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摘 要：无菌粉针剂生产过程很严格，在生产中，必须按照严格的程序的执行。而且为了保证产品的无菌特性，不能只依赖产品的检验。在确保生产出来的无菌产品都能符合标准的时候，就要在对生产设施进行有效的控制，本篇文章以无菌粉针剂的生产为视角，探讨了在生产中的工程措施，从而可以保证生产出来的产品是符合合格的标准。
关键词：无菌粉针剂；生产；工程措施
无菌药品就是没有任何细菌的药品，而现在生产的过程中就要保证与细菌隔离，满足产品能够用在预定的用途上。在保证无菌药品生产的时候，就要使生产中的污染源远离药品的生产设施，污染源有微生物污染或者是其他种类的微粒污染。在工程操作中，最关键的操作就是无菌性指标操作，这与药品的质量有关。除此之外，还有其他的工艺，例如无菌原料的转移或者是在无菌原料上添加其他的原料、灭菌后产品的运输后者是无菌产品的分装等。下面仔细的分析以上几个环节。
一、无菌粉针剂生产工艺特点
1、需要无菌分装的注射剂为不耐热性，不能采用成品无菌粉针剂生产工艺特点灭菌工艺的产品，其工艺进城需无菌操作，并防止异物的混入。
2、无菌分装的注射剂吸湿性强，再生产过程中应特别注意，无菌室的相对湿度，胶塞和瓶子的水份，工具的干燥和成品包装的严密性。
3、为保护产品的无菌性质，需严格检测洁净室的空气洁净度。
4、为防止污染，青霉素类的无菌分装注射剂生产中，其退出，车间的物料如工作服，废瓶，胶塞，空的容器等进行碱溶液处理。
二、无菌原料的转移和加料
我国在包装无菌原料的时候，一般都是用两种方式，一种是用包装袋，这个包装袋有2层或者是3层LDPE袋组成。而第二的包装方式是用瓶后者是桶装。而且无菌包原料都是从最普通的地区运送到到有级别的A区灌装线，而且无菌原料要与分装机加料口快速的连接，并且连接的过程也要保证无菌，怎样能够做到无菌又快速的连接是一个有待解决的问题，现在有几种解决的方法。
1、从一般区进入D级区：如果无菌原料是用桶装的形式，那么就要用75%的酒精擦拭桶装的表层，这样就可以使其经过消毒然后进入D级，如果无菌原料是用袋装就要用将外层的一层包装去掉。
2、从D级区进入B级区：在原料从D级区到B级区的过程中，主要是通过一个叫做VHP的传递窗，经过消灭菌体的工作后，最终进入B级区。
3、从B级转移到分装机A级层流下：在从B级区转移到A区的过程中，需要使用手套箱将B区内的无菌原料取出来，通过名为VHP的传递窗然后移送到层流车中，将被动阀与桶装的原料相连，而连接的被动阀一定要保证内部的菌体完全的被消除，最后菌体穿过层流车到达A级层。
4、与分装机进行快速无菌连接加料：通过层流车手套箱将桶装/袋装上的日阀与分装机上的a阀对接，转动a阀手柄，即可加料。
其优点是原料药外包装进入B级区时，通过VHP传递窗进行彻底灭菌，用层流车的A级环境转移至灌装线，通过日阀对接达到无菌密闭转移物料的目的，同时解决了与分装机隔离器接口无法无菌快接的难题。
三、灭菌后丁基胶塞的转运
1、老生产线改造：在胶塞清洗灭菌器出料口增加A级层流保护出料，用层流车将胶塞转移到分装机A级下，通过手套箱将胶塞加到分装机振荡器内（如图1所示）。
图1老生产线改造
2、全新生产线：在胶塞出料口与分装机胶塞振荡器之间用输送机在A级层流下进行无菌传输转移，输送机可正反转运行，所用材料须符合新版GMP要求。
3、使用a、p阀对接结合层流车进行无菌转移：在胶塞灭菌器出料口、分装机胶塞加料口安装a阀，在层流车内的胶塞桶（或无菌呼吸袋）安装日阀，通过层流车和分装机隔离器的手套箱保证在A级层流下进行快速无菌转移和对接。
四、灭菌后器具和零部件的转运
参与消除菌体的器具与设备中的零部件完全不同，无论是在外形还是在使用方法上，零部件的体积也是不一样的，有的体积大，有的体积小。如果零部件的体积大，那么就不能用不锈钢桶移动被消灭菌体的原料。因为体积大，转移的时候很困难，因此转移的工作只能用下述的方法。无论是器具还是零部件在杀菌前，都要用呼吸袋包好，呼吸袋最好是双层。在杀灭菌体后，从B级区域中的A背景下出箱，器具在与层流车完成对接工作后，就要将呼吸层的第一层摘掉，然后才能转移到A级的分装机下，在这之后，将呼吸袋的第二层摘掉，最后开始无菌装配。
五、无菌分装工艺
1、分装机选择
（l）在选择设备的时候，一定要选择性能比较稳定的设备，如果设备性能混乱，在使用中可能会出现细菌，而且设备的容量不能太小，方便原料的移送，同时设备最好要具有变频调速的功能。此外，在无菌操作中，维修人员的疏忽，可能会对产品造成污染，因此，一定要避免污染。
（2）在安装或者是装卸设备中的零部件时，安装工程不能太复杂，这样会影响清洗灭菌，因此一切以简易为主。如果条件允许，零部件要配上灭菌器，保证完全的灭菌，这样也可以方便后续的无菌装配。
（3）设备的操作过程不能过多的干预，在操作中一定要配带屏蔽器，或者是可以起隔离作用的隔离器。如果一定要对操作的過程干预，那么只能在手套箱里，而且干预的环节也是有限的。
（4）带A级层流风速监测、尘埃粒子在线监控、浮游菌在线取样接口等。
（5）为了能够保证装量一直保持的状态，就要在设备上设置称量系统，而且系统要自动的称量。这也使工作人员的工作量减少，从而避免了污染。
（6）原料加料口、胶塞加料口带可拆卸灭菌的a阀，便于快速无菌对接和加料。
（7）与隧道烘箱西林瓶灭菌出口连接尽可能地紧凑，减少包材暴露的风险，并与洗瓶机、隧道烘箱、轧盖机设有联动控制装置。
2、无菌保护隔离器选择
目前，常用的隔离器有受限式隔离器、封闭式隔离器2种。2种隔离器在非生产时门可以打开，第一种更适合于老生产线的改造，改造费用较低。因A级气流不循环，人员的动作仍会影响A级气流组织，所以须严格控制。第二种人员干预影响较小，A级气流循环使用，便于增加VHP灭菌器，无菌保证度更高，但投资较大。
六、结束语
国内新版GMP的实施，对硬件设施提出了更高的要求，如何结合企业的实际情况进行硬件改造是企业决策者面临的问题，在成本与质量发生冲突时，应以质量保证为先，只有不断采用新的工程控制措施，尽可能地减少操作人员的干预，产品污染的风险才会不断降低，制药企业才能与国际接轨。
参考文献：
[l]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范（GMP）[z].2010.
[2]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范实施指南（GMP）[z].2010.
[3]许阿妮.无菌粉针剂生产的工程控制策略解析[J].生物技术世界.2015（02）
[4]韦增海，韦玉珍.论无菌粉针剂生产的工程控制措施[J].企业科技与发展.2013（14）
关键词：无菌粉针剂；生产；工程措施
无菌药品就是没有任何细菌的药品，而现在生产的过程中就要保证与细菌隔离，满足产品能够用在预定的用途上。在保证无菌药品生产的时候，就要使生产中的污染源远离药品的生产设施，污染源有微生物污染或者是其他种类的微粒污染。在工程操作中，最关键的操作就是无菌性指标操作，这与药品的质量有关。除此之外，还有其他的工艺，例如无菌原料的转移或者是在无菌原料上添加其他的原料、灭菌后产品的运输后者是无菌产品的分装等。下面仔细的分析以上几个环节。
一、无菌粉针剂生产工艺特点
1、需要无菌分装的注射剂为不耐热性，不能采用成品无菌粉针剂生产工艺特点灭菌工艺的产品，其工艺进城需无菌操作，并防止异物的混入。
2、无菌分装的注射剂吸湿性强，再生产过程中应特别注意，无菌室的相对湿度，胶塞和瓶子的水份，工具的干燥和成品包装的严密性。
3、为保护产品的无菌性质，需严格检测洁净室的空气洁净度。
4、为防止污染，青霉素类的无菌分装注射剂生产中，其退出，车间的物料如工作服，废瓶，胶塞，空的容器等进行碱溶液处理。
二、无菌原料的转移和加料
我国在包装无菌原料的时候，一般都是用两种方式，一种是用包装袋，这个包装袋有2层或者是3层LDPE袋组成。而第二的包装方式是用瓶后者是桶装。而且无菌包原料都是从最普通的地区运送到到有级别的A区灌装线，而且无菌原料要与分装机加料口快速的连接，并且连接的过程也要保证无菌，怎样能够做到无菌又快速的连接是一个有待解决的问题，现在有几种解决的方法。
1、从一般区进入D级区：如果无菌原料是用桶装的形式，那么就要用75%的酒精擦拭桶装的表层，这样就可以使其经过消毒然后进入D级，如果无菌原料是用袋装就要用将外层的一层包装去掉。
2、从D级区进入B级区：在原料从D级区到B级区的过程中，主要是通过一个叫做VHP的传递窗，经过消灭菌体的工作后，最终进入B级区。
3、从B级转移到分装机A级层流下：在从B级区转移到A区的过程中，需要使用手套箱将B区内的无菌原料取出来，通过名为VHP的传递窗然后移送到层流车中，将被动阀与桶装的原料相连，而连接的被动阀一定要保证内部的菌体完全的被消除，最后菌体穿过层流车到达A级层。
4、与分装机进行快速无菌连接加料：通过层流车手套箱将桶装/袋装上的日阀与分装机上的a阀对接，转动a阀手柄，即可加料。
其优点是原料药外包装进入B级区时，通过VHP传递窗进行彻底灭菌，用层流车的A级环境转移至灌装线，通过日阀对接达到无菌密闭转移物料的目的，同时解决了与分装机隔离器接口无法无菌快接的难题。
三、灭菌后丁基胶塞的转运
1、老生产线改造：在胶塞清洗灭菌器出料口增加A级层流保护出料，用层流车将胶塞转移到分装机A级下，通过手套箱将胶塞加到分装机振荡器内（如图1所示）。
图1老生产线改造
2、全新生产线：在胶塞出料口与分装机胶塞振荡器之间用输送机在A级层流下进行无菌传输转移，输送机可正反转运行，所用材料须符合新版GMP要求。
3、使用a、p阀对接结合层流车进行无菌转移：在胶塞灭菌器出料口、分装机胶塞加料口安装a阀，在层流车内的胶塞桶（或无菌呼吸袋）安装日阀，通过层流车和分装机隔离器的手套箱保证在A级层流下进行快速无菌转移和对接。
四、灭菌后器具和零部件的转运
参与消除菌体的器具与设备中的零部件完全不同，无论是在外形还是在使用方法上，零部件的体积也是不一样的，有的体积大，有的体积小。如果零部件的体积大，那么就不能用不锈钢桶移动被消灭菌体的原料。因为体积大，转移的时候很困难，因此转移的工作只能用下述的方法。无论是器具还是零部件在杀菌前，都要用呼吸袋包好，呼吸袋最好是双层。在杀灭菌体后，从B级区域中的A背景下出箱，器具在与层流车完成对接工作后，就要将呼吸层的第一层摘掉，然后才能转移到A级的分装机下，在这之后，将呼吸袋的第二层摘掉，最后开始无菌装配。
五、无菌分装工艺
1、分装机选择
（l）在选择设备的时候，一定要选择性能比较稳定的设备，如果设备性能混乱，在使用中可能会出现细菌，而且设备的容量不能太小，方便原料的移送，同时设备最好要具有变频调速的功能。此外，在无菌操作中，维修人员的疏忽，可能会对产品造成污染，因此，一定要避免污染。
（2）在安装或者是装卸设备中的零部件时，安装工程不能太复杂，这样会影响清洗灭菌，因此一切以简易为主。如果条件允许，零部件要配上灭菌器，保证完全的灭菌，这样也可以方便后续的无菌装配。
（3）设备的操作过程不能过多的干预，在操作中一定要配带屏蔽器，或者是可以起隔离作用的隔离器。如果一定要对操作的過程干预，那么只能在手套箱里，而且干预的环节也是有限的。
（4）带A级层流风速监测、尘埃粒子在线监控、浮游菌在线取样接口等。
（5）为了能够保证装量一直保持的状态，就要在设备上设置称量系统，而且系统要自动的称量。这也使工作人员的工作量减少，从而避免了污染。
（6）原料加料口、胶塞加料口带可拆卸灭菌的a阀，便于快速无菌对接和加料。
（7）与隧道烘箱西林瓶灭菌出口连接尽可能地紧凑，减少包材暴露的风险，并与洗瓶机、隧道烘箱、轧盖机设有联动控制装置。
2、无菌保护隔离器选择
目前，常用的隔离器有受限式隔离器、封闭式隔离器2种。2种隔离器在非生产时门可以打开，第一种更适合于老生产线的改造，改造费用较低。因A级气流不循环，人员的动作仍会影响A级气流组织，所以须严格控制。第二种人员干预影响较小，A级气流循环使用，便于增加VHP灭菌器，无菌保证度更高，但投资较大。
六、结束语
国内新版GMP的实施，对硬件设施提出了更高的要求，如何结合企业的实际情况进行硬件改造是企业决策者面临的问题，在成本与质量发生冲突时，应以质量保证为先，只有不断采用新的工程控制措施，尽可能地减少操作人员的干预，产品污染的风险才会不断降低，制药企业才能与国际接轨。
参考文献：
[l]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范（GMP）[z].2010.
[2]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范实施指南（GMP）[z].2010.
[3]许阿妮.无菌粉针剂生产的工程控制策略解析[J].生物技术世界.2015（02）
[4]韦增海，韦玉珍.论无菌粉针剂生产的工程控制措施[J].企业科技与发展.2013（14）