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【摘 要】 胃癌化疗失败和效果不佳的重要原因多是多药耐药导致，中药作为天然的多药耐药逆转剂因其减毒增效作用已成为近年研究的热点，且取得了一定成果，故从中药耐药多药耐药的相关机制出发，总结中药单药，中药复方功效及有效成分逆转肿瘤多药耐药研究进展。
【关键词】 中药 逆转 多药耐药
多药耐药是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药后对其结构、作用靶点及机制不敏感而产生交叉耐药的一种现象，已成为肿瘤有效治疗的主要障碍之一，也是临床肿瘤化疗失败的主要原因。因此，多药耐药是当前化疗中亟需解决的难题。目前研究已经发现许多中药具有逆转耐药的作用，现将中药逆转多药耐药的研究进展做一综述。
1 单味中药
1.1 苦参 ，《神农本草经》中记载“主心腹气结，症瘕积聚，黄疸，溺有余沥，逐水，除痈肿”，说明其具有清热燥湿，利尿的功效，现代药学研究表明，从苦参中提取的苦参碱类生物碱，它们广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中，目前研究较多的还包括氧化苦参碱、槐果碱及氧化槐果碱等多种生物碱。研究表明苦参碱类生物碱具有逆转多种肿瘤的多药耐药，增强临床上常用化疗药物的抗肿瘤活性。姜铁军等通过对苦参碱抑制胃癌细胞增殖凋亡的作用机制的研究结果显示苦参碱抑制胃癌细胞系MKN-45翻译起始因子eIF4E和抑制蛋白4E-BP的磷酸化水平，还可抑制Erkl/2 MAPK活性而减弱eIF4E和4E-BP的磷酸化水平，降低肿瘤耐药性。有研究表明苦参碱作用耐药和敏感细胞的Ic相近，研究采用流式细胞术分析发现苦参碱中MCF-7/DOX耐药细胞，可以微弱地降低其耐药性，所以进一步研究其抗肿瘤机制，以期发现更多的具有减毒增效等优势的临床逆转剂。
1.2 汉防己，中药汉防己性寒味苦，具有祛风，利水消肿的功效，可治水肿、小便不利、湿疹疮毒等病症。现代药理研究发现，汉防己提取物汉防己甲素是一类高效、低毒的多药耐药逆转剂，是目前报道最多的中药单体逆转剂。1992年，何其扬在其文章中首次报道，汉防己甲素能够逆转中国仓鼠上皮细胞对阿霉素的耐药性。胡钊等人通过对裸鼠造模发现粉防己碱能够明显增强阿霉素对人膀胱癌BIU-87/ADM 细胞移植瘤杀伤的敏感性，其剂量越高，抑制作用越明显。顾建华等人使用汉防己甲素作用于人胰腺癌耐药细胞株SW1990-GEM，无毒剂量Tet通过增加SW1990-GEM细胞内化疗药物蓄积发挥耐药逆转作用，发现P-gp在SW1990-GEM细胞较SW1990细胞高表达。说明同样汉防己甲素也能显著抑制P-gp的功能，从而增强抗肿瘤作用。
1.3 川芎， 川芎具有活血行气、散风止痛的功能，主治月经不调、头晕头痛、风湿痹痛等病症。川芎嗪是从川芎中提取的主要有效成分之一，已证实具有扩张动脉，改善心肌耗氧量的作用，广泛应用于心、脑血管等病的治疗。近来，王征等发现川芎嗪对肿瘤P-选择素结果表明肿瘤患者P-选择素及TF水平显著升高，治疗后显著下降与疗效呈现一致性。BalN在化疗同时联合川芎嗪，能够有效降低血浆P-选择素及TF水平。说明活血化瘀药物能降低血小板活力，而是川芎嗪是一种低毒的逆转剂。
2 中药方剂
2.1 四君子汤，四君子汤为中药方剂中典型的补益方剂，由党参、白术、茯苓、甘草等药物组成，有健脾益气补中之效。研究多围绕四君子汤的主治和功能，表明以该方为主随证加减治疗消化道的中晚期恶性肿瘤，具有调节胃肠道功能，提高机体免疫力、抗肿瘤等药理活性。
甘雨良等对胃肠道恶性肿瘤手术根治标本117例进行多药耐药基因的检测，并对其中多药耐药基因阳性的55例患者分别采用四君子汤加减联合化疗和单纯化疗，结果显示，四君子汤联合化疗组患者化疗的毒副反应、胃肠道不良症状明显轻于单纯化疗组，其化疗后白细胞减少不明显。四君子汤能明显改善化疗中消化道不良反应及骨髓抑制等副作用，提高生活质量，延长生存期，降低耐药的可能性。
2.2 三物白散
三物白散方是《伤寒论》中的典型方剂，具有温下逐瘀的之效。徐力将三物白散加味方含药血清加入人胃癌SGC-7901细胞株中，观察耐药基因表达的变化，从而得出人胃癌SGC-7901细胞是具有耐药性的细胞株。胃癌属多药耐药基因中表达较低的肿瘤，但在化疗后，多药耐药基因的表达可被诱导升高，从而导致获得性耐药，增加肿瘤复发可能性。但在运用三物白散加味方后，多药耐药基因表达率明显下降，与阴性对照组相比有显著差异，说明应用三物白散加味方后增加了药物对胃癌细胞敏感性，降低了耐药风险。
2.3 六神丸
六神丸由珍珠母，犀牛黄，麝香，雄黄，蟾酥，冰片等组成，具有清热解毒、止痛消炎的作用，史哲新通过观察六神丸逆转白血病细胞多药耐药作用，比较治疗前后组的P-gP阳性表达例数、阳性表达率以及指数，发现治疗组均明显低于对照组，并具有显著性差异，可见六神丸可以通过降低P-gP蛋白的表达逆转白血病细胞多药耐药。
这些研究成果向我们展示了中药在其成为逆转剂方面取得了不少成绩，但也存在许多不足，仅依靠单味中药提取物，尚无相应系统理论总结，但为中药逆转肿瘤耐药提供了新思路和美好前景。相信随着临床与实验研究及相关生命科学理论与技术的进一步发展，中医药一定能在逆转肿瘤多药耐药方面作出更大的贡献。
参考文献
[1]周瑞芳，刘鹏熙.中药逆转乳腺癌多药耐药研究进展.中国中药杂 志，2005，30（22）：l797-1800.
[2]李克雄，徐鹏，徐为公.苦参碱类生物碱抗癌作用研究进展[J].中国新药杂 志，2010，19（20）：1948-1953.
[3]姜铁军.苦参碱抑制胃癌细胞增殖机制研究[D].杭州：浙江大学，2007.
[4]Shen DF，Tang QZ，Yan I ，et aI_Tetrandrlne blocks cardiac hypertrophy by disrupting reactive oxygen species—dependent
【关键词】 中药 逆转 多药耐药
多药耐药是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药后对其结构、作用靶点及机制不敏感而产生交叉耐药的一种现象，已成为肿瘤有效治疗的主要障碍之一，也是临床肿瘤化疗失败的主要原因。因此，多药耐药是当前化疗中亟需解决的难题。目前研究已经发现许多中药具有逆转耐药的作用，现将中药逆转多药耐药的研究进展做一综述。
1 单味中药
1.1 苦参 ，《神农本草经》中记载“主心腹气结，症瘕积聚，黄疸，溺有余沥，逐水，除痈肿”，说明其具有清热燥湿，利尿的功效，现代药学研究表明，从苦参中提取的苦参碱类生物碱，它们广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中，目前研究较多的还包括氧化苦参碱、槐果碱及氧化槐果碱等多种生物碱。研究表明苦参碱类生物碱具有逆转多种肿瘤的多药耐药，增强临床上常用化疗药物的抗肿瘤活性。姜铁军等通过对苦参碱抑制胃癌细胞增殖凋亡的作用机制的研究结果显示苦参碱抑制胃癌细胞系MKN-45翻译起始因子eIF4E和抑制蛋白4E-BP的磷酸化水平，还可抑制Erkl/2 MAPK活性而减弱eIF4E和4E-BP的磷酸化水平，降低肿瘤耐药性。有研究表明苦参碱作用耐药和敏感细胞的Ic相近，研究采用流式细胞术分析发现苦参碱中MCF-7/DOX耐药细胞，可以微弱地降低其耐药性，所以进一步研究其抗肿瘤机制，以期发现更多的具有减毒增效等优势的临床逆转剂。
1.2 汉防己，中药汉防己性寒味苦，具有祛风，利水消肿的功效，可治水肿、小便不利、湿疹疮毒等病症。现代药理研究发现，汉防己提取物汉防己甲素是一类高效、低毒的多药耐药逆转剂，是目前报道最多的中药单体逆转剂。1992年，何其扬在其文章中首次报道，汉防己甲素能够逆转中国仓鼠上皮细胞对阿霉素的耐药性。胡钊等人通过对裸鼠造模发现粉防己碱能够明显增强阿霉素对人膀胱癌BIU-87/ADM 细胞移植瘤杀伤的敏感性，其剂量越高，抑制作用越明显。顾建华等人使用汉防己甲素作用于人胰腺癌耐药细胞株SW1990-GEM，无毒剂量Tet通过增加SW1990-GEM细胞内化疗药物蓄积发挥耐药逆转作用，发现P-gp在SW1990-GEM细胞较SW1990细胞高表达。说明同样汉防己甲素也能显著抑制P-gp的功能，从而增强抗肿瘤作用。
1.3 川芎， 川芎具有活血行气、散风止痛的功能，主治月经不调、头晕头痛、风湿痹痛等病症。川芎嗪是从川芎中提取的主要有效成分之一，已证实具有扩张动脉，改善心肌耗氧量的作用，广泛应用于心、脑血管等病的治疗。近来，王征等发现川芎嗪对肿瘤P-选择素结果表明肿瘤患者P-选择素及TF水平显著升高，治疗后显著下降与疗效呈现一致性。BalN在化疗同时联合川芎嗪，能够有效降低血浆P-选择素及TF水平。说明活血化瘀药物能降低血小板活力，而是川芎嗪是一种低毒的逆转剂。
2 中药方剂
2.1 四君子汤，四君子汤为中药方剂中典型的补益方剂，由党参、白术、茯苓、甘草等药物组成，有健脾益气补中之效。研究多围绕四君子汤的主治和功能，表明以该方为主随证加减治疗消化道的中晚期恶性肿瘤，具有调节胃肠道功能，提高机体免疫力、抗肿瘤等药理活性。
甘雨良等对胃肠道恶性肿瘤手术根治标本117例进行多药耐药基因的检测，并对其中多药耐药基因阳性的55例患者分别采用四君子汤加减联合化疗和单纯化疗，结果显示，四君子汤联合化疗组患者化疗的毒副反应、胃肠道不良症状明显轻于单纯化疗组，其化疗后白细胞减少不明显。四君子汤能明显改善化疗中消化道不良反应及骨髓抑制等副作用，提高生活质量，延长生存期，降低耐药的可能性。
2.2 三物白散
三物白散方是《伤寒论》中的典型方剂，具有温下逐瘀的之效。徐力将三物白散加味方含药血清加入人胃癌SGC-7901细胞株中，观察耐药基因表达的变化，从而得出人胃癌SGC-7901细胞是具有耐药性的细胞株。胃癌属多药耐药基因中表达较低的肿瘤，但在化疗后，多药耐药基因的表达可被诱导升高，从而导致获得性耐药，增加肿瘤复发可能性。但在运用三物白散加味方后，多药耐药基因表达率明显下降，与阴性对照组相比有显著差异，说明应用三物白散加味方后增加了药物对胃癌细胞敏感性，降低了耐药风险。
2.3 六神丸
六神丸由珍珠母，犀牛黄，麝香，雄黄，蟾酥，冰片等组成，具有清热解毒、止痛消炎的作用，史哲新通过观察六神丸逆转白血病细胞多药耐药作用，比较治疗前后组的P-gP阳性表达例数、阳性表达率以及指数，发现治疗组均明显低于对照组，并具有显著性差异，可见六神丸可以通过降低P-gP蛋白的表达逆转白血病细胞多药耐药。
这些研究成果向我们展示了中药在其成为逆转剂方面取得了不少成绩，但也存在许多不足，仅依靠单味中药提取物，尚无相应系统理论总结，但为中药逆转肿瘤耐药提供了新思路和美好前景。相信随着临床与实验研究及相关生命科学理论与技术的进一步发展，中医药一定能在逆转肿瘤多药耐药方面作出更大的贡献。
参考文献
[1]周瑞芳，刘鹏熙.中药逆转乳腺癌多药耐药研究进展.中国中药杂 志，2005，30（22）：l797-1800.
[2]李克雄，徐鹏，徐为公.苦参碱类生物碱抗癌作用研究进展[J].中国新药杂 志，2010，19（20）：1948-1953.
[3]姜铁军.苦参碱抑制胃癌细胞增殖机制研究[D].杭州：浙江大学，2007.
[4]Shen DF，Tang QZ，Yan I ，et aI_Tetrandrlne blocks cardiac hypertrophy by disrupting reactive oxygen species—dependent