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【摘要】 目的 探索对非根治性子宫内膜异位症术后患者,长期服用小剂量米非司酮对临床症状改善及性激素水平的影响。 方法 选择200例非根治性腹腔镜手术后确诊为子宫内膜异位症的患者,术后口服米非司酮治疗6个月(25 mg/d×3个月;之后12.5 mg/d×3个月)。分别于服药前,服药后3个月及6个月,停药后3、6及12个月进行B超及妇科检查了解盆腔情况,同时采集外周血测定性激素水平。 结果 服药6个月后临床总有效率为95.5%(191/200),停药后1个月左右月经恢复正常。治疗有效者中有6例在停药后的6个月内复发(6/191,3.1%),27例在停药后1 年内症状再次加重或复发(27/191,14.1%)。口服米非司酮后,血清E2水平降至卵泡中期水平,FSH和PRL水平在治疗前、后均无明显变化(P>0.05)。血 P水平比用药前显著降低(P<0.05),LH稍升高(P>0.05)。结论 非根治性子宫内膜异位症术后长期服用小剂量米非司酮,可有效提高其远期疗效,对月经及性激素的影响是可逆的。其不良反应少,安全性较高。
【关键词】
子宫内膜异位症;米非司酮;性激素
Longterm Effects of Mifepristone in the Treatment of Nonradical Postoperative Endometriosis and its Impact on Sex hormones
CHEN Yanhui.Guangzhou Red Cross Hospital.Guangzhou 510220,China
【Abstract】 Objective To explore longterm effects of lowdose mifepristone in nonradical postoperative
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.01.15
作者单位:510220广州市红十字会医院
endometriosis patients and its impact on sex hormones.Methods 200 cases of endometriosis who underwent nonradical laparoscopic surgery were included in the study.Continuous treatment of oral mifepristone was given to those patients for 6 months(25 mg/d for 3 months and then 12.5 mg/d for another 3 months).Bultrasound and pelvic examination were conducted before treatment,3 months and 6 months after medication,3 months,6 months and 12 months after discontinuation of treatment respectively.Peripheral blood was collected to evaluate the changes of sex hormones.Results The overall effectiveness after 6 months treatment was 95.5%(191/200).Normal menstruation was resumed 1 month after the discontinuation of treatment.6 cases relapsed within 6 months,and 27 cases relapsed within 1 year after the discontinuation of treatment respectively(6/191,3.1%;27/191,14.1%).After oral administration of mifepristone,serum E2 decreased to the midfollicular levels.Serum FSH and PRL levels remained unchanged(P>0.05).Serum progesterone levels decreased significantly after treatment(P<0.05).LH increased insignificantly(P>0.05).Conclusion Continuous use of lowdose mifepristone can improve longterm effects of nonradical postoperative endometriosis.Reversible changes are expected in menses and serum sex hormone levels.The treatment is safe and its adverse effects are scares.
【Key words】
Endometriosis;Mifepristone;Sex hormones
子宮内膜异位症是一种具有侵袭性的妇科常见病,近年来子宫内膜异位症的发病率具有明显上升的趋势,多数患者的主要症状为痛经或进行性下腹部疼痛。在不孕症者中子宫内膜异位症达35%~50%[1],给妇女的身心健康带来较大的伤害。该病的治疗的方法虽有多种,但均有一定的局限性。手术后加用药物治疗是目前较好的一种治疗方法,米非司酮是一种具有抗孕激素及抗糖皮质激素作用的合成甾体类激素,可以有效地抑制排卵及干扰内膜的生长。长期低剂量米非司酮可使子宫内膜萎缩,导致闭经,同时使痛经消失。本文对我院腹腔镜手术后确诊为子宫内膜异位症的患者术后均给予小剂量米非司酮,达到了理想的治疗效果,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2005年1月至2008年4月选取经腹腔镜手术病理确诊为盆腔子宫内膜异位症的患者,年龄22~48岁,平均34.7岁,病程1~9年,平均 4.2年。排除哺乳期妇女;子宫腺肌症;严重肝肾等内科疾病;对米非司酮过敏者;患者均表现为典型的继发性进行性痛经 ;其中腰腹痛140例、月经失调93例、不孕32例 、性交痛56例。
1.2 诊断标准 术中见盆腔粘连或有蓝紫色结节性异位灶或卵巢囊肿内含巧克力样粘稠液体。术后病理诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿、盆腔子宫内膜异位。
1.3 术后治疗方法 经患者知情同意,于手术后口服米非司酮25 mg、 1次/d,3个月之后改为 12.5 mg、1次/d,3个月,总疗程为 6个月。治疗期间每 3个月行B超检查,测量子宫内膜厚度,了解盆腔情况。
1.4 疗效评定 患者临床症状改善情况 :①完全缓解:临床症状完全消失 ;②好转:临床症状好转,仍有轻度盆腔痛等表现;③无效:临床症状无明显改善。
1.5 疗效维持判定 症状完全缓解后复发或好转后再次加重,超声提示盆腔病灶复发为疗效终止。观察随访1年后疗效维持的有效率。
1.6 观察指标 所有病例于治疗后随访1年,①观察用药后临床症状的改善情况(治疗总有效率)及疗效维持率;②分别于用药前、用药3、6个月及停药后3、6个月采用化学发光法测定血清 FSH、LH、E2、P、PRL水平,观察治疗前后患者体内性激素的变化情况,了解长期服用米非司酮对激素水平的影响;③用药前、用药3、6个月及停药后3、6个月B超监测子宫内膜厚度,盆腔内异症病灶,进而评价用药的安全性。
1.7 统计学方法 采用χ2检验和方差分析 。
2 结果
2.1 临床治疗效果 所有患者均于服药后2个月停经,服药1个月内有月经来潮50例;停药后1个月左右月经恢复正常。服药6个月后临床治疗总有效率为95.5%,见表1。
表1
米非司酮治疗子宫内膜异位症临床疗效(例,%)
时间完全缓解好转无效有效率(%)
服药3个月125(62.5)54(27.0)21(10.5)89.5
服药6个月167(83.5)24(12.0)9(4.5)95.5
2.2 停药后疗效观察 所有治疗有效患者 191 例,中停药后6个月内共复发6例,其中3个月内复发3例,6个月内复发2例,12个月内复发10例,治疗后 1 年内疗效维持较好,症状再次加重和复发的例数为27例,约占 14.14%。
阴道B超观察子宫内膜厚度:疗程3个月,子宫内膜厚度维持在 (4.5 ±0.47)mm 。6个月(5.7±0.53)mm,停药后3个月月经第5天(5.8±0.39)mm。停药后6个月(5.4 ±0.61)mm 。各组之间无显著差异。
2.3 治疗前后血清激素水平的变化 口服米非司酮后,血清E2水平降至卵泡中期水平,FSH、PRL水平在治疗前、后均无明显变化。血 P水平比用药前显著降低(P<0.05),LH稍高(P>0.05),见表2。
表2
米非司酮治疗子宫内膜异位症患者治疗前后血激素变化(x±s)
E2(ng/L)P(μg/L)LH(U/L)FSH(U/L)PRL(μg/L)
治疗前29.7±15.81.07±0.57.9±3.68.7±3.512.3±4.2
治疗3个月28.3±11.20.49±0.14*9.3±2.38.3±3.114.1±2.4
治疗6个月22.6±12.00.39±0.12*9.7±2.18.2±2.813.8±1.9
停药3个月25.6±13.51.28±0.457.2±2.59.0±2.412.0±3.5
停药6个月30.1±14.21.11±0.368.0±1.28.4±3.812.7±4.9
注:*与用药前比较 P<0.05
2.4 不良反应 所有服用 Ru486者复查肝肾功能均正常,治疗中有18例患者出现潮热、多汗等围绝经期症状,出现皮疹的患者3例,胃肠道反应12例。
3 讨论
子宫内膜异位症是一种容易复发的雌激素依赖性疾病,通过保守性手术只能去除肉眼能辨认的子宫内膜异位病灶,而病灶与周围组织形成严重粘连或腹膜下的病变及显微镜下才可见的微小病灶,腹腔镜术中往往无法辨认或不便处理而被残留,一旦受到激素的影响可继续增殖而导致复发。同时,手术治疗不能改变子宫内膜异位复发的病理生理基础。米非司酮是化学合成的甾体类药物,它能够与孕激素受体(PR)结合,阻断孕激素的作用,其与孕激素受体的亲和力是孕激素的5~10倍[2],通过直接或间接破坏子宫内膜的发育和增生等改变,促进子宫内膜细胞凋亡,并通过非竞争性抗雌激素作用以拮抗雌激素,影响内膜增生。近年来临床研究米非司酮用于治疗 EMS较多,从口服米非司酮5、10、25、50、100 mg/d,疗程3~6个月都有研究,各个剂量都能缓解EMS患者痛经,但不良反应发生的比例随着剂量的增加而加大[3]。国内研究米非司酮多用于预防EMS病灶清除术后复发,术后每天口服米非司酮10 mg或 25 mg,连续服用3~6个月,术后 2~3年复发率与服用内美通、丹那唑和戈舍瑞林相比差异无统计学意义[4]。
本研究通过应用米非司酮每天25 mg口服,连续3个月,基本上使卵巢激素水平降到卵泡初级水平,服药后停经的时间与患者服药前激素水平有关,服药后第1个月50例有阴道流血者,多数为月经中期手术者,考虑为雌激素水平偏高所致,服药后2个月所有患者均停经。治疗3个月大部分患者的症状有明显的改善,服药第四个月米非司酮改为12.5 mg,无出现阴道流血。治疗6个月时,已基本达到最佳疗效,临床总有效率为 95.5%。治疗中有18例患者出现潮热、多汗等围绝经期症状,出现皮疹的患者3例,胃肠道反应12例。不良反应的临床表现及发生率少于有关雌孕激素或丹那唑等药物的相关文献报道,患者均能坚持全程服用。
米非司酮可作用于子宫内膜局部血管及血管相关因子,进而影响内膜血管的形成及其生理功能,同时可直接或间接作用于下丘脑垂体卵巢轴,使促性腺激素及性激素水平出现异常变化,最终影响子宫内膜的增生过程,促使子宫体腔以外的内膜萎缩而达到缓解痛经的效果[5]。本研究治疗1~2个月期间患者全部闭经,血孕激素显著下降,与治疗前比较有统计学意义;LH稍升高,雌激素水平降至卵泡中期水平,FSH水平稍有下降,血清PRL水平无明显变化,停药6个月内仅有6例复发,治疗后年1年疗效维持情况与国内外报告基本相同,停药后30~50 d患者月经恢复,停药后3个月血清 FSH、LH、E2和P水平恢复用药前正常水平,随访至1年时无异常变化,亦无临床不良反应 。说明米非司酮的影响是可逆的。应用剂量和疗程是有效、安全。因此,米非司酮治疗 EMS具有疗效好、价格低、无明显副作用等优点,不失为治疗子宫内膜异位症的好方法。但其停药后的复发与重复用药的时间间隔、用药的最小有效的剂量还有待进一步研究。
参考文献
[1] 乐杰.妇产科学.人民卫生出版社,2004:354361.
[2] Crosignani P,oliveo D,Bergqvist A,et al.Advances in the management of endometnosis:an update for cliniciansH UM Reprod Update,2006,12(2):179189.
[3] Kettel LM,Marpky AA,Moralcs AJ,et al.Preliminary report on the treatment of endometriosis with lowdo se mifepristone(RU 486).Am Obstet Gyncecol,1998,178(6):11511156.
[4] 葛永紅.单纯手术及术后应用米非司酮与丹那唑治疗重度子宫内膜异位症的临床观察.中国妇幼保健,2006,21(1):123125.
[5] 许丽华,揭育丽,武艳琳.米非司酮治疗子宫内膜异位症的疗效及其对性激素的影响.广东医学院学报,2005,23(5):533534.
【关键词】
子宫内膜异位症;米非司酮;性激素
Longterm Effects of Mifepristone in the Treatment of Nonradical Postoperative Endometriosis and its Impact on Sex hormones
CHEN Yanhui.Guangzhou Red Cross Hospital.Guangzhou 510220,China
【Abstract】 Objective To explore longterm effects of lowdose mifepristone in nonradical postoperative
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.01.15
作者单位:510220广州市红十字会医院
endometriosis patients and its impact on sex hormones.Methods 200 cases of endometriosis who underwent nonradical laparoscopic surgery were included in the study.Continuous treatment of oral mifepristone was given to those patients for 6 months(25 mg/d for 3 months and then 12.5 mg/d for another 3 months).Bultrasound and pelvic examination were conducted before treatment,3 months and 6 months after medication,3 months,6 months and 12 months after discontinuation of treatment respectively.Peripheral blood was collected to evaluate the changes of sex hormones.Results The overall effectiveness after 6 months treatment was 95.5%(191/200).Normal menstruation was resumed 1 month after the discontinuation of treatment.6 cases relapsed within 6 months,and 27 cases relapsed within 1 year after the discontinuation of treatment respectively(6/191,3.1%;27/191,14.1%).After oral administration of mifepristone,serum E2 decreased to the midfollicular levels.Serum FSH and PRL levels remained unchanged(P>0.05).Serum progesterone levels decreased significantly after treatment(P<0.05).LH increased insignificantly(P>0.05).Conclusion Continuous use of lowdose mifepristone can improve longterm effects of nonradical postoperative endometriosis.Reversible changes are expected in menses and serum sex hormone levels.The treatment is safe and its adverse effects are scares.
【Key words】
Endometriosis;Mifepristone;Sex hormones
子宮内膜异位症是一种具有侵袭性的妇科常见病,近年来子宫内膜异位症的发病率具有明显上升的趋势,多数患者的主要症状为痛经或进行性下腹部疼痛。在不孕症者中子宫内膜异位症达35%~50%[1],给妇女的身心健康带来较大的伤害。该病的治疗的方法虽有多种,但均有一定的局限性。手术后加用药物治疗是目前较好的一种治疗方法,米非司酮是一种具有抗孕激素及抗糖皮质激素作用的合成甾体类激素,可以有效地抑制排卵及干扰内膜的生长。长期低剂量米非司酮可使子宫内膜萎缩,导致闭经,同时使痛经消失。本文对我院腹腔镜手术后确诊为子宫内膜异位症的患者术后均给予小剂量米非司酮,达到了理想的治疗效果,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2005年1月至2008年4月选取经腹腔镜手术病理确诊为盆腔子宫内膜异位症的患者,年龄22~48岁,平均34.7岁,病程1~9年,平均 4.2年。排除哺乳期妇女;子宫腺肌症;严重肝肾等内科疾病;对米非司酮过敏者;患者均表现为典型的继发性进行性痛经 ;其中腰腹痛140例、月经失调93例、不孕32例 、性交痛56例。
1.2 诊断标准 术中见盆腔粘连或有蓝紫色结节性异位灶或卵巢囊肿内含巧克力样粘稠液体。术后病理诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿、盆腔子宫内膜异位。
1.3 术后治疗方法 经患者知情同意,于手术后口服米非司酮25 mg、 1次/d,3个月之后改为 12.5 mg、1次/d,3个月,总疗程为 6个月。治疗期间每 3个月行B超检查,测量子宫内膜厚度,了解盆腔情况。
1.4 疗效评定 患者临床症状改善情况 :①完全缓解:临床症状完全消失 ;②好转:临床症状好转,仍有轻度盆腔痛等表现;③无效:临床症状无明显改善。
1.5 疗效维持判定 症状完全缓解后复发或好转后再次加重,超声提示盆腔病灶复发为疗效终止。观察随访1年后疗效维持的有效率。
1.6 观察指标 所有病例于治疗后随访1年,①观察用药后临床症状的改善情况(治疗总有效率)及疗效维持率;②分别于用药前、用药3、6个月及停药后3、6个月采用化学发光法测定血清 FSH、LH、E2、P、PRL水平,观察治疗前后患者体内性激素的变化情况,了解长期服用米非司酮对激素水平的影响;③用药前、用药3、6个月及停药后3、6个月B超监测子宫内膜厚度,盆腔内异症病灶,进而评价用药的安全性。
1.7 统计学方法 采用χ2检验和方差分析 。
2 结果
2.1 临床治疗效果 所有患者均于服药后2个月停经,服药1个月内有月经来潮50例;停药后1个月左右月经恢复正常。服药6个月后临床治疗总有效率为95.5%,见表1。
表1
米非司酮治疗子宫内膜异位症临床疗效(例,%)
时间完全缓解好转无效有效率(%)
服药3个月125(62.5)54(27.0)21(10.5)89.5
服药6个月167(83.5)24(12.0)9(4.5)95.5
2.2 停药后疗效观察 所有治疗有效患者 191 例,中停药后6个月内共复发6例,其中3个月内复发3例,6个月内复发2例,12个月内复发10例,治疗后 1 年内疗效维持较好,症状再次加重和复发的例数为27例,约占 14.14%。
阴道B超观察子宫内膜厚度:疗程3个月,子宫内膜厚度维持在 (4.5 ±0.47)mm 。6个月(5.7±0.53)mm,停药后3个月月经第5天(5.8±0.39)mm。停药后6个月(5.4 ±0.61)mm 。各组之间无显著差异。
2.3 治疗前后血清激素水平的变化 口服米非司酮后,血清E2水平降至卵泡中期水平,FSH、PRL水平在治疗前、后均无明显变化。血 P水平比用药前显著降低(P<0.05),LH稍高(P>0.05),见表2。
表2
米非司酮治疗子宫内膜异位症患者治疗前后血激素变化(x±s)
E2(ng/L)P(μg/L)LH(U/L)FSH(U/L)PRL(μg/L)
治疗前29.7±15.81.07±0.57.9±3.68.7±3.512.3±4.2
治疗3个月28.3±11.20.49±0.14*9.3±2.38.3±3.114.1±2.4
治疗6个月22.6±12.00.39±0.12*9.7±2.18.2±2.813.8±1.9
停药3个月25.6±13.51.28±0.457.2±2.59.0±2.412.0±3.5
停药6个月30.1±14.21.11±0.368.0±1.28.4±3.812.7±4.9
注:*与用药前比较 P<0.05
2.4 不良反应 所有服用 Ru486者复查肝肾功能均正常,治疗中有18例患者出现潮热、多汗等围绝经期症状,出现皮疹的患者3例,胃肠道反应12例。
3 讨论
子宫内膜异位症是一种容易复发的雌激素依赖性疾病,通过保守性手术只能去除肉眼能辨认的子宫内膜异位病灶,而病灶与周围组织形成严重粘连或腹膜下的病变及显微镜下才可见的微小病灶,腹腔镜术中往往无法辨认或不便处理而被残留,一旦受到激素的影响可继续增殖而导致复发。同时,手术治疗不能改变子宫内膜异位复发的病理生理基础。米非司酮是化学合成的甾体类药物,它能够与孕激素受体(PR)结合,阻断孕激素的作用,其与孕激素受体的亲和力是孕激素的5~10倍[2],通过直接或间接破坏子宫内膜的发育和增生等改变,促进子宫内膜细胞凋亡,并通过非竞争性抗雌激素作用以拮抗雌激素,影响内膜增生。近年来临床研究米非司酮用于治疗 EMS较多,从口服米非司酮5、10、25、50、100 mg/d,疗程3~6个月都有研究,各个剂量都能缓解EMS患者痛经,但不良反应发生的比例随着剂量的增加而加大[3]。国内研究米非司酮多用于预防EMS病灶清除术后复发,术后每天口服米非司酮10 mg或 25 mg,连续服用3~6个月,术后 2~3年复发率与服用内美通、丹那唑和戈舍瑞林相比差异无统计学意义[4]。
本研究通过应用米非司酮每天25 mg口服,连续3个月,基本上使卵巢激素水平降到卵泡初级水平,服药后停经的时间与患者服药前激素水平有关,服药后第1个月50例有阴道流血者,多数为月经中期手术者,考虑为雌激素水平偏高所致,服药后2个月所有患者均停经。治疗3个月大部分患者的症状有明显的改善,服药第四个月米非司酮改为12.5 mg,无出现阴道流血。治疗6个月时,已基本达到最佳疗效,临床总有效率为 95.5%。治疗中有18例患者出现潮热、多汗等围绝经期症状,出现皮疹的患者3例,胃肠道反应12例。不良反应的临床表现及发生率少于有关雌孕激素或丹那唑等药物的相关文献报道,患者均能坚持全程服用。
米非司酮可作用于子宫内膜局部血管及血管相关因子,进而影响内膜血管的形成及其生理功能,同时可直接或间接作用于下丘脑垂体卵巢轴,使促性腺激素及性激素水平出现异常变化,最终影响子宫内膜的增生过程,促使子宫体腔以外的内膜萎缩而达到缓解痛经的效果[5]。本研究治疗1~2个月期间患者全部闭经,血孕激素显著下降,与治疗前比较有统计学意义;LH稍升高,雌激素水平降至卵泡中期水平,FSH水平稍有下降,血清PRL水平无明显变化,停药6个月内仅有6例复发,治疗后年1年疗效维持情况与国内外报告基本相同,停药后30~50 d患者月经恢复,停药后3个月血清 FSH、LH、E2和P水平恢复用药前正常水平,随访至1年时无异常变化,亦无临床不良反应 。说明米非司酮的影响是可逆的。应用剂量和疗程是有效、安全。因此,米非司酮治疗 EMS具有疗效好、价格低、无明显副作用等优点,不失为治疗子宫内膜异位症的好方法。但其停药后的复发与重复用药的时间间隔、用药的最小有效的剂量还有待进一步研究。
参考文献
[1] 乐杰.妇产科学.人民卫生出版社,2004:354361.
[2] Crosignani P,oliveo D,Bergqvist A,et al.Advances in the management of endometnosis:an update for cliniciansH UM Reprod Update,2006,12(2):179189.
[3] Kettel LM,Marpky AA,Moralcs AJ,et al.Preliminary report on the treatment of endometriosis with lowdo se mifepristone(RU 486).Am Obstet Gyncecol,1998,178(6):11511156.
[4] 葛永紅.单纯手术及术后应用米非司酮与丹那唑治疗重度子宫内膜异位症的临床观察.中国妇幼保健,2006,21(1):123125.
[5] 许丽华,揭育丽,武艳琳.米非司酮治疗子宫内膜异位症的疗效及其对性激素的影响.广东医学院学报,2005,23(5):533534.