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【摘要】 目的：观察替吉奥胶囊治疗老年晚期胃癌的疗效和不良反应。方法：选择39例老年进展期胃癌患者为研究对象，根据患者的体表面积分3个剂量等级给予替吉奥胶囊口服，给药4周后停药2周，6周为一个治疗周期，完成2个周期后评价疗效和不良反应。结果：全组39例患者1例完全缓解，12例部分缓解，11例病情稳定，15例病情进展，治疗完全缓解率为2.6%，治疗有效率为33.33%，肿瘤控制率为61.53%。随访至2013年11月，患者中位疾病进展时间为5.2个月，中位生存期为9.5个月。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、色素沉着等，全组未出现因不能耐受不良反应而终止治疗的患者，且无治疗相关性死亡者。结论：替吉奥是治疗老年进展期胃癌安全、有效的药物，值得临床进一步研究和应用。
【关键词】 替吉奥； 老年； 晚期胃癌； 化学治疗
胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，其发病率及病死率均居消化道恶性肿瘤之首。由于其临床症状缺乏特异性，故早期诊断率低，很多患者就诊时就已属中晚期，失去了手术的机会，因此，以化疗为主的综合治疗成为晚期胃癌的重要治疗手段[1]。基础代谢进行性下降及重要脏器的功能衰退，使得老年胃癌患者对静脉化疗的耐受性相对降低、治疗毒副反应相应增加，因此常常难以耐受含铂类方案的化疗，加上老年患者常常有心血管方面的问题，也使蒽环类药物的应用受限[2-4]。替吉奥（S-1）是一种氟尿嘧啶衍生物，包括替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西三种成分，在日本于1999年被批准用于治疗晚期胃癌，据报道治疗有效率可达40%以上[5-6]。本科于2010年11月-2013年11月采用替吉奥治疗老年进展期胃癌患者39例，取得了较好的疗效，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 39例老年胃癌患者的中位年龄71岁，其中男21例，女18例；≥70 岁30例；所有患者均经胃镜活检或手术后病理证实，其中腺癌26例，黏液细胞癌8例，印戒细胞癌5例。腹腔淋巴结转移25例，肝转移7例，锁骨上淋巴结转移3例，盆腔转移2例，肺转移1例，骨转移1例。临床分期：Ⅲb期16例，Ⅳ期23例。至少有1个可测量病灶，全身状况Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥3个月。
1.2 治疗方法 口服替吉奥胶囊单药化疗：每次剂量按不同体表面积取整计算，体表面积<1.25 m2，替吉奥80 mg；1.5 m2>体表面积≥1.25 m2，剂量为100 mg；体表面积≥1.5 m2剂量为120 mg，分2次口服，连服4周，休息2周，每6周为1个疗程，至少完成2个疗程，2个疗程后评价疗效。化疗期间均予护胃、保肝等处理，每周至少复查血常规1次，出现骨髓抑制时给予粒细胞集落刺激因子，并酌情将替吉奥胶囊减量应用，化疗前后定期监测肝、肾功能、电解质等。主要治疗方法如下。
1.3 疗效及不良反应的评定标准 完成2个疗程后开始评价肿瘤病灶情况，观察不良反应，随访肿瘤进展情况及生存期。治疗效果评价采用WHO对实体瘤的疗效评价方法。包括完全缓解（CR）：可见的肿瘤病变完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横径的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上；稳定（SD）或无变化（NC）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横径的乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周以上；进展（PD）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横径的乘积增大25%以上或新病灶出现。以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。疾病进展时间（TTP）为本方案化疗开始到出现疾病进展的时间。毒副反应按照WHO抗癌药物毒性标准分为0～Ⅳ度[7]。
2 结果
2.1 临床疗效 39例患者完成2个周期化疗者8例，完成3个周期化疗者18例，完成4个周期化疗者13例。达CR 1例（2.56%），PR 12例（30.77%），总有效（CR+PR）13例，TRR为33.33%；SD 11例（28.20%）；PD 15例；DCR为61.53%。随访至2013年11月，中位疾病进展时间（TTP）为5.2个月，中位生存期（MTS）为9.5个月。
2.2 不良反应 化疗的不良反应主要有骨髓抑制、恶心呕吐及肝功能异常等。骨髓抑制最常见，发生率为35.9%；恶心、呕等胃肠道反应次之，发生率为28.2%；肝功能异常发生率为17.9%，均为转氨酶升高。少部分患者有口腔炎、皮肤色素沉着等副反应，均为Ⅰ～Ⅱ度。全组患者未出现不能耐受的不良反应，且无治疗相关性死亡发生。
2.3 病例介绍 男，76岁，“因上腹部胀痛伴返酸2月”，经查明确为胃癌，于2011年2月4日手术治疗。术后病理：胃窦大弯侧溃疡型中-低分化腺癌，浸润深肌层，可见脉管癌栓，转移至胃大弯淋巴结3/12，上下切缘阴性。术后给予静脉化疗6次（表柔比星60 mg，d1；奥沙利铂0.2 g，d1；5-Fu 0.5 g，d 1～5）。2011年10月5日复查腹部B超提示肝内稍强回声，增强CT提示肝右叶见4 cm结节。诊断“胃癌术后肝转移”入院。患者有高血压、糖尿病等病史，拒绝继续静脉化疗。完善常规检查后给予口服替吉奥单药化疗，60 mg/（m2·d），连续4周，休息2周，每2周复查1次血常规及肝肾功能。完成2疗程后复查CT，肝右叶结节缩小至1 cm，继续口服替吉奥1个疗程，病灶消失。副反应主要表现为色素沉着，无恶心呕吐及腹泻等，每次复查血常规及肝肾功能均正常。随访至2013年5月，仍健在，无疾病进展。
3 讨论
化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，化疗可改善晚期胃癌患者的生活质量，并延长生存期，中位存期可达7.5～12个月[8]。目前研究表明，胃癌对化疗药物相对敏感，并且随着紫杉醇、奥沙利铂等新药的不断开发，有效率有所提高，但毒副反应较大。而老年胃癌患者由于各脏器的功能衰退，且常伴发“高血压”、“糖尿病”等各种慢性疾病，机体免疫力低下，往往难以耐受常规化疗[9]。S-1是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，由替加氟（tegafur，FT）、吉美嘧啶（gimeracil，CDPH）和奥替拉西钾（oterecil，OXO）组成，三者构成的摩尔比为1：0.4：1[10]。其独特的组合，使其与过去的抗肿瘤药物相比具有多个优势：（1）能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；（2）明显减少药毒性；（3）采用口服的方式，给药方便。 多年的临床应用，已证明替吉奥是安全有效的抗癌药物。有研究表明，替吉奥是安全有效的抗癌药物，日本目前晚期胃癌的化疗中80%以上的病例采用了替吉奥，且治疗有效率（CR+PR）可达50%以上[11-12]。Maehara等[13]报道了一项有101例晚期胃癌患者参加的Ⅱ期临床试验结果，S-1每日80 mg/m2，分2次口服，连续服药4周，6周为1个疗程，疗程重复进行直至出现病情进展或不可接受的不良反应为止，治疗总有效率为可达44.6%，优于其他同类药物治疗。Wasaburo等[14]的研究结果表明，S-l联合顺铂化疗，虽然提高了疗效，但发生Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制和胃肠道反应的患者较单用S-1组显著增多，因此，S-1单用可能优于联合用药。
笔者采用S-1单药治疗39例晚期胃癌患者，大多患者的年龄大、体质差，治疗后有2.56%的完全缓解率，总有效率达33.33%，肿瘤控制率达61.53%。多为Ⅰ～Ⅱ度的不良反应，白细胞减少、胃肠道反应、肝功能异常为常见不良反应，少数有皮肤色素沉着、口腔炎等，经处理后均能耐受。有5例患者因不良反应延迟了化疗，所有患者均完成了2个周期的化疗。随访至2013年11月，其TTP为5.2个月，MTS达9.5个月，与国内外的报道结果类似。本研究结果表明，S-1治疗晚期胃癌的疗效可靠，副作用小，特别适合于年老体弱和不适合强烈联合化疗的患者，值得临床进一步研究和推广。
参考文献
[1] 秦叔逵，龚新雷. 晚期胃癌化疗的现状和进展[J]. 临床肿瘤学杂志， 2006， 11（9）： 641.
[2] Price T J， Shapiro J D， Segelov E， et al. Management of advanced gastric cancer[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2012， 6（2）： 199-209.
[3] 薛小萍. 老年患者蒽环类药物急性心脏毒性的防治[J]. 中国误诊学杂志， 2011， 11（13）： 3078.
[4] Aapro M， Bernard-Marty C， Brain E G C， et al. Anthracycline cardiotoxicity in the elderly cancer patient： a SIOG expert position pape[J]. AnnOncol， 2011， 22（2）： 257-267.
[5] Huang J， Cao Y， Wu L C， et al. S-1-based therapy versus 5-FU-based therapy in advanced gastric cancer： a meta-analysis[J]. Med Oncol， 2011， 28（4）： 1004-1011.
[6] Miura K， Shirasaka T， Yamaue H， et al. S-1 as a core anticancer fluoropyrimidine agent[J]. Expert Opin On Drug Deliv， 2012， 9（3）： 273-286.
[7] 孙燕，石远凯. 临床肿瘤学手册[M]. 第5版. 北京：人民卫生出版社， 2007：133.
[8] Alberts S R， Cervantes A， Vande V C J， et al.Gastric cancer： epidemiology， pathology and treatment[J]. Ann Oncol， 2003， 14（suppl 2）： S31.
[9] 储大同. 老年肿瘤学[M]. 北京：人民卫生出版社， 2009：83.
[10] 孙燕. 临床肿瘤内科手册[M]. 第5版. 北京：人民卫生出版社， 2008： 846-849.
[11] Matt P， van Zwieten-Boot B， Calvo Rojas G， et al. The European Medicines Agency review of Tegafur/Gimeracil/Oteracil （TeysunoTM） for the treatment of advanced gastric cancer when given in combination with cisplatin： summary of the Scientific Assessment of the Committee for medicinal products for human use （CHMP）[J]. Oncologist， 2011， 16（5）： 1451-1457.
[12] 冯睿华，张薛榜，吴式琇.64例胃癌术后同步放化疗消化道毒性反应的观察和护理[J].中国现代医生，2010，48（30）：139-140.
[13] Maehara Y. S-1 in gastric cancer：a comprehensive review[J]. Gastric Cancer， 2003， 6（2）： 2-8.
[14] Wasaburo K， Hiroyuki N， Takuo H， et al. S1 plus cisplatin versus S1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer（SPIRITS tria1）： a phase Ⅲ trial[J]. Lancet Oncol， 2008， 9（3）： 215-221.
（收稿日期：2014-01-16）（本文编辑：黄新珍）
【关键词】 替吉奥； 老年； 晚期胃癌； 化学治疗
胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，其发病率及病死率均居消化道恶性肿瘤之首。由于其临床症状缺乏特异性，故早期诊断率低，很多患者就诊时就已属中晚期，失去了手术的机会，因此，以化疗为主的综合治疗成为晚期胃癌的重要治疗手段[1]。基础代谢进行性下降及重要脏器的功能衰退，使得老年胃癌患者对静脉化疗的耐受性相对降低、治疗毒副反应相应增加，因此常常难以耐受含铂类方案的化疗，加上老年患者常常有心血管方面的问题，也使蒽环类药物的应用受限[2-4]。替吉奥（S-1）是一种氟尿嘧啶衍生物，包括替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西三种成分，在日本于1999年被批准用于治疗晚期胃癌，据报道治疗有效率可达40%以上[5-6]。本科于2010年11月-2013年11月采用替吉奥治疗老年进展期胃癌患者39例，取得了较好的疗效，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 39例老年胃癌患者的中位年龄71岁，其中男21例，女18例；≥70 岁30例；所有患者均经胃镜活检或手术后病理证实，其中腺癌26例，黏液细胞癌8例，印戒细胞癌5例。腹腔淋巴结转移25例，肝转移7例，锁骨上淋巴结转移3例，盆腔转移2例，肺转移1例，骨转移1例。临床分期：Ⅲb期16例，Ⅳ期23例。至少有1个可测量病灶，全身状况Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥3个月。
1.2 治疗方法 口服替吉奥胶囊单药化疗：每次剂量按不同体表面积取整计算，体表面积<1.25 m2，替吉奥80 mg；1.5 m2>体表面积≥1.25 m2，剂量为100 mg；体表面积≥1.5 m2剂量为120 mg，分2次口服，连服4周，休息2周，每6周为1个疗程，至少完成2个疗程，2个疗程后评价疗效。化疗期间均予护胃、保肝等处理，每周至少复查血常规1次，出现骨髓抑制时给予粒细胞集落刺激因子，并酌情将替吉奥胶囊减量应用，化疗前后定期监测肝、肾功能、电解质等。主要治疗方法如下。
1.3 疗效及不良反应的评定标准 完成2个疗程后开始评价肿瘤病灶情况，观察不良反应，随访肿瘤进展情况及生存期。治疗效果评价采用WHO对实体瘤的疗效评价方法。包括完全缓解（CR）：可见的肿瘤病变完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横径的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上；稳定（SD）或无变化（NC）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横径的乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周以上；进展（PD）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横径的乘积增大25%以上或新病灶出现。以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。疾病进展时间（TTP）为本方案化疗开始到出现疾病进展的时间。毒副反应按照WHO抗癌药物毒性标准分为0～Ⅳ度[7]。
2 结果
2.1 临床疗效 39例患者完成2个周期化疗者8例，完成3个周期化疗者18例，完成4个周期化疗者13例。达CR 1例（2.56%），PR 12例（30.77%），总有效（CR+PR）13例，TRR为33.33%；SD 11例（28.20%）；PD 15例；DCR为61.53%。随访至2013年11月，中位疾病进展时间（TTP）为5.2个月，中位生存期（MTS）为9.5个月。
2.2 不良反应 化疗的不良反应主要有骨髓抑制、恶心呕吐及肝功能异常等。骨髓抑制最常见，发生率为35.9%；恶心、呕等胃肠道反应次之，发生率为28.2%；肝功能异常发生率为17.9%，均为转氨酶升高。少部分患者有口腔炎、皮肤色素沉着等副反应，均为Ⅰ～Ⅱ度。全组患者未出现不能耐受的不良反应，且无治疗相关性死亡发生。
2.3 病例介绍 男，76岁，“因上腹部胀痛伴返酸2月”，经查明确为胃癌，于2011年2月4日手术治疗。术后病理：胃窦大弯侧溃疡型中-低分化腺癌，浸润深肌层，可见脉管癌栓，转移至胃大弯淋巴结3/12，上下切缘阴性。术后给予静脉化疗6次（表柔比星60 mg，d1；奥沙利铂0.2 g，d1；5-Fu 0.5 g，d 1～5）。2011年10月5日复查腹部B超提示肝内稍强回声，增强CT提示肝右叶见4 cm结节。诊断“胃癌术后肝转移”入院。患者有高血压、糖尿病等病史，拒绝继续静脉化疗。完善常规检查后给予口服替吉奥单药化疗，60 mg/（m2·d），连续4周，休息2周，每2周复查1次血常规及肝肾功能。完成2疗程后复查CT，肝右叶结节缩小至1 cm，继续口服替吉奥1个疗程，病灶消失。副反应主要表现为色素沉着，无恶心呕吐及腹泻等，每次复查血常规及肝肾功能均正常。随访至2013年5月，仍健在，无疾病进展。
3 讨论
化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，化疗可改善晚期胃癌患者的生活质量，并延长生存期，中位存期可达7.5～12个月[8]。目前研究表明，胃癌对化疗药物相对敏感，并且随着紫杉醇、奥沙利铂等新药的不断开发，有效率有所提高，但毒副反应较大。而老年胃癌患者由于各脏器的功能衰退，且常伴发“高血压”、“糖尿病”等各种慢性疾病，机体免疫力低下，往往难以耐受常规化疗[9]。S-1是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，由替加氟（tegafur，FT）、吉美嘧啶（gimeracil，CDPH）和奥替拉西钾（oterecil，OXO）组成，三者构成的摩尔比为1：0.4：1[10]。其独特的组合，使其与过去的抗肿瘤药物相比具有多个优势：（1）能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；（2）明显减少药毒性；（3）采用口服的方式，给药方便。 多年的临床应用，已证明替吉奥是安全有效的抗癌药物。有研究表明，替吉奥是安全有效的抗癌药物，日本目前晚期胃癌的化疗中80%以上的病例采用了替吉奥，且治疗有效率（CR+PR）可达50%以上[11-12]。Maehara等[13]报道了一项有101例晚期胃癌患者参加的Ⅱ期临床试验结果，S-1每日80 mg/m2，分2次口服，连续服药4周，6周为1个疗程，疗程重复进行直至出现病情进展或不可接受的不良反应为止，治疗总有效率为可达44.6%，优于其他同类药物治疗。Wasaburo等[14]的研究结果表明，S-l联合顺铂化疗，虽然提高了疗效，但发生Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制和胃肠道反应的患者较单用S-1组显著增多，因此，S-1单用可能优于联合用药。
笔者采用S-1单药治疗39例晚期胃癌患者，大多患者的年龄大、体质差，治疗后有2.56%的完全缓解率，总有效率达33.33%，肿瘤控制率达61.53%。多为Ⅰ～Ⅱ度的不良反应，白细胞减少、胃肠道反应、肝功能异常为常见不良反应，少数有皮肤色素沉着、口腔炎等，经处理后均能耐受。有5例患者因不良反应延迟了化疗，所有患者均完成了2个周期的化疗。随访至2013年11月，其TTP为5.2个月，MTS达9.5个月，与国内外的报道结果类似。本研究结果表明，S-1治疗晚期胃癌的疗效可靠，副作用小，特别适合于年老体弱和不适合强烈联合化疗的患者，值得临床进一步研究和推广。
参考文献
[1] 秦叔逵，龚新雷. 晚期胃癌化疗的现状和进展[J]. 临床肿瘤学杂志， 2006， 11（9）： 641.
[2] Price T J， Shapiro J D， Segelov E， et al. Management of advanced gastric cancer[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2012， 6（2）： 199-209.
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[4] Aapro M， Bernard-Marty C， Brain E G C， et al. Anthracycline cardiotoxicity in the elderly cancer patient： a SIOG expert position pape[J]. AnnOncol， 2011， 22（2）： 257-267.
[5] Huang J， Cao Y， Wu L C， et al. S-1-based therapy versus 5-FU-based therapy in advanced gastric cancer： a meta-analysis[J]. Med Oncol， 2011， 28（4）： 1004-1011.
[6] Miura K， Shirasaka T， Yamaue H， et al. S-1 as a core anticancer fluoropyrimidine agent[J]. Expert Opin On Drug Deliv， 2012， 9（3）： 273-286.
[7] 孙燕，石远凯. 临床肿瘤学手册[M]. 第5版. 北京：人民卫生出版社， 2007：133.
[8] Alberts S R， Cervantes A， Vande V C J， et al.Gastric cancer： epidemiology， pathology and treatment[J]. Ann Oncol， 2003， 14（suppl 2）： S31.
[9] 储大同. 老年肿瘤学[M]. 北京：人民卫生出版社， 2009：83.
[10] 孙燕. 临床肿瘤内科手册[M]. 第5版. 北京：人民卫生出版社， 2008： 846-849.
[11] Matt P， van Zwieten-Boot B， Calvo Rojas G， et al. The European Medicines Agency review of Tegafur/Gimeracil/Oteracil （TeysunoTM） for the treatment of advanced gastric cancer when given in combination with cisplatin： summary of the Scientific Assessment of the Committee for medicinal products for human use （CHMP）[J]. Oncologist， 2011， 16（5）： 1451-1457.
[12] 冯睿华，张薛榜，吴式琇.64例胃癌术后同步放化疗消化道毒性反应的观察和护理[J].中国现代医生，2010，48（30）：139-140.
[13] Maehara Y. S-1 in gastric cancer：a comprehensive review[J]. Gastric Cancer， 2003， 6（2）： 2-8.
[14] Wasaburo K， Hiroyuki N， Takuo H， et al. S1 plus cisplatin versus S1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer（SPIRITS tria1）： a phase Ⅲ trial[J]. Lancet Oncol， 2008， 9（3）： 215-221.
（收稿日期：2014-01-16）（本文编辑：黄新珍）