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摘要 目的：研究紅斑狼疮I号方联合糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）的效果。方法：选取2014年1月至2016年12月华北理工大学附属医院收治的SLE患者86例，随机分为观察组和对照组，每组43例，均属阴虚内热型。对照组采用糖皮质激素治疗，使用糖皮质激素无效者再予环磷酰胺治疗，治疗3个月。观察组在对照组治疗基础上，加用自拟红斑狼疮I号方治疗。观察治疗前，治疗4、8、12周后2组患者SLEDAI评分、临床疗效、糖皮质激素和环磷酰胺用药量及患者抑郁、焦虑情况。结果：治疗后，观察组总有效率为74.42%明显高于对照组51.17%，差异有统计学意义（P<0.05）。2组治疗前、治疗4周、8周后SLEDAI评分均下降，但2组下降程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗12周后，观察组下降程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组醋酸泼尼松日平均用量和环磷酰胺使用总量均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组SDS和SAS评分均明显下降，下降程度均较对照组显著，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：红斑狼疮I号方联合糖皮质激素治疗SLE，临床疗效显著，可显著降低糖皮质激素和环磷酰胺的使用量，并可改善患者的抑郁、焦虑状态，更有利于SLE患者病情控制。
关键词 系统性红斑狼疮；红斑狼疮I号方；糖皮质激素；临床疗效
Abstract Objective：To study the effect of lupus erythematosus I with glucocorticoid in the treatment of systemic lupus erythematosus （SLE）.Methods：A total of 86 patients with SLE of yin deficiency and internal heat pattern who were admitted and treated in Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology from January 2014 to December 2016 were selected and randomly divided into treatment group and control group，with 43 patients in each group.The patients of control group were treated by glucocorticoid therapy.The patients that glucocorticoid was invalid were treated by cyclophosphamide and the treatment continued for 3 months.Based on conventional treatment，the patients of treatment group were treated by lupus erythematosus I.The SLEDAI score，clinical curative effect，glucocorticoid，cyclophosphamide dose，the depression and anxiety of two groups were observed before treatment，after 4，8 and 12 weeks treatment.Results：After treatment，the total effective rate of the patients in the treatment group was 74.42%，which was significantly higher than 51.17% of control group，and the difference was statistically significant （P=0.027）.The SLEDAI score of two groups was decreased before treatment and after 4 weeks，8 weeks treatment，and without significant difference between two groups （P=0.066，0.053）； After 12 weeks treatment，the treatment group was decreased significantly than that of the control group，and the difference was statistically significant （P=0.033）.The prednisone acetate average dosage and cyclophosphamide dosage of treatment group were significantly lower than that of control group （P=0.024，0.009）； SDS and SAS scores of treatment group were significantly decreased，and the degree of decline was more significant than that of the control group.And the difference was statistically significant （P=0.039，0.042）.Conclusion：Curative effect of lupus erythematosus I with glucocorticoid treatment of SLE is significant，which can significantly reduce the usage of glucocorticoid and cyclophosphamide and can improve the patient′s state of depression，anxiety.It is more conducive to control SLE patients. Key Words Systemic lupus erythematosus； Lupus erythematosus I； Glucocorticoids； Clinical curative effect
中图分类号：R285.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.024
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是多种因素导致的自身免疫性疾病，临床表现繁杂，病情发展迅速，缠绵不愈，缓解期和急性发作期常交替出现，并累及多个系统和器官发生病变[1-2]，给患者生命和生活均带来严重影响。临床上多采用糖皮质激素和环磷酰胺进行治疗，2者对症状的缓解和稳定病情起了重要作用，但长期大量应用环磷酰胺所造成的肝毒性和性腺损伤等不良反应，糖皮质激素导致的感染、血糖、血压升高等不良反应，已成为SLE患者远期死亡的罪魁祸首[3-6]。故临床安全有效的中药治疗药物亟需使用。前期对中医药防治SLE临床用药规律的数据挖掘研究，经我们科学筛选和合理配方，基于本虚标实的病理特点，以“瘀”为主体进行辨证，以活血化瘀为主，兼清热补虚为法而立红斑狼疮I号方，临床应用效果显著，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年1月至2016年12月华北理工大学附属医院收治的SLE患者86例，随机分为观察组和对照组，每组43例。2组患者在性别、年龄、病程等基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 纳入标准 1）符合美国风湿病学会（ACR）在1997年修订的SLE分类标准中4项或以上者[7]；2）符合中医关于阴虚内热型系统性红斑狼疮诊断标准（《中药新药临床研究指导原则》）[8]；3）SLEDAI积分5～14分；4）25～50岁；5）中医证候评分≦40分者；6）签署知情同意书者。
1.3 排除标准 1）存在非系统性红斑狼疮导致的各系统靶器官严重病变、精神病、肿瘤等疾病者；2）近1个月内合并使用糖皮质激素、环磷酰胺以外的其他免疫抑制剂者；3）按2003年ISN/RPS肾活检病理分型标准为VI型或慢性肾病V期的患者；4）不耐受本研究用药者；5）妊娠或哺乳期妇女。
1.4 治疗方法 对照组以正规糖皮质激素治疗。醋酸泼尼松片（山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司生产，国药准字H20033023）初始量：初诊者按SLEDAI积分判定。轻度0.5 mg/（kg·d），中度1 mg/（kg·d）；已确诊者继续服用原用量。病情好转2周后开始减量，日服用量>30 mg者，减5 mg/周，<30 mg者，减2.5 mg/周，直至维持量约5～15 mg/d，疗程12周。单独使用糖皮质激素无效者给予环磷酰胺（山西普德药业有限公司，国药准字H14023686，规格：0.2 g）400 mg，iv。每2周1次，连续治疗12周，然后改为每4周1次，连续治疗3个月。观察组在上述对照组治疗方案的基础上再予红斑狼疮I号方，基本方：生地黄、防风、百合、青蒿各10 g；赤芍、丹参、黄芪各20 g。连续治疗3个月。
1.5 观察指標 观察2组患者治疗前后临床症状、SLEDAI评分、抑郁（SDS）和焦虑（SAS）评分。
1.6 疗效判定标准 临床缓解：临床症状和体征消失或基本消失，证侯积分减少95%及以上；显效：临床症状和体征改善，证侯积分减少70%及以上；有效：临床症状和体征好转，证侯积分减少30%及以上；无效：临床症状和体征均无改善，甚至加重，证侯积分减少小于30%。SLEDAI评分：以2000年修订的SLEDAI评分标准进行判定，0～4分为基本无活动；5～9分为轻度活动；10～14分为中度活动；15分及以上为重度活动。抑郁（SDS）和焦虑（SAS）评分判定：以汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）进行评定[9]。
1.7 统计学方法 采用SPSS 19.0统计对数据进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内比较采用重复设计的方差分析，技术资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率为74.42%，对照组为51.17%，观察组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.2 2组治疗前、治疗4、8、12周后SLEDAI评分比较 2组治疗前、治疗8周后SLEDAI评分均明显下降，但2组差异无统计学意义（P>0.05）；治疗12周后，观察组SLEDAI评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.3 2组醋酸泼尼松日平均用量和环磷酰胺使用总量比较 观察组醋酸泼尼松日平均用量和环磷酰胺使用总量均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。可见红斑狼疮I号方联合糖皮质激素治疗SLE，效果更显著，可明显降低醋酸泼尼松和环磷酰胺的用药量。
2.4 2组抑郁（SDS）和焦虑（SAS）情况比较 经治疗后，观察组SDS和SAS评分均明显下降，下降程度均较对照组显著，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，SLE患者体内自身抗原会明显增加，T、B淋巴细胞发生异常，或被激活、或增殖，导致体内产生大量抗体，特别是抗非多肽抗体，如抗双链DNA抗体，同时造成大量免疫复合物沉积，进而引发病变。目前发病机理不明，有研究表明该病与遗传、感染、内分泌等因素相关，且呈逐年上升趋势[10-11]。但无论任何诱发因素，SLE患者表现为B淋巴细胞、T淋巴细胞被活化，体内生成大量抗体和免疫复合物，导致皮肤、关节、肾脏等器官和组织发生病变。现代医学尚不能对其根治，只能控制和缓解病情。相关资料显示，其10年存活率达84%[12]。 有研究显示，系统性红斑狼疮患者外周血淋巴细胞亚群比例失调及功能异常，与SLE的发生与发展密切相关。其中外周血CD3+CD8+TS细胞高于正常值水平，CD3+CD4+Th细胞显著减少，则Th/Ts比值降低，而CD3-CD19+B细胞水平显著升高，CD3+CD4+Th细胞显著下降，则表明SLE患者体内T细胞亚群、B细胞和NK细胞平衡失调[13]。故治疗SLE应将调节外周血淋巴细胞亚群平衡为主要手段。补体系统具有溶病毒、溶细胞、溶菌等调节免疫功能，同时可清除免疫复合物和炎性反应递质。SLE患者组织损伤多因免疫复合物型变态反应，因变态反应导致补体系统被激活，患者血清中补体含量显著减少，造成免疫复合物和凋亡细胞清除减少，易诱发SLE[14]，则调节补体系统显得同等重要。从中医角度来看，系统性红斑狼疮无具体的病名，根据其临床表现，可归属为“阴阳毒”“温毒发斑”“痹病”“旧晒疮”“蝶疮流注”等范畴。SLE为正虚邪实之证，发病病机以先天不足、肾阴亏耗、阴血不足为本，毒、热、瘀为标，其病理基础以虚、热、瘀为要。瘀热既是SLE发病过程中的病理产物，又是变证丛生、加重、加快病情发展的病理因素，瘀热病机是SLE的重要病机之一，瘀热证贯穿SLE病程始终[15]。
红斑狼疮I号方以生地黄、赤芍、丹参、防风、百合、青蒿和黄芪7味药材组成。具有活血化瘀、清热补虚的作用。方中生地黄清热凉血，养阴生津；入肾经滋阴降火、养阴津而泄伏热，为方中君药；对肾上腺皮质激素阴虚证有显著影响，对细胞免疫功能的调节作用是双向的，可明显提高淋巴细胞DNA和蛋白质的合成，增强活IL-2的产生，同时可保护因使用免疫抑制剂和激素而免疫抑制的机体[16]；赤芍清热凉血、活血化瘀，主治温毒发斑；丹参活血祛瘀、养血安神、凉血，与赤芍合用，活血祛瘀，滋阴功著，亦为君药。2者与生地黄配伍，活血祛瘀、清热凉血、滋阴作用更强。防风祛风解表，胜湿止痛。百合养阴润肺，清心安神，为方中臣药。加强君药滋阴、清热止痛作用。青蒿清热透邪，青蒿的提取物青蒿素可使低下的淋巴细胞转换率升高，起到提高免疫力的作用[17]。黄芪益气固表，利水消肿、托疮生肌，可使细胞表面黏附分子高表达，使淋巴细胞与内皮细胞的黏附作用增强，从而增强免疫作用[18-19]，2者为方中佐使药。诸药合用，充分发挥活血祛瘀、滋阴清热之功效。
糖皮质激素和环磷酰胺作为临床治疗SLE首选药物，长期应用不良反应较严重，且研究显示联合应用可明显降低患者的寿命，15%患者会在发病的5年内死亡[20]。研究表明中医药治疗SLE效果显著，可降低西药用药量，减少西药的不良反应[21]。本研究以红斑狼疮I号方联合糖皮质激素治疗SLE，醋酸泼尼松和环磷酰胺的用药量均显著下降，与文献研究一致。且红斑狼疮I号方与糖皮质激素联合治疗，可显著提高治疗效果和SLEDAI评分，说明其对SLE治疗对证。同时，对患者抑郁和焦虑进行观察，发现该方含有的药味组成，可显著改善患者的抑郁、焦虑状态，在一定程度上，对疾病治疗起到了辅助作用。
可见，SLE采用红斑狼疮I号方联合糖皮质激素联合治疗，疗效显著，减少西药的使用量，增加临床应用安全性，充分体现了中医药临床应用的优势。
参考文献
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关键词 系统性红斑狼疮；红斑狼疮I号方；糖皮质激素；临床疗效
Abstract Objective：To study the effect of lupus erythematosus I with glucocorticoid in the treatment of systemic lupus erythematosus （SLE）.Methods：A total of 86 patients with SLE of yin deficiency and internal heat pattern who were admitted and treated in Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology from January 2014 to December 2016 were selected and randomly divided into treatment group and control group，with 43 patients in each group.The patients of control group were treated by glucocorticoid therapy.The patients that glucocorticoid was invalid were treated by cyclophosphamide and the treatment continued for 3 months.Based on conventional treatment，the patients of treatment group were treated by lupus erythematosus I.The SLEDAI score，clinical curative effect，glucocorticoid，cyclophosphamide dose，the depression and anxiety of two groups were observed before treatment，after 4，8 and 12 weeks treatment.Results：After treatment，the total effective rate of the patients in the treatment group was 74.42%，which was significantly higher than 51.17% of control group，and the difference was statistically significant （P=0.027）.The SLEDAI score of two groups was decreased before treatment and after 4 weeks，8 weeks treatment，and without significant difference between two groups （P=0.066，0.053）； After 12 weeks treatment，the treatment group was decreased significantly than that of the control group，and the difference was statistically significant （P=0.033）.The prednisone acetate average dosage and cyclophosphamide dosage of treatment group were significantly lower than that of control group （P=0.024，0.009）； SDS and SAS scores of treatment group were significantly decreased，and the degree of decline was more significant than that of the control group.And the difference was statistically significant （P=0.039，0.042）.Conclusion：Curative effect of lupus erythematosus I with glucocorticoid treatment of SLE is significant，which can significantly reduce the usage of glucocorticoid and cyclophosphamide and can improve the patient′s state of depression，anxiety.It is more conducive to control SLE patients. Key Words Systemic lupus erythematosus； Lupus erythematosus I； Glucocorticoids； Clinical curative effect
中图分类号：R285.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.024
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是多种因素导致的自身免疫性疾病，临床表现繁杂，病情发展迅速，缠绵不愈，缓解期和急性发作期常交替出现，并累及多个系统和器官发生病变[1-2]，给患者生命和生活均带来严重影响。临床上多采用糖皮质激素和环磷酰胺进行治疗，2者对症状的缓解和稳定病情起了重要作用，但长期大量应用环磷酰胺所造成的肝毒性和性腺损伤等不良反应，糖皮质激素导致的感染、血糖、血压升高等不良反应，已成为SLE患者远期死亡的罪魁祸首[3-6]。故临床安全有效的中药治疗药物亟需使用。前期对中医药防治SLE临床用药规律的数据挖掘研究，经我们科学筛选和合理配方，基于本虚标实的病理特点，以“瘀”为主体进行辨证，以活血化瘀为主，兼清热补虚为法而立红斑狼疮I号方，临床应用效果显著，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年1月至2016年12月华北理工大学附属医院收治的SLE患者86例，随机分为观察组和对照组，每组43例。2组患者在性别、年龄、病程等基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 纳入标准 1）符合美国风湿病学会（ACR）在1997年修订的SLE分类标准中4项或以上者[7]；2）符合中医关于阴虚内热型系统性红斑狼疮诊断标准（《中药新药临床研究指导原则》）[8]；3）SLEDAI积分5～14分；4）25～50岁；5）中医证候评分≦40分者；6）签署知情同意书者。
1.3 排除标准 1）存在非系统性红斑狼疮导致的各系统靶器官严重病变、精神病、肿瘤等疾病者；2）近1个月内合并使用糖皮质激素、环磷酰胺以外的其他免疫抑制剂者；3）按2003年ISN/RPS肾活检病理分型标准为VI型或慢性肾病V期的患者；4）不耐受本研究用药者；5）妊娠或哺乳期妇女。
1.4 治疗方法 对照组以正规糖皮质激素治疗。醋酸泼尼松片（山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司生产，国药准字H20033023）初始量：初诊者按SLEDAI积分判定。轻度0.5 mg/（kg·d），中度1 mg/（kg·d）；已确诊者继续服用原用量。病情好转2周后开始减量，日服用量>30 mg者，减5 mg/周，<30 mg者，减2.5 mg/周，直至维持量约5～15 mg/d，疗程12周。单独使用糖皮质激素无效者给予环磷酰胺（山西普德药业有限公司，国药准字H14023686，规格：0.2 g）400 mg，iv。每2周1次，连续治疗12周，然后改为每4周1次，连续治疗3个月。观察组在上述对照组治疗方案的基础上再予红斑狼疮I号方，基本方：生地黄、防风、百合、青蒿各10 g；赤芍、丹参、黄芪各20 g。连续治疗3个月。
1.5 观察指標 观察2组患者治疗前后临床症状、SLEDAI评分、抑郁（SDS）和焦虑（SAS）评分。
1.6 疗效判定标准 临床缓解：临床症状和体征消失或基本消失，证侯积分减少95%及以上；显效：临床症状和体征改善，证侯积分减少70%及以上；有效：临床症状和体征好转，证侯积分减少30%及以上；无效：临床症状和体征均无改善，甚至加重，证侯积分减少小于30%。SLEDAI评分：以2000年修订的SLEDAI评分标准进行判定，0～4分为基本无活动；5～9分为轻度活动；10～14分为中度活动；15分及以上为重度活动。抑郁（SDS）和焦虑（SAS）评分判定：以汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）进行评定[9]。
1.7 统计学方法 采用SPSS 19.0统计对数据进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内比较采用重复设计的方差分析，技术资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率为74.42%，对照组为51.17%，观察组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.2 2组治疗前、治疗4、8、12周后SLEDAI评分比较 2组治疗前、治疗8周后SLEDAI评分均明显下降，但2组差异无统计学意义（P>0.05）；治疗12周后，观察组SLEDAI评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.3 2组醋酸泼尼松日平均用量和环磷酰胺使用总量比较 观察组醋酸泼尼松日平均用量和环磷酰胺使用总量均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。可见红斑狼疮I号方联合糖皮质激素治疗SLE，效果更显著，可明显降低醋酸泼尼松和环磷酰胺的用药量。
2.4 2组抑郁（SDS）和焦虑（SAS）情况比较 经治疗后，观察组SDS和SAS评分均明显下降，下降程度均较对照组显著，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，SLE患者体内自身抗原会明显增加，T、B淋巴细胞发生异常，或被激活、或增殖，导致体内产生大量抗体，特别是抗非多肽抗体，如抗双链DNA抗体，同时造成大量免疫复合物沉积，进而引发病变。目前发病机理不明，有研究表明该病与遗传、感染、内分泌等因素相关，且呈逐年上升趋势[10-11]。但无论任何诱发因素，SLE患者表现为B淋巴细胞、T淋巴细胞被活化，体内生成大量抗体和免疫复合物，导致皮肤、关节、肾脏等器官和组织发生病变。现代医学尚不能对其根治，只能控制和缓解病情。相关资料显示，其10年存活率达84%[12]。 有研究显示，系统性红斑狼疮患者外周血淋巴细胞亚群比例失调及功能异常，与SLE的发生与发展密切相关。其中外周血CD3+CD8+TS细胞高于正常值水平，CD3+CD4+Th细胞显著减少，则Th/Ts比值降低，而CD3-CD19+B细胞水平显著升高，CD3+CD4+Th细胞显著下降，则表明SLE患者体内T细胞亚群、B细胞和NK细胞平衡失调[13]。故治疗SLE应将调节外周血淋巴细胞亚群平衡为主要手段。补体系统具有溶病毒、溶细胞、溶菌等调节免疫功能，同时可清除免疫复合物和炎性反应递质。SLE患者组织损伤多因免疫复合物型变态反应，因变态反应导致补体系统被激活，患者血清中补体含量显著减少，造成免疫复合物和凋亡细胞清除减少，易诱发SLE[14]，则调节补体系统显得同等重要。从中医角度来看，系统性红斑狼疮无具体的病名，根据其临床表现，可归属为“阴阳毒”“温毒发斑”“痹病”“旧晒疮”“蝶疮流注”等范畴。SLE为正虚邪实之证，发病病机以先天不足、肾阴亏耗、阴血不足为本，毒、热、瘀为标，其病理基础以虚、热、瘀为要。瘀热既是SLE发病过程中的病理产物，又是变证丛生、加重、加快病情发展的病理因素，瘀热病机是SLE的重要病机之一，瘀热证贯穿SLE病程始终[15]。
红斑狼疮I号方以生地黄、赤芍、丹参、防风、百合、青蒿和黄芪7味药材组成。具有活血化瘀、清热补虚的作用。方中生地黄清热凉血，养阴生津；入肾经滋阴降火、养阴津而泄伏热，为方中君药；对肾上腺皮质激素阴虚证有显著影响，对细胞免疫功能的调节作用是双向的，可明显提高淋巴细胞DNA和蛋白质的合成，增强活IL-2的产生，同时可保护因使用免疫抑制剂和激素而免疫抑制的机体[16]；赤芍清热凉血、活血化瘀，主治温毒发斑；丹参活血祛瘀、养血安神、凉血，与赤芍合用，活血祛瘀，滋阴功著，亦为君药。2者与生地黄配伍，活血祛瘀、清热凉血、滋阴作用更强。防风祛风解表，胜湿止痛。百合养阴润肺，清心安神，为方中臣药。加强君药滋阴、清热止痛作用。青蒿清热透邪，青蒿的提取物青蒿素可使低下的淋巴细胞转换率升高，起到提高免疫力的作用[17]。黄芪益气固表，利水消肿、托疮生肌，可使细胞表面黏附分子高表达，使淋巴细胞与内皮细胞的黏附作用增强，从而增强免疫作用[18-19]，2者为方中佐使药。诸药合用，充分发挥活血祛瘀、滋阴清热之功效。
糖皮质激素和环磷酰胺作为临床治疗SLE首选药物，长期应用不良反应较严重，且研究显示联合应用可明显降低患者的寿命，15%患者会在发病的5年内死亡[20]。研究表明中医药治疗SLE效果显著，可降低西药用药量，减少西药的不良反应[21]。本研究以红斑狼疮I号方联合糖皮质激素治疗SLE，醋酸泼尼松和环磷酰胺的用药量均显著下降，与文献研究一致。且红斑狼疮I号方与糖皮质激素联合治疗，可显著提高治疗效果和SLEDAI评分，说明其对SLE治疗对证。同时，对患者抑郁和焦虑进行观察，发现该方含有的药味组成，可显著改善患者的抑郁、焦虑状态，在一定程度上，对疾病治疗起到了辅助作用。
可见，SLE采用红斑狼疮I号方联合糖皮质激素联合治疗，疗效显著，减少西药的使用量，增加临床应用安全性，充分体现了中医药临床应用的优势。
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