著，可通过降低氧化应激水平改善患者预后。阿普替酶为一种基因重组型溶栓药物，糖蛋白为其主要成分，溶栓时经静脉进入体内，聚集在含有大量纤维蛋白血栓处，通过特异性结合纤溶酶原而促进局部血栓溶解，其选择性高，故不易发生全身纤溶亢进，继发性出血风险较低[14]。
通常认为，ACI患者脑血栓形成多由动脉粥样硬化斑块破裂引发，而机体凝血机制中多种凝血调控因子可在此过程中发挥重要作用，其可通过促进血小板黏附及聚集，造成血管内血栓形成[15]。阿普替酶可通过抑制凝血因子激活，延长凝血时间，而减少血小板聚集和血栓形成[16]。本研究中，试验组TT、APTT水平明显低于对照组，PT水平明显高于对照组（P<0.05）。ACI发病时，脑组织损伤致脑内离子水平紊乱，炎症因子及氧自由基大量产生，级联效应不断增大[17]，而应用阿普替酶能快速恢复缺血脑组织血流再灌注，促进微循环形成。本研究中，试验组IL-1β、hs-CRP、TNF-α、SOD水平均明显优于对照组（P<0.05）。
在ACI发病过程中，因脑组织缺血、缺氧损伤所引发的脑神经元及神经胶质细胞破坏，导致多种能反映神经损伤的细胞因子流入血液循环中，其中NSE、S100β为最常用的标记因子，均能敏感反映脑细胞受损程度[18-19]。本研究中，试验组的NSE及S100β水平均明显低于对照组，NIHSS评分明显高于对照组（P<0.05），提示阿普替酶溶栓能促进神经功能恢复。ACI局部血栓的形成，会对颅内血流產生直接影响，而溶栓药物的使用能消除血栓，使缺血脑动脉恢复血流供应[20]。本研究中，采用阿普替酶治疗的试验组其大脑中动脉的Vm、Vp及Vd水平均明显高于对照组（P<0.05）。
综上所述，阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死效果可靠，有助于消除氧化应激及炎症反应，对改善脑动脉血流及脑神经功能有重要意义，可作为临床上治疗急性脑梗死的推荐药物。
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（收稿日期：2019-03-08） （本文编辑：程旭然）