论文部分内容阅读
癌症是多细胞生命的内在特性，几乎无法预防，我们所能做的就是控制癌细胞的生长和扩散，使之成为一种可以控制的慢性病，这就是抗癌的终极目标。肿瘤免疫治疗的出现标志着人类抗癌斗争进入了第三个阶段，已经无限接近这个目标了。
癌症的历史很长，我们的祖先尝试过很多种办法对付癌症，但都失败了，原因在于癌细胞是人体自身的健康细胞变来的，两者之间的差别非常小，很难找到一种武器只杀癌细胞而对健康细胞无害。一位美国医生曾经在1945年时发出过这样的慨叹：“那些没有受过生化或者医学训练的人很难理解癌症为什么那么难以攻克，这就好比说要找到一种溶剂，只溶解左边的耳朵，而不损害右边的那只。”
既然找不到这样的溶剂，便只能靠肉眼来辨别肿瘤，所以早期癌症治疗唯一的办法就是医生凭经验做手术切除癌组织。但这个方法只能用于尚未扩散的实体肿瘤，适用范围有限，而且医生很难保证切除干净，复发的现象时有发生。
世界上第一种能够分辨出左耳右耳的溶剂就是化疗和放疗，它们的出现开启了人类抗癌斗争的第一个阶段。这两种疗法背后的逻辑很简单：当时的科学家根本不知道癌细胞和健康细胞有哪些本质区别，唯一可以利用的差别就是癌细胞比正常细胞分裂的快。于是医生们只能借助化学药物和辐射这两种“毒药”的力量，杀死所有正在分裂的细胞。对付癌症这样厉害的敌人，只要能杀敌一千，自损八百也无所谓了。
癌症治疗的第二个阶段开始于1953年，这一年DNA双螺旋结构被发现，遗传的秘密随之大白于天下。科学家们很快就意识到，正常细胞之所以会变成癌细胞，原因就在于细胞内的基因发生了变化。
1970年，第一个致癌基因（Oncogene）被发现。顾名思义，这个基因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。1984年，科学家们又发现了第一个肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）。这个基因和致癌基因正相反，它的正常功能是抑制肿瘤细胞的生长，所以一旦它被抑制，癌细胞便开始疯长，癌症就出现了。
找到了致癌基因和肿瘤抑制基因，就相当于找到了癌细胞和健康细胞的不同之处。换句话说，科学家们终于找到了左耳和右耳之间的区别，可以对症下药，开发出只针对癌细胞，同时又不会伤害健康细胞的所谓抗癌“靶向药物”。
靶向药物的优点在于作用位点专一，只对癌细胞有杀伤，医生可以大剂量给药，不用过分担心副作用。但也正因为作用位点专一，导致靶向药物的适应症范围往往也比较窄。制药厂辛辛苦苦把一种靶向药物开发出来，又花了很多钱申请上市，却只能用于很少的一类病人，所以靶向药物的价格大都极为昂贵，给医保带来很大压力。
这还不是最关键的。由于靶向药物作用位点的专一性，癌细胞只要在靶子的位置稍微发生一点变异，就可以躲过靶向药物的攻击，继续为非作歹。目前市面上大部分癌症靶向药物通常在用药一段时间后疗效就会明显下降，原因就在于癌细胞已经对它产生了耐药性。当然了，理论上病人可以换一种新的靶向药继续治疗，但这就等于进一步增加了病人的经济负担，经济不够宽裕的病人往往只能放弃治疗。
考虑到靶向治疗固有的弊端很难根除，一些富有想象力的科学家灵机一动，为什么不利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞呢？
这个想法并不新鲜，已经有100多年的历史了。根据文献记载，早在1891年就有一位名叫威廉·科里（William Coley）的纽约医生尝试用细菌感染的方法治疗癌症，他认为细菌感染可以激活病人的免疫系统，从内部对癌细胞发动攻击。但这个方法在理论上存在很多漏洞，操作起来危险性太大，所以很快就被放化疗代替，很长时间都没有人使用过了。
随着放化疗的局限性逐渐凸显出来，又有人想起了免疫系统。新的研究发现，人体免疫系统不光能对付病菌和病毒这些外来之敌，同时也肩负着监视和清理自身变异细胞的使命。事实上，人体内每时每刻都可能有健康细胞转化成癌细胞，清理这些癌细胞是免疫系统的日常工作之一，甚至比对付外来之敌更重要。
新一轮癌症免疫治疗热就这样开始了。1984年，美国科学家史蒂夫·罗森博格（Steve Rosenberg）用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时又有人尝试用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。这些疗法本质上就是科里疗法的翻版，只不过医生们不再用病菌了，而是用一些已知的免疫调节因子来激活免疫系统，可惜效果并不像希望的那样好。
更重要的是，后续研究发现，免疫系统不但能够被激活，还能够被抑制。如果把免疫系统比作一辆车的话，要想让它跑起来，不但要踩油门，还要松开刹车才行。很多癌细胞之所以逃过了免疫系统的围剿，不是因为免疫系统没有识别出癌细胞，也不是因为免疫系统没有被激活，而是因为癌细胞进化出了一种特殊手段，偷偷踩下了刹车！
第一个重要的刹车系统是法国科学家于1984年首先发现的，这套系统的主角是一种名叫CTLA-4的蛋白质，这个蛋白位于T细胞表面，平时不起作用，但如果它和CD80或者CD86这两种蛋白质发生特异性结合的话，便会启动刹车功能，阻止T细胞被激活。
第二个重要的刹车系统是由日本和华人科学家分别发现的。先是日本京都大学的本庶佑教授于1992年在T细胞表面发现了另一个具有刹车的蛋白质，取名为PD-1。之后，美籍华裔科学家陈列平教授于1999 年发现了和PD-1配对的受体蛋白，取名PD-L1。这套系统比上一套系统更厉害，当PD-1和PD-L1发生特异性结合后，T细胞便会启动自杀程序，还没等奔赴前线呢就自己先把自己搞死了。
最先意识到刹车蛋白抗癌潜力的是美国免疫学家詹姆斯·阿里森（James Allison）教授。CTLA-4蛋白刚被发现的时候，大家都把它当做是众多免疫调节分子之一，没有引起足够的重视。阿里森是极少数例外，他发现这个分子和其他免疫活性分子不一样，被激活后反而抑制了T细胞的活性。于是他想到，免疫系统之所以对体内出现的癌细胞睁一只眼闭一只眼，无论怎样刺激都没反应，原因很可能就在于癌细胞偷偷踩下了刹车，让那些原本专门负责监视癌细胞的免疫细胞无法被激活。
1996年，阿里森教授在《科学》（Science）期刊上发表论文，首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为“检查点阻断”（Checkpoint Blockade），大意是说，免疫系统在发动大规模攻击之前先要经过好几个检查点的检查，以防攻错目标。癌细胞盗取了这套系统，让免疫系统一直通不过检查点，医生所要做的就是将这个检查点去掉（阻断），释放免疫系统的活力。
阿里森教授提出的这个思路太过超前，直到1999年才有一家名为Medarex的小生物技术公司将阿里森研制的CTLA-4抗体买了下来，着手进行人体试验。试验结果表明，新一代基于‘检查点阻断’的免疫治疗药物已经可以让70-80%的病人肿瘤体积缩小，40%多的病人部分缓解，甚至有10%左右的病人可以达到完全缓解。
迄今为止，至少有6种基于检查点阻断的肿瘤免疫治疗药物在美国上市，一共积累了超过5万个病例，总的有效率在30%左右，其中有5-10%的病人疗效维持的时间相当长，不少病人已经存活了超过10年，说明他们体内的T细胞已经获得了某种免疫记忆力，就像种痘一样，即使停药后疗效也能继续维持下去。
换句话说，第三代抗癌药物已经把很多癌症变成了可控的慢性病，这是一项了不起的成就。
癌症的历史很长，我们的祖先尝试过很多种办法对付癌症，但都失败了，原因在于癌细胞是人体自身的健康细胞变来的，两者之间的差别非常小，很难找到一种武器只杀癌细胞而对健康细胞无害。一位美国医生曾经在1945年时发出过这样的慨叹：“那些没有受过生化或者医学训练的人很难理解癌症为什么那么难以攻克，这就好比说要找到一种溶剂，只溶解左边的耳朵，而不损害右边的那只。”
既然找不到这样的溶剂，便只能靠肉眼来辨别肿瘤，所以早期癌症治疗唯一的办法就是医生凭经验做手术切除癌组织。但这个方法只能用于尚未扩散的实体肿瘤，适用范围有限，而且医生很难保证切除干净，复发的现象时有发生。
世界上第一种能够分辨出左耳右耳的溶剂就是化疗和放疗，它们的出现开启了人类抗癌斗争的第一个阶段。这两种疗法背后的逻辑很简单：当时的科学家根本不知道癌细胞和健康细胞有哪些本质区别，唯一可以利用的差别就是癌细胞比正常细胞分裂的快。于是医生们只能借助化学药物和辐射这两种“毒药”的力量，杀死所有正在分裂的细胞。对付癌症这样厉害的敌人，只要能杀敌一千，自损八百也无所谓了。
癌症治疗的第二个阶段开始于1953年，这一年DNA双螺旋结构被发现，遗传的秘密随之大白于天下。科学家们很快就意识到，正常细胞之所以会变成癌细胞，原因就在于细胞内的基因发生了变化。
1970年，第一个致癌基因（Oncogene）被发现。顾名思义，这个基因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。1984年，科学家们又发现了第一个肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）。这个基因和致癌基因正相反，它的正常功能是抑制肿瘤细胞的生长，所以一旦它被抑制，癌细胞便开始疯长，癌症就出现了。
找到了致癌基因和肿瘤抑制基因，就相当于找到了癌细胞和健康细胞的不同之处。换句话说，科学家们终于找到了左耳和右耳之间的区别，可以对症下药，开发出只针对癌细胞，同时又不会伤害健康细胞的所谓抗癌“靶向药物”。
靶向药物的优点在于作用位点专一，只对癌细胞有杀伤，医生可以大剂量给药，不用过分担心副作用。但也正因为作用位点专一，导致靶向药物的适应症范围往往也比较窄。制药厂辛辛苦苦把一种靶向药物开发出来，又花了很多钱申请上市，却只能用于很少的一类病人，所以靶向药物的价格大都极为昂贵，给医保带来很大压力。
这还不是最关键的。由于靶向药物作用位点的专一性，癌细胞只要在靶子的位置稍微发生一点变异，就可以躲过靶向药物的攻击，继续为非作歹。目前市面上大部分癌症靶向药物通常在用药一段时间后疗效就会明显下降，原因就在于癌细胞已经对它产生了耐药性。当然了，理论上病人可以换一种新的靶向药继续治疗，但这就等于进一步增加了病人的经济负担，经济不够宽裕的病人往往只能放弃治疗。
考虑到靶向治疗固有的弊端很难根除，一些富有想象力的科学家灵机一动，为什么不利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞呢？
这个想法并不新鲜，已经有100多年的历史了。根据文献记载，早在1891年就有一位名叫威廉·科里（William Coley）的纽约医生尝试用细菌感染的方法治疗癌症，他认为细菌感染可以激活病人的免疫系统，从内部对癌细胞发动攻击。但这个方法在理论上存在很多漏洞，操作起来危险性太大，所以很快就被放化疗代替，很长时间都没有人使用过了。
随着放化疗的局限性逐渐凸显出来，又有人想起了免疫系统。新的研究发现，人体免疫系统不光能对付病菌和病毒这些外来之敌，同时也肩负着监视和清理自身变异细胞的使命。事实上，人体内每时每刻都可能有健康细胞转化成癌细胞，清理这些癌细胞是免疫系统的日常工作之一，甚至比对付外来之敌更重要。
新一轮癌症免疫治疗热就这样开始了。1984年，美国科学家史蒂夫·罗森博格（Steve Rosenberg）用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时又有人尝试用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。这些疗法本质上就是科里疗法的翻版，只不过医生们不再用病菌了，而是用一些已知的免疫调节因子来激活免疫系统，可惜效果并不像希望的那样好。
更重要的是，后续研究发现，免疫系统不但能够被激活，还能够被抑制。如果把免疫系统比作一辆车的话，要想让它跑起来，不但要踩油门，还要松开刹车才行。很多癌细胞之所以逃过了免疫系统的围剿，不是因为免疫系统没有识别出癌细胞，也不是因为免疫系统没有被激活，而是因为癌细胞进化出了一种特殊手段，偷偷踩下了刹车！
第一个重要的刹车系统是法国科学家于1984年首先发现的，这套系统的主角是一种名叫CTLA-4的蛋白质，这个蛋白位于T细胞表面，平时不起作用，但如果它和CD80或者CD86这两种蛋白质发生特异性结合的话，便会启动刹车功能，阻止T细胞被激活。
第二个重要的刹车系统是由日本和华人科学家分别发现的。先是日本京都大学的本庶佑教授于1992年在T细胞表面发现了另一个具有刹车的蛋白质，取名为PD-1。之后，美籍华裔科学家陈列平教授于1999 年发现了和PD-1配对的受体蛋白，取名PD-L1。这套系统比上一套系统更厉害，当PD-1和PD-L1发生特异性结合后，T细胞便会启动自杀程序，还没等奔赴前线呢就自己先把自己搞死了。
最先意识到刹车蛋白抗癌潜力的是美国免疫学家詹姆斯·阿里森（James Allison）教授。CTLA-4蛋白刚被发现的时候，大家都把它当做是众多免疫调节分子之一，没有引起足够的重视。阿里森是极少数例外，他发现这个分子和其他免疫活性分子不一样，被激活后反而抑制了T细胞的活性。于是他想到，免疫系统之所以对体内出现的癌细胞睁一只眼闭一只眼，无论怎样刺激都没反应，原因很可能就在于癌细胞偷偷踩下了刹车，让那些原本专门负责监视癌细胞的免疫细胞无法被激活。
1996年，阿里森教授在《科学》（Science）期刊上发表论文，首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为“检查点阻断”（Checkpoint Blockade），大意是说，免疫系统在发动大规模攻击之前先要经过好几个检查点的检查，以防攻错目标。癌细胞盗取了这套系统，让免疫系统一直通不过检查点，医生所要做的就是将这个检查点去掉（阻断），释放免疫系统的活力。
阿里森教授提出的这个思路太过超前，直到1999年才有一家名为Medarex的小生物技术公司将阿里森研制的CTLA-4抗体买了下来，着手进行人体试验。试验结果表明，新一代基于‘检查点阻断’的免疫治疗药物已经可以让70-80%的病人肿瘤体积缩小，40%多的病人部分缓解，甚至有10%左右的病人可以达到完全缓解。
迄今为止，至少有6种基于检查点阻断的肿瘤免疫治疗药物在美国上市，一共积累了超过5万个病例，总的有效率在30%左右，其中有5-10%的病人疗效维持的时间相当长，不少病人已经存活了超过10年，说明他们体内的T细胞已经获得了某种免疫记忆力，就像种痘一样，即使停药后疗效也能继续维持下去。
换句话说，第三代抗癌药物已经把很多癌症变成了可控的慢性病，这是一项了不起的成就。