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摘要：Foxl2基因是第一个被证实与卵巢维持和卵巢早衰（POF）有关的人类常染色体上的基因。它是卵巢发育早期的调控因子，在相当一部分的卵巢早衰患者中可检测到Foxl2基因突变。本文广泛查阅国内外有关Foxl2基因在卵巢中功能研究的相关文献，综述Foxl2基因在卵巢发育及功能维持中的研究进展，展望可能的机制与研究方向。
关键词；Foxl2；基因突变；卵巢发育；卵巢早衰
【中图分类号】R711.75【文献标识码】B【文章编号】1672-8602（2014）06-0033-01
卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）是指40岁之前绝经，伴有高促性腺激素及低性腺激素血症。POF的患病率约为1%。POF会使患病妇女提早出现围绝经期综合征的症状，并且POF引起的雌激素水平下降可以造成患者骨质疏松和生育力减退。这些都严重威胁患者的身心健康。Foxl2（Forkheadtranscriptionfactorgene，Foxl2）基因是位于3q23区域的一个2.7kb的单外显子基因，是小睑裂综合征（BPES）的首选致病基因。BPES临床上分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中BPESⅠ型表现为BPES典型面容并伴有卵巢发育异常。本文主要对Foxl2基因的表达与卵巢生长发育及功能发挥的相关性研究进行了综述。
Foxl2是人类常染色体中最早被认定在维持卵巢功能方面发挥重要作用的基因。脊椎动物Foxl2卵巢分化的早期调节高度保守，在脑、脑下垂体、性腺均有表达，在卵巢中表达量最高。Foxl2基因的作用类似于卵泡抑制素，其表达程度的下调最有可能促进卵母细胞的退化，不能够维持正常的卵巢功能[1]。Loftier等[2]的研究表明Foxl2基因是卵巢发育早期的一个调控因子，且高度保守。研究认为BPESⅠ型患者中出现的卵巢功能异常是由于Foxl2基因突变造成胎儿期对卵巢发育的调控发生异常引起的，而非发生于出生后，更与成人的POF的发病机制有本质的区别。
Foxl2基因对卵巢功能的作用机制。Pisarska等[3]提出Foxl2基因是通过作用于StAR（steroidogenicacuteRegulatory；StAR）基因启动子而导致卵巢功能障碍。野生型Foxl2基因可抑制StAR基因启动子的活性；突变型的Foxl2基因则通过抑制StAR基因转录起始点上游95bp的一段区域而抑制StAR基因启动子活性；Foxl2基因的显性失活突变可增加StAR和其他卵泡分化基因的表达，导致卵泡的发育加快，原始卵泡增多，出现POF的表型。
哺乳动物中，Foxl2基因的开始表达标志着卵巢发育过程的正式启动，其在雌性动物中的表达早于性腺开始分化。Coequet等的研究发现Foxl2基因最早表达于性别分化决定前的生殖嵴中的细胞，至胎儿期在卵泡细胞与间质细胞表达，不同发育阶段表达程度不一，出生后一直高表达于卵巢的颗粒细胞。由此推测Foxl2基因对卵泡发育有维持作用，POF是Foxl2突变引起的表型变化之一。
Foxl2是脊椎动物卵巢分化的性别二态性标记，在卵巢发育性二态的分化维持卵泡发育具有重要的作用。Ottolneghic等发现在人类性别决定为女性后，卵巢开始分化的同时Foxl2就会抑制男性基因激活的信号通路。Foxl2基因缺陷染色体为XX的实验小鼠的卵母细胞会在减数分裂前期出现停滞，同时睾丸体细胞生成被激活。
另外一些学者研究了特发性POF患者的Foxl2基因突变情况。特发性POF是指无BPES的典型面容表现，且排除了其他先天性眼部畸形的POF。Baere等对70例患者开放读码框架测序发现了4处突变，其中在Foxl2基因的两个突变738C>和773C>G（同义突变）与CrisponiL报道的在同一位置。Foxl2可能与POF有关，但机制还不清楚，主要由于研究患者太少和现今技术水平有限，我们认为可以建立卵巢衰竭的转基因动物模型，利用这些模型来研究某些基因在POF中的作用。
综上所述，Foxl2基因是卵巢的生长发育和功能的维持是必需的。BPES伴发的卵巢功能异常与Foxl2基因的突变密切相关。Foxl2基因的突变与特发性卵巢早衰的关系有待于更多的实验进行论证，如果二者存在特定因果关系，则有可能通过对Foxl2基因的检测预测绝经开始的年龄，为POF的早期诊断和治疗提供重要信息，进而可能为女性不孕症的治疗开辟新途径。
参考文献
[1]AlamMA，KobayashiY，HoriguchiR.MolecularcloningandquantitativeexpressionofsexuallydimorphicmarkersDmrt1andFoxl2duringfemale-to-malesexchangeinEpinephelusmerra.GenCompEndocrinol.2008，157（1）：75-85.
[2]LofierKA，ZarkowerD，KoopmanP.Etiologyofovarianfailureinblepharophimosisptosisepieanthusinversussyndrome：FOXL2isaconserved，early-actinggeneinvertebrateovariandevelopment.Endocrinolobg.2003，14（7）：3237-43.
[3]PisarskaMD，BaeJ，KleinC，eta1.Forkheadl2isexpressedintheovaryandrepressesthepromoteractivityofthesteroidogenicacuteregulatorygene.Endocrinology.2004，145：3424-33.
关键词；Foxl2；基因突变；卵巢发育；卵巢早衰
【中图分类号】R711.75【文献标识码】B【文章编号】1672-8602（2014）06-0033-01
卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）是指40岁之前绝经，伴有高促性腺激素及低性腺激素血症。POF的患病率约为1%。POF会使患病妇女提早出现围绝经期综合征的症状，并且POF引起的雌激素水平下降可以造成患者骨质疏松和生育力减退。这些都严重威胁患者的身心健康。Foxl2（Forkheadtranscriptionfactorgene，Foxl2）基因是位于3q23区域的一个2.7kb的单外显子基因，是小睑裂综合征（BPES）的首选致病基因。BPES临床上分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中BPESⅠ型表现为BPES典型面容并伴有卵巢发育异常。本文主要对Foxl2基因的表达与卵巢生长发育及功能发挥的相关性研究进行了综述。
Foxl2是人类常染色体中最早被认定在维持卵巢功能方面发挥重要作用的基因。脊椎动物Foxl2卵巢分化的早期调节高度保守，在脑、脑下垂体、性腺均有表达，在卵巢中表达量最高。Foxl2基因的作用类似于卵泡抑制素，其表达程度的下调最有可能促进卵母细胞的退化，不能够维持正常的卵巢功能[1]。Loftier等[2]的研究表明Foxl2基因是卵巢发育早期的一个调控因子，且高度保守。研究认为BPESⅠ型患者中出现的卵巢功能异常是由于Foxl2基因突变造成胎儿期对卵巢发育的调控发生异常引起的，而非发生于出生后，更与成人的POF的发病机制有本质的区别。
Foxl2基因对卵巢功能的作用机制。Pisarska等[3]提出Foxl2基因是通过作用于StAR（steroidogenicacuteRegulatory；StAR）基因启动子而导致卵巢功能障碍。野生型Foxl2基因可抑制StAR基因启动子的活性；突变型的Foxl2基因则通过抑制StAR基因转录起始点上游95bp的一段区域而抑制StAR基因启动子活性；Foxl2基因的显性失活突变可增加StAR和其他卵泡分化基因的表达，导致卵泡的发育加快，原始卵泡增多，出现POF的表型。
哺乳动物中，Foxl2基因的开始表达标志着卵巢发育过程的正式启动，其在雌性动物中的表达早于性腺开始分化。Coequet等的研究发现Foxl2基因最早表达于性别分化决定前的生殖嵴中的细胞，至胎儿期在卵泡细胞与间质细胞表达，不同发育阶段表达程度不一，出生后一直高表达于卵巢的颗粒细胞。由此推测Foxl2基因对卵泡发育有维持作用，POF是Foxl2突变引起的表型变化之一。
Foxl2是脊椎动物卵巢分化的性别二态性标记，在卵巢发育性二态的分化维持卵泡发育具有重要的作用。Ottolneghic等发现在人类性别决定为女性后，卵巢开始分化的同时Foxl2就会抑制男性基因激活的信号通路。Foxl2基因缺陷染色体为XX的实验小鼠的卵母细胞会在减数分裂前期出现停滞，同时睾丸体细胞生成被激活。
另外一些学者研究了特发性POF患者的Foxl2基因突变情况。特发性POF是指无BPES的典型面容表现，且排除了其他先天性眼部畸形的POF。Baere等对70例患者开放读码框架测序发现了4处突变，其中在Foxl2基因的两个突变738C>和773C>G（同义突变）与CrisponiL报道的在同一位置。Foxl2可能与POF有关，但机制还不清楚，主要由于研究患者太少和现今技术水平有限，我们认为可以建立卵巢衰竭的转基因动物模型，利用这些模型来研究某些基因在POF中的作用。
综上所述，Foxl2基因是卵巢的生长发育和功能的维持是必需的。BPES伴发的卵巢功能异常与Foxl2基因的突变密切相关。Foxl2基因的突变与特发性卵巢早衰的关系有待于更多的实验进行论证，如果二者存在特定因果关系，则有可能通过对Foxl2基因的检测预测绝经开始的年龄，为POF的早期诊断和治疗提供重要信息，进而可能为女性不孕症的治疗开辟新途径。
参考文献
[1]AlamMA，KobayashiY，HoriguchiR.MolecularcloningandquantitativeexpressionofsexuallydimorphicmarkersDmrt1andFoxl2duringfemale-to-malesexchangeinEpinephelusmerra.GenCompEndocrinol.2008，157（1）：75-85.
[2]LofierKA，ZarkowerD，KoopmanP.Etiologyofovarianfailureinblepharophimosisptosisepieanthusinversussyndrome：FOXL2isaconserved，early-actinggeneinvertebrateovariandevelopment.Endocrinolobg.2003，14（7）：3237-43.
[3]PisarskaMD，BaeJ，KleinC，eta1.Forkheadl2isexpressedintheovaryandrepressesthepromoteractivityofthesteroidogenicacuteregulatorygene.Endocrinology.2004，145：3424-33.