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摘要：中药制剂目前在临床上的应用已十分广泛，但由于中药制剂的自身特殊性，在实际生产过程中一旦某个细节控制不良，经常会出现半成品或成品微生物限度超标的情况，直接给生产造成影响或损失。本文结合实际生产中采取的各种防范措施，参考相关文献资料，对中药制剂的微生物限度控制方法进行分析、总结，为今后生产提供参考。
关键词：中药 中药制剂 微生物限度 灭菌方法 控制方法
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2013.08.550
【中图分类号】R9 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）08-0473-01
在现代医疗活动中，中药制剂凭借着其疗效确切、毒副作用小、相对安全等特点，在临床上发挥着重大的作用。中药制剂的剂型经过不断革新也逐渐适应了现代医疗的需要，但中药制剂都是经过原药材处理加工而来的，尤其对于一些提纯程度不高的常用剂型，如散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等，有的含有生药原粉、有的需要加入蜂蜜、糖等辅料，生产工艺相对繁杂、工序多，这些因素都使中药制剂受微生物污染的风险加大。下面针对各个控制点如何防范逐一分析探讨。
1 中药材的预处理
中药原药材因其生长特性，在采收加工过程中不可能完全将附带的杂质和泥沙等除去，这就给微生物的存在和繁殖带来条件。同时中药材本身带有大量细菌、虫卵和泥沙，而且大部分药材含有糖类、蛋白质等营养成分，在适宜的温度和湿度下，微生物容易生长繁殖。在实际生产中，大部分的原药材都可以进行水洗，有资料表明，药材水洗一般除菌率可达50%以上。经过水洗的药材可除去大量泥沙和附着在药材表面的微生物及虫卵，用流动水来清洗，才会得到较好的效果，同时清洗前要将个别霉败品挑拣干净，但水洗时间不宜过长，以防有效成份流失，干燥温度在80℃以上，否则会造成微生物的再繁殖。
2 选择合适的中药材灭菌方法
大部分经过预处理的中药材，含菌量都会大大降低，但有一些产品仅经过预处理而加工得到的成品微生物限度仍会超标，这就需要对原药材采取适当的灭菌措施。
2.1 湿热灭菌法：现大多数企业采用了中药润药机，在温度（115±5）℃，蒸汽压力0.2-0.4Mpa条件下30-60min即可实现中药的浸润、灭菌过程，与传统方式相比药材的微生物菌落数明显下降。
2.2 干热灭菌法：干热灭菌法就是温度控制在110-130℃灭菌2-3h，主要适用于湿热方法灭菌无效的非水性物质，对热不稳定的含有挥发性成份药材不适用。
2.3 辐照灭菌法：主要针对花粉类及花类不能清洗而且不能湿热灭菌的药材可采用照射药材灭菌，用100万-300万伦琴射线辐照后能彻底灭菌且对其有效成份的影响很小，灭菌效果几乎达到100%。
3 中药材的粉碎后灭菌
中药材也可以经过预处理后粉碎成生药粉再进行灭菌，其常用方法有湿热灭菌、乙醇气体灭菌、臭氧灭菌和辐照灭菌，但在方法选择上一定要保障药效，考察其主要有效成份受影响程度，慎重选择灭菌方法。
4 制剂生产过程的工艺卫生控制
在中间体得到控制时，中药制剂生产过程微生物控制的核心就是工艺卫生控制，简单的说，就是防止外部微生物进入半成品中。
4.1 在实际生产中，清场不彻底往往是导致微生物超标的一个重要原因。设备死角或操作间的角落遗留的物料就会成为微生的的繁殖地，在下次生产前如不能采取有效的消毒措施，则加工出的半成品微生物限度很可能超标。
4.2 对于一些难于清洁的设备管路处及密闭的部位，要注意在清场后保持干燥，破坏微生物的生存环境，或在清洁后喷洒75%乙醇来进行消毒，乙醇挥发后也易于干燥。像一步制粒机、高效包衣机等设备，在清洁后可直接用热风烘干。
4.3 通过控制区的压差来防止非控制区或可能造成污染的区域对控制区造成污染也是一个很有效的方法。相对洁净的房间保持正压，易产生污染的房间保持负压，这样会大大降低污染的风险。
5 其它影响因素控制
5.1 人员：人体是最大的污染源，为了避免人体所带的细菌污染药品，进入洁净控制区的人员必须按程序更衣、洗手、消毒，按照“稳、准、轻”的原则来操作。同时要建立严格的卫生制度，养成良好的卫生习惯。
5.2 环境：空气可以说是微生物的世界，据统计，药品生产上的污染有20%是由空气系统带入的。因此必须保障空气净化系统的良好状态，按期清洗更换初、中效滤袋，并每周使用臭氧对空间环境进行灭菌。
5.3 辅料：生产中所用的蜂蜜、蔗糖、淀粉等各种辅料都带有一定数量的微生物，临用前也必须严格选择和适当处理。如蜂蜜必需炼制；蔗糖、淀粉等必要时应作微生物检查。
5.4 工艺用水：中药制剂使用的饮用水至少应符合国家饮用水标准，而纯化水在制备过程中应严格控制水质并在使用部位取样监控微生物。应该注意的是纯化水管路的清洗和消毒，一般使用10%食用碱溶液来消毒，根据管网长度循环1-2小时，再用饮用水、纯化水中洗至PH呈中性即可。
6 严格执行GMP是对微生物限度控制的重要保障
中药口服固体制剂生产中的许多方面和许多环节都有被微生物污染的可能，而把微生物污染降低到最低限度是GMP的主要精髓之一。只有严格执行GMP，根据GMP的要求采取相应的措施才能保证中药制剂的质量。实施GMP，硬件是基础，但关键是企业员工执行GMP意识的，只有认识到执行GMP对保障药品的质量的重要性，才能把被动的执行GMP转变到自觉的操作中去，这才是对药品质量的最好保障。
参考文献
[1] 杨工昶.中药口服固体制剂微生物污染防范措施，时珍国医国药，2000年第2期第11卷
[2] 林毅等.中药制剂微生物限度控制方法的研究，中国医药导报，2009年12月第六卷第36期
[3] 范碧亭主编.中药药剂学，上海科学技术出版社，1997年版
[4] 张全均.药品生产与GMP，中医古籍出版社，1994年版
关键词：中药 中药制剂 微生物限度 灭菌方法 控制方法
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2013.08.550
【中图分类号】R9 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）08-0473-01
在现代医疗活动中，中药制剂凭借着其疗效确切、毒副作用小、相对安全等特点，在临床上发挥着重大的作用。中药制剂的剂型经过不断革新也逐渐适应了现代医疗的需要，但中药制剂都是经过原药材处理加工而来的，尤其对于一些提纯程度不高的常用剂型，如散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等，有的含有生药原粉、有的需要加入蜂蜜、糖等辅料，生产工艺相对繁杂、工序多，这些因素都使中药制剂受微生物污染的风险加大。下面针对各个控制点如何防范逐一分析探讨。
1 中药材的预处理
中药原药材因其生长特性，在采收加工过程中不可能完全将附带的杂质和泥沙等除去，这就给微生物的存在和繁殖带来条件。同时中药材本身带有大量细菌、虫卵和泥沙，而且大部分药材含有糖类、蛋白质等营养成分，在适宜的温度和湿度下，微生物容易生长繁殖。在实际生产中，大部分的原药材都可以进行水洗，有资料表明，药材水洗一般除菌率可达50%以上。经过水洗的药材可除去大量泥沙和附着在药材表面的微生物及虫卵，用流动水来清洗，才会得到较好的效果，同时清洗前要将个别霉败品挑拣干净，但水洗时间不宜过长，以防有效成份流失，干燥温度在80℃以上，否则会造成微生物的再繁殖。
2 选择合适的中药材灭菌方法
大部分经过预处理的中药材，含菌量都会大大降低，但有一些产品仅经过预处理而加工得到的成品微生物限度仍会超标，这就需要对原药材采取适当的灭菌措施。
2.1 湿热灭菌法：现大多数企业采用了中药润药机，在温度（115±5）℃，蒸汽压力0.2-0.4Mpa条件下30-60min即可实现中药的浸润、灭菌过程，与传统方式相比药材的微生物菌落数明显下降。
2.2 干热灭菌法：干热灭菌法就是温度控制在110-130℃灭菌2-3h，主要适用于湿热方法灭菌无效的非水性物质，对热不稳定的含有挥发性成份药材不适用。
2.3 辐照灭菌法：主要针对花粉类及花类不能清洗而且不能湿热灭菌的药材可采用照射药材灭菌，用100万-300万伦琴射线辐照后能彻底灭菌且对其有效成份的影响很小，灭菌效果几乎达到100%。
3 中药材的粉碎后灭菌
中药材也可以经过预处理后粉碎成生药粉再进行灭菌，其常用方法有湿热灭菌、乙醇气体灭菌、臭氧灭菌和辐照灭菌，但在方法选择上一定要保障药效，考察其主要有效成份受影响程度，慎重选择灭菌方法。
4 制剂生产过程的工艺卫生控制
在中间体得到控制时，中药制剂生产过程微生物控制的核心就是工艺卫生控制，简单的说，就是防止外部微生物进入半成品中。
4.1 在实际生产中，清场不彻底往往是导致微生物超标的一个重要原因。设备死角或操作间的角落遗留的物料就会成为微生的的繁殖地，在下次生产前如不能采取有效的消毒措施，则加工出的半成品微生物限度很可能超标。
4.2 对于一些难于清洁的设备管路处及密闭的部位，要注意在清场后保持干燥，破坏微生物的生存环境，或在清洁后喷洒75%乙醇来进行消毒，乙醇挥发后也易于干燥。像一步制粒机、高效包衣机等设备，在清洁后可直接用热风烘干。
4.3 通过控制区的压差来防止非控制区或可能造成污染的区域对控制区造成污染也是一个很有效的方法。相对洁净的房间保持正压，易产生污染的房间保持负压，这样会大大降低污染的风险。
5 其它影响因素控制
5.1 人员：人体是最大的污染源，为了避免人体所带的细菌污染药品，进入洁净控制区的人员必须按程序更衣、洗手、消毒，按照“稳、准、轻”的原则来操作。同时要建立严格的卫生制度，养成良好的卫生习惯。
5.2 环境：空气可以说是微生物的世界，据统计，药品生产上的污染有20%是由空气系统带入的。因此必须保障空气净化系统的良好状态，按期清洗更换初、中效滤袋，并每周使用臭氧对空间环境进行灭菌。
5.3 辅料：生产中所用的蜂蜜、蔗糖、淀粉等各种辅料都带有一定数量的微生物，临用前也必须严格选择和适当处理。如蜂蜜必需炼制；蔗糖、淀粉等必要时应作微生物检查。
5.4 工艺用水：中药制剂使用的饮用水至少应符合国家饮用水标准，而纯化水在制备过程中应严格控制水质并在使用部位取样监控微生物。应该注意的是纯化水管路的清洗和消毒，一般使用10%食用碱溶液来消毒，根据管网长度循环1-2小时，再用饮用水、纯化水中洗至PH呈中性即可。
6 严格执行GMP是对微生物限度控制的重要保障
中药口服固体制剂生产中的许多方面和许多环节都有被微生物污染的可能，而把微生物污染降低到最低限度是GMP的主要精髓之一。只有严格执行GMP，根据GMP的要求采取相应的措施才能保证中药制剂的质量。实施GMP，硬件是基础，但关键是企业员工执行GMP意识的，只有认识到执行GMP对保障药品的质量的重要性，才能把被动的执行GMP转变到自觉的操作中去，这才是对药品质量的最好保障。
参考文献
[1] 杨工昶.中药口服固体制剂微生物污染防范措施，时珍国医国药，2000年第2期第11卷
[2] 林毅等.中药制剂微生物限度控制方法的研究，中国医药导报，2009年12月第六卷第36期
[3] 范碧亭主编.中药药剂学，上海科学技术出版社，1997年版
[4] 张全均.药品生产与GMP，中医古籍出版社，1994年版