2013年，环太平洋地区海底深处出现了一个平行宇宙的“缺口”，一个巨大无比的巨兽大军从“海洋”中掘起，第一只巨兽首先摧毁了旧金山以及周围所有的海岸城市，而人类所有企图阻止巨兽的军事行动全部以失败告终。人类花了整整一年时间打死了第一批巨兽，为巨兽起了“怪兽”的名字，利用仪器来检测怪兽的级别与代号，而“怪兽战争”也从此开战。人类最终在无计可施之下发明了他们自己的“怪兽”：“机甲猎人”，也就是用巨大无比的机械士兵来对抗怪兽大军，由两名通感（即脑部神经网络互相串连，或浮动神经元连结）的操纵者同步操作战斗机械士兵。因为有了机甲猎人，人类开始获得胜利，甚至将怪兽袭击变成宣传活动与仪式，但人类却并不知道更加恐怖的威胁即将掘起。
　　2020年，怪兽战役第七年，在美国阿拉斯加，机甲猎人计划的总指挥官史塔克·潘特考斯特与技术师蔡天童探测到一只三级怪兽“刀锋头”即将靠近阿拉斯加，于是命令美国头号机甲猎人“危险流浪者号”的操纵者罗利与扬希·贝克特兄弟前去阻止。在战争中，罗利与扬希为了要保护一艘被困在暴风雨中的渔船而被刀锋头伏击，而罗利也亲眼看着自己的哥哥扬希被刀锋头扯出驾驶舱。罗利在最后一刻打败了刀锋头，也独自一人操控危险流浪者回到了阿拉斯加海岸。
　　五年后，世界各国的机甲猎人因为面对已经习惯它们攻击模式的怪兽大军而全部以惨败告终，而世界各国的领导人因为觉得毫无成果而打算放弃机甲猎人计划，但史塔克却打算使用一个能够永远终结怪兽战役的秘密计划——用核弹炸毁“缺口”。此时，罗利在之前的任务幸存后来到阿拉斯加的“生命之墙”（人类用来防护怪兽袭击而建造的海岸围墙）当建筑工人，觉得自己因为扬希的死已经无法再进入机甲进行驾驶。却在电视上发现悉尼的生命之墙已经被出现的四级怪兽“病毒”轻易推倒，也在电视上看到轻易将病毒杀死的五代机甲猎人“尤里卡突袭者”。此时史塔克来到建筑工地邀请罗利回到他的计划中，罗利得知世界可能很快会被怪兽踏平而答应。
　　罗利随后与史塔克来到了香港的“碎片圆顶训练基地”，在基地里见到了史塔克最好的日本女机械师森真子、负责研究怪兽样本的研究师纽顿·戈斯勒与赫尔曼·格特里布、以及自己当年的好友蔡天童，随后在生产区见到了各国的机甲猎人：中国第四代“暴风赤红”、俄罗斯第一代“切尔诺·阿尔法”、以及澳大利亚第五代“尤里卡突袭者”。
　　突袭者的操纵者汉克·汉森见到自己的战友罗利后跟他保持友好关系，但汉克的儿子查克·汉森却因为极端自负而瞧不起罗利。此时史塔克开始说明自己的用意：自己打算利用带着2400万磅热核炸弹的“尤里卡突袭者”前往环太平洋地区，将‘缺口’永远炸毁，从此终结怪兽战役。罗利随后见到了自己当年的第三代机甲猎人“危险流浪者号”，但却始终挑选不到自己的副驾驶，但罗利却给了武术高强的真子一个机会，与真子交战平手后决定她就是自己的副驾驶，但史塔克却极力反对。
　　罗利在准备危险流浪者的试运行前看到了新闻：号称“坚不可摧”的生命之墙计划因为悉尼的怪兽袭击而被宣告“不堪一击”，大众也甚至开始质疑政府将机甲猎人计划停止的用意，大多数海岸城市出现大规模暴动与混乱。罗利进入危险流浪者后遇到了已经成为副驾驶的真子，两人在试运行时开始通感，而莱利也看到了真子的过去：真子在小时候的一场二级怪兽“鬼巫”的袭击中失去了自己的家人，而此时的真子也因为通感而无法自拔，甚至开始启动等离子炮，但在罗利的帮助下脱离记忆。
　　纽顿利用之前拿到的一块缺损怪兽大脑与怪兽进行通感，看到了无人能够阻止的恐怖事实：怪兽一族早在恐龙时代就已经来到地球，但却因为气候问题而无法生存，因此一直躲在自己的空间中等待时机。最先前的怪兽都是一群负责清除威胁和污染环境的清道夫，第二批才是真正的屠杀者，怪兽一族最终的目的就是占领整个地球！史塔克为了获得更多信息而命令纽顿再做一次通感，也介绍了唯一一个拥有全数怪兽样本的黑市商人汉尼拔·周。罗利与真子在一次失败的运行中受到所有人的质疑，但罗利却在真子的通感中发现史塔克就是当年驾驶日本机甲猎人“探戈狼”击败鬼巫而拯救真子的人。
　　此时，两只有史以来最强大的四级怪兽：“尾立鼠”与“稜皮龟”同时从突破点中爬出，并开始全速向香港前进，史塔克立刻命令赤红风暴与切尔诺·阿尔法号前去拦截，也命令尤里卡突袭者留在原地待命。纽顿来到香港的市中心找到了汉尼拔·周的店，也对他说他曾经与怪兽进行过通感，但汉尼拔却发现两只怪兽的到来是因为纽顿与怪兽进行通感，于是说明如果他活下来就会给他一个怪兽大脑。
　　在海上战场，暴风赤红号与切尔诺·阿尔法号在面对尾立鼠与稜皮龟的毁灭性联合攻击下以惨败告终，而尤里卡突袭者也被稜皮龟发出的电磁脉冲而失去电力，原本马上就要被摧毁，但此时由罗利与真子操纵的危险流浪者号归来，首先将稜皮龟直接轰死，也与进入城市去寻找纽顿的铁尾交战利用新功能“链剑”将尾立鼠直接斩成两半。幸存的纽顿立刻与汉尼拔前往尾立鼠的残骸去拿大脑，却发现大脑已经腐烂，但也意外发现铁尾已经怀孕了一只小怪兽。小怪兽瞬间逃出肚子，将汉尼拔吞食后因肺部发育不全而窒息死亡，而纽顿也因此成功获得怪兽大脑。
　　罗利与真子回到基地后得到了所有人的信任，而查克与汉克也十分感激，此时史塔克声言他们必须立刻炸毁裂缝，但却因为在众人面前流鼻血而对罗利说出隐瞒已久的事实：自己在数年前因为独自操纵机甲猎人长达三小时而造成辐射过量，而自己如果再次进入机甲猎人中后果足以致命。后来，史塔克在别无选择下决定自己代替手受伤的汉克进行移送核弹，也与众人声言他们会永远终结启示录中的末日宣言！纽顿与赫尔曼利用怪兽大脑进行通感，却再度发现关于‘缺口’的一个规律。
　　两个机甲猎人来到环太平洋地区的突破点悬崖上开始投放核弹，但却发现负责守护裂缝的两只四级怪兽“雷兽”与“恶灵”迟迟不肯攻击，而纽顿与赫曼跑来通知说：裂缝是根据怪兽身上的基因去判断物体是不是怪兽并判断是否让其通过，而核弹与机甲猎人因为没有任何怪兽基因而无法进入裂缝！此时，有史以来第一只五级怪兽“毒妇”从突破点爬出，发现后‘尤里卡突袭者’面对毒妇的毁灭性攻击完全无力招架，而危险流浪者虽然利用链剑将雷兽直接斩成两半，但右臂却早已被速度有史以来最快的雷兽咬断，连右腿关节也被恶棍咬烂至瘸。后来，史塔克与查克在无计可施之下打算亲自做一次清道夫，与真子、罗利与汉克告别后直接开启核弹与恶灵同归于尽。
　　罗利与真子在核弹爆炸后冲向毒妇，一剑刺向它并利用胸口的核反应炉烧死它，与它一起进入‘缺口”，而罗利将失去过多氧气的真子利用逃生舱退出后，只身一人与机甲来到“缺口”最深处，也是怪兽一族培育怪兽的地方，罗利开启危险流浪者的核爆反应器后也利用逃生舱在千钧一发时逃离，而“缺口”也在倒计时结束的同时炸成了碎片。
　　“缺口”的毁灭让所有人欢呼不尽，而罗利与真子的逃生舱也浮在了太平洋上，真子随后救醒了罗利，两人也在救援直升机到达时相拥。在基地里，代替史塔克成为总指挥官的汉克说明“缺口”已经毁灭，世界也举国欢呼，人类耗时十二年的怪兽战役也就此终结。