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【摘要】 目的：研究對不同宫颈病变的患者检测外周血T淋巴细胞亚群、调节性T细胞临床价值。方法：选取2017年5月-2018年8月本院拟行阴道镜检查和液基薄层细胞学检查的健康女性30例为对照组。另选取同期接受上述两项检查的宫颈癌患者、慢性宫颈炎与CIN1患者、CIN2～CIN3患者各30例，设为宫颈癌组、A组以及B组。采集上述四组清晨空腹静脉血，进行外周血T淋巴细胞亚群、调节性T细胞表达水平的检测。分析外周血T淋巴细胞亚群、调节性T细胞在不同临床分期宫颈癌患者中的表达情况。结果：在外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平方面比较，对照组、A组、B组、宫颈癌组呈逐渐降低趋势;而在外周血CD8+水平方面比较，对照组、A组、B组、宫颈癌组呈逐渐升高趋势，且经单因素方差分析发现，各组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。在外周血CD4+CD25+CD127-水平方面比较，对照组、A组、B组、宫颈癌组呈逐渐升高趋势，且经单因素方差分析发现，各组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。宫颈癌临床分期为Ⅲ期的患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显低于Ⅰ～Ⅱ期患者，而CD8+、CD4+CD25+CD127-水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者（P<0.05）。结论：不同宫颈病变的患者外周血T淋巴细胞亚群、调节性T细胞表达水平存在明显差异，检测上述指标表有利于辅助诊断宫颈病变。
【关键词】 宫颈病变; T淋巴细胞; 调节性T细胞; 临床分期
【Abstract】 Objective：To study and analyze the clinical value of peripheral blood T lymphocyte subsets and regulatory T cells in patients with different cervical lesions.Method：30 healthy women who were to undergo colposcopy and liquid-based TLC in our hospital from May 2017 to August 2018 were selected as the control group.In addition，30 patients with cervical cancer were selected as cervical cancer group，30 patients with chronic cervicitis were selected as group A and 30 patients with CIN2-CIN3 were selected as group B.The peripheral blood T lymphocyte subsets and regulatory T lymphocyte expression levels were detected in the four groups of fasting venous blood in the morning.The expression of peripheral blood T lymphocyte subsets and regulatory T cells in patients with cervical cancer at different clinical stages were analyzed.Result：In the peripheral blood levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ in the control group，group A，group B and cervical cancer group showed a trend of gradually reduce;the level of peripheral blood CD8+ in the control group，group A，group B，and cervical cancer group showed a trend of increasing gradually，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of CD4+CD25+CD127- in peripheral blood were compared，with A gradually increasing trend in the control group，group A，group B，and cervical cancer group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The levels of CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ in cervical cancer patients with clinical stage for Ⅲ peripheral were lower than those of Ⅰ-Ⅱ period，the levels of CD8+ and CD4+CD25+CD127- in cervical cancer patients with clinical stage for Ⅲ peripheral were higher than those of Ⅰ-Ⅱ period（P<0.05）.Conclusion：The expression levels of T lymphocyte subsets and regulatory T cells in peripheral blood of patients with different cervical lesions were significantly different.Detection of these indicators is helpful to the diagnosis of cervical lesions. 【Key words】 Cervical lesions; T lymphocytes; Regulatory T cells; Clinical staging
First-author’s address：Guangdong Province Shenzhen Municipal Bao’an District Fuyong Peoplel’s Hospital，Shenzhen 518103，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.10.009
由于宫颈癌在发病早期具有较强的隐匿性，大部分患者一经确诊便已是中晚期，丧失了手术根治的时机。因此，如何有效早期诊断宫颈癌显得尤为重要[1]。随着近年来相关研究的逐渐深入，越来越多的学者发现宫颈癌以及宫颈病变患者存在不同程度的细胞免疫功能异常[2]，机体免疫系统对上皮突变细胞的识别和杀伤能力显著下降，且在肿瘤细胞的生长以及转移过程中发挥着至关重要的作用[3]。由此，作者推测细胞免疫功能可能在宫颈癌的发生、发展过程中起着至关重要的作用。调节性T细胞主要是指具有免疫负调控功能的一类T淋巴细胞亚群，具有抑制多种免疫细胞活化的作用[4]。本文研究对不同宫颈病变的患者检测外周血T淋巴细胞亚群、调节性T细胞临床价值，为临床宫颈癌患者的早期诊断、治疗以及预后评估提供参考依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年5月-2018年8月在本院拟行阴道镜检查和液基薄层细胞学检查的健康女性30例为对照组，另选择同期于本院接受上述两项检查的宫颈癌、慢性宫颈炎与CIN1、CIN2～3患者各30例为宫颈癌组、A组、B组。具有可比性。纳入标准：（1）所有人员均经影像学检查以及手术病理组织活检确诊;（2）入院前均未接受任何相关治疗者;（3）年龄在18周岁以上;（4）临床病历资料无缺失。排除标准：（1）入院前30 d内接受过免疫抑制剂或类固醇皮质激素治疗者;（2）伴有心、肝、肾等脏器功能严重受损者;（3）合并严重感染性疾病或自身免疫系统疾病者;（4）妊娠期或哺乳期妇女;（5）入院前60 d内接受过宫颈癌手术或相关宫颈操作者;（6）存在认知功能障碍或精神疾病者。所有患者及其家属均签署知情同意书且获医院伦理委员会批准。
1.2 方法 （1）标本采集：四组人员入院后均于翌日清晨采集空腹静脉血10 mL，保存在-80 ℃条件下待检备用。（2）T淋巴细胞亚群与调节性T细胞检测：检测仪器为FACS Canto Ⅱ型流式细胞仪（购自美国BD公司），首先将上述（1）外周血标本加入肝素钠进行抗凝处理，然后加入5 mL流式管底，分别置入10 μL的CD3、CD4、CD8抗体混匀，放在室温条件下进行时长为20 min的避光孵育，随后加入2 mL 1×红细胞裂解液混匀，避光放置10 min，溶解红细胞，将样品管以1 500 r/min离心10 min，除去上清，并加入2 mL的PBS洗液重悬细胞后流式细胞仪检测CD3+、CD4+及CD8+亚群数目及比例。按照上述方式检测外周血CD4+CD25+CD127-水平。其中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+CD127-試剂盒均购自德国Partec公司。
1.3 观察指标 比较四组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+CD25+CD127-表达水平。
1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，将多组间的数据比较采用单因素方差分析，计算F值，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者基线资料比较 对照组年龄22～73岁，平均（51.32±10.45）岁;受教育程度：初中以下12例，初中及以上18例。宫颈癌组年龄28～70岁，平均（51.40±10.38）岁;受教育程度：初中以下11例，初中及以上19例;临床分期：Ⅰ～Ⅱ期20例，Ⅲ期10例。A组年龄25～72岁，平均（51.24±10.41）岁;受教育程度：初中以下14例，初中及以上16例。B组年龄24～73岁，平均（51.38±10.42）岁;受教育程度：初中以下9例，初中及以上21例。四组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 四组患者外周血T淋巴细胞亚群各项指标水平对比 对照组、A组、B组、宫颈癌组外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平依次降低，对照组、A组、B组、宫颈癌组外周血CD8+水平呈依次升高，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 四组患者外周血CD4+CD25+CD127-水平对比 四组患者外周血CD4+CD25+CD127-水平比较，对照组、A组、B组、宫颈癌组依次升高分别为（6.26±1.30）%、（7.61±1.67）%、（10.32±2.02）%、（12.86±2.31）%，差异有统计学意义（F=13.877，P=0.000）。经单因素方差分析发现，各组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.4 宫颈癌组不同临床分期患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+CD25+CD127-水平比较 宫颈癌临床分期为Ⅲ期的患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显低于Ⅰ～Ⅱ期患者，而CD8+、CD4+CD25+CD127-水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者。见表2。
3 讨论
我国宫颈癌发病率正呈逐年升高趋势，严重危及女性的生命健康安全[5-6]。宫颈上皮内瘤变主要是指子宫颈上皮非典型性增生至原位癌的一系列癌前病变，而调节性T细胞具有独特的免疫调节功能，具有免疫抑制性[7-8]，在胃癌以及前列腺癌等多种恶性肿瘤中均存在异常表达。HPV感染是宫颈病变的最主要危险因素[9-10]，90%以上的免疫功能正常女性患者在发生HPV感染后均可在2年内自然痊愈，免疫功能正常女性极少会发生HPV持续感染以及持续加重宫颈病变，进一步降低了宫颈病变发展成宫颈癌的风险[11]。其中细胞免疫反应在HPV病毒的清除过程中起着决定性作用，且T淋巴细胞亚群中的CD4与CD8与细胞免疫反应直接相关。 本文表1提示了对照组、A组、B组、宫颈癌组外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平依次降低，同时外周血CD8+水平依次升高趋势，这说明了宫颈病变患者外周血T淋巴细胞亚群存在明显的表达异常，且随着病变程度的不断加重，T淋巴细胞亚群表达异常情况越明显。分析原因，在无病生理变化条件下，T淋巴细胞总群及其亚群在数量上存在动态平衡，从而发挥维持机体平衡的作用[12-13]。一旦机体发生宫颈病变，则会对患者的免疫功能产生一定程度的损害，进一步导致T淋巴细胞总群及其亚群的数量减少[13]。随着宫颈病变程度的不断加剧，上述变化随之增大，继而引发了机体免疫系统的失衡，进一步促进了宫颈癌的发生、发展[14]。在正常生理状况下T淋巴细胞亚群的CD4+和CD8+两大亚群比例维持在一定范围内，发挥维持机体免疫系統平衡的作用[15-16]。而宫颈病变会促使CD4+以及CD8+亚群发生异常改变，并随着宫颈病变程度的加重，上述变化趋势会持续保持并进一步促使细胞免疫系统出现失衡，导致免疫功能的丧失[17]。此外，本文表2提示了随着宫颈病变程度的增加，外周血CD4+CD25+CD127-表达异常升高。究其原因，调节性T细胞具有促进多种抑制性细胞因子分泌的作用，包括IL-10以及TGF-β等，进一步有效抑制CD4+与CD8+T淋巴细胞亚群的效应，最终导致CD4+CD25+CD127-表达的升高。另外，宫颈癌为Ⅲ期的患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显低于Ⅰ～Ⅱ期患者，而CD8+、CD4+CD25+CD127-水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者。这提示了随着宫颈癌患者病情严重程度的逐渐增加，患者外周血T淋巴细胞亚群以及调节性T细胞表达异常情况随之加剧[18]。同时也说明了T淋巴细胞亚群以及调节性T细胞可能与宫颈癌的发展存在密切相关[19]，可能在机体内通过抑制自身同源性肿瘤的细胞免疫路径，从而促进了宫颈癌的发展。
综上所述，宫颈病变的患者外周血T淋巴细胞亚群、调节性T细胞均存在显著的表达异常，临床上可通过对上述指标表达情况予以检测，为宫颈病变的早期判断提供指导作用。
参考文献
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[3]余晓凤，陈玲玲，王晶华，等.宫颈高危型HPV感染者外周血T、B淋巴细胞及NK细胞变化分析[J].中国实验诊断学，2018，22（3）：449-453.
[4]于丹军，樊静，胡月，等.妇科肿瘤患者外周血中调节性T细胞和血清中TGF-β、 IL-10的变化及相关性研究[J].河北医科大学学报，2016，37（11）：1307-1311.
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（收稿日期：2018-11-01） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 宫颈病变; T淋巴细胞; 调节性T细胞; 临床分期
【Abstract】 Objective：To study and analyze the clinical value of peripheral blood T lymphocyte subsets and regulatory T cells in patients with different cervical lesions.Method：30 healthy women who were to undergo colposcopy and liquid-based TLC in our hospital from May 2017 to August 2018 were selected as the control group.In addition，30 patients with cervical cancer were selected as cervical cancer group，30 patients with chronic cervicitis were selected as group A and 30 patients with CIN2-CIN3 were selected as group B.The peripheral blood T lymphocyte subsets and regulatory T lymphocyte expression levels were detected in the four groups of fasting venous blood in the morning.The expression of peripheral blood T lymphocyte subsets and regulatory T cells in patients with cervical cancer at different clinical stages were analyzed.Result：In the peripheral blood levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ in the control group，group A，group B and cervical cancer group showed a trend of gradually reduce;the level of peripheral blood CD8+ in the control group，group A，group B，and cervical cancer group showed a trend of increasing gradually，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of CD4+CD25+CD127- in peripheral blood were compared，with A gradually increasing trend in the control group，group A，group B，and cervical cancer group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The levels of CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ in cervical cancer patients with clinical stage for Ⅲ peripheral were lower than those of Ⅰ-Ⅱ period，the levels of CD8+ and CD4+CD25+CD127- in cervical cancer patients with clinical stage for Ⅲ peripheral were higher than those of Ⅰ-Ⅱ period（P<0.05）.Conclusion：The expression levels of T lymphocyte subsets and regulatory T cells in peripheral blood of patients with different cervical lesions were significantly different.Detection of these indicators is helpful to the diagnosis of cervical lesions. 【Key words】 Cervical lesions; T lymphocytes; Regulatory T cells; Clinical staging
First-author’s address：Guangdong Province Shenzhen Municipal Bao’an District Fuyong Peoplel’s Hospital，Shenzhen 518103，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.10.009
由于宫颈癌在发病早期具有较强的隐匿性，大部分患者一经确诊便已是中晚期，丧失了手术根治的时机。因此，如何有效早期诊断宫颈癌显得尤为重要[1]。随着近年来相关研究的逐渐深入，越来越多的学者发现宫颈癌以及宫颈病变患者存在不同程度的细胞免疫功能异常[2]，机体免疫系统对上皮突变细胞的识别和杀伤能力显著下降，且在肿瘤细胞的生长以及转移过程中发挥着至关重要的作用[3]。由此，作者推测细胞免疫功能可能在宫颈癌的发生、发展过程中起着至关重要的作用。调节性T细胞主要是指具有免疫负调控功能的一类T淋巴细胞亚群，具有抑制多种免疫细胞活化的作用[4]。本文研究对不同宫颈病变的患者检测外周血T淋巴细胞亚群、调节性T细胞临床价值，为临床宫颈癌患者的早期诊断、治疗以及预后评估提供参考依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年5月-2018年8月在本院拟行阴道镜检查和液基薄层细胞学检查的健康女性30例为对照组，另选择同期于本院接受上述两项检查的宫颈癌、慢性宫颈炎与CIN1、CIN2～3患者各30例为宫颈癌组、A组、B组。具有可比性。纳入标准：（1）所有人员均经影像学检查以及手术病理组织活检确诊;（2）入院前均未接受任何相关治疗者;（3）年龄在18周岁以上;（4）临床病历资料无缺失。排除标准：（1）入院前30 d内接受过免疫抑制剂或类固醇皮质激素治疗者;（2）伴有心、肝、肾等脏器功能严重受损者;（3）合并严重感染性疾病或自身免疫系统疾病者;（4）妊娠期或哺乳期妇女;（5）入院前60 d内接受过宫颈癌手术或相关宫颈操作者;（6）存在认知功能障碍或精神疾病者。所有患者及其家属均签署知情同意书且获医院伦理委员会批准。
1.2 方法 （1）标本采集：四组人员入院后均于翌日清晨采集空腹静脉血10 mL，保存在-80 ℃条件下待检备用。（2）T淋巴细胞亚群与调节性T细胞检测：检测仪器为FACS Canto Ⅱ型流式细胞仪（购自美国BD公司），首先将上述（1）外周血标本加入肝素钠进行抗凝处理，然后加入5 mL流式管底，分别置入10 μL的CD3、CD4、CD8抗体混匀，放在室温条件下进行时长为20 min的避光孵育，随后加入2 mL 1×红细胞裂解液混匀，避光放置10 min，溶解红细胞，将样品管以1 500 r/min离心10 min，除去上清，并加入2 mL的PBS洗液重悬细胞后流式细胞仪检测CD3+、CD4+及CD8+亚群数目及比例。按照上述方式检测外周血CD4+CD25+CD127-水平。其中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+CD127-試剂盒均购自德国Partec公司。
1.3 观察指标 比较四组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+CD25+CD127-表达水平。
1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，将多组间的数据比较采用单因素方差分析，计算F值，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者基线资料比较 对照组年龄22～73岁，平均（51.32±10.45）岁;受教育程度：初中以下12例，初中及以上18例。宫颈癌组年龄28～70岁，平均（51.40±10.38）岁;受教育程度：初中以下11例，初中及以上19例;临床分期：Ⅰ～Ⅱ期20例，Ⅲ期10例。A组年龄25～72岁，平均（51.24±10.41）岁;受教育程度：初中以下14例，初中及以上16例。B组年龄24～73岁，平均（51.38±10.42）岁;受教育程度：初中以下9例，初中及以上21例。四组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 四组患者外周血T淋巴细胞亚群各项指标水平对比 对照组、A组、B组、宫颈癌组外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平依次降低，对照组、A组、B组、宫颈癌组外周血CD8+水平呈依次升高，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 四组患者外周血CD4+CD25+CD127-水平对比 四组患者外周血CD4+CD25+CD127-水平比较，对照组、A组、B组、宫颈癌组依次升高分别为（6.26±1.30）%、（7.61±1.67）%、（10.32±2.02）%、（12.86±2.31）%，差异有统计学意义（F=13.877，P=0.000）。经单因素方差分析发现，各组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.4 宫颈癌组不同临床分期患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+CD25+CD127-水平比较 宫颈癌临床分期为Ⅲ期的患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显低于Ⅰ～Ⅱ期患者，而CD8+、CD4+CD25+CD127-水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者。见表2。
3 讨论
我国宫颈癌发病率正呈逐年升高趋势，严重危及女性的生命健康安全[5-6]。宫颈上皮内瘤变主要是指子宫颈上皮非典型性增生至原位癌的一系列癌前病变，而调节性T细胞具有独特的免疫调节功能，具有免疫抑制性[7-8]，在胃癌以及前列腺癌等多种恶性肿瘤中均存在异常表达。HPV感染是宫颈病变的最主要危险因素[9-10]，90%以上的免疫功能正常女性患者在发生HPV感染后均可在2年内自然痊愈，免疫功能正常女性极少会发生HPV持续感染以及持续加重宫颈病变，进一步降低了宫颈病变发展成宫颈癌的风险[11]。其中细胞免疫反应在HPV病毒的清除过程中起着决定性作用，且T淋巴细胞亚群中的CD4与CD8与细胞免疫反应直接相关。 本文表1提示了对照组、A组、B组、宫颈癌组外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平依次降低，同时外周血CD8+水平依次升高趋势，这说明了宫颈病变患者外周血T淋巴细胞亚群存在明显的表达异常，且随着病变程度的不断加重，T淋巴细胞亚群表达异常情况越明显。分析原因，在无病生理变化条件下，T淋巴细胞总群及其亚群在数量上存在动态平衡，从而发挥维持机体平衡的作用[12-13]。一旦机体发生宫颈病变，则会对患者的免疫功能产生一定程度的损害，进一步导致T淋巴细胞总群及其亚群的数量减少[13]。随着宫颈病变程度的不断加剧，上述变化随之增大，继而引发了机体免疫系统的失衡，进一步促进了宫颈癌的发生、发展[14]。在正常生理状况下T淋巴细胞亚群的CD4+和CD8+两大亚群比例维持在一定范围内，发挥维持机体免疫系統平衡的作用[15-16]。而宫颈病变会促使CD4+以及CD8+亚群发生异常改变，并随着宫颈病变程度的加重，上述变化趋势会持续保持并进一步促使细胞免疫系统出现失衡，导致免疫功能的丧失[17]。此外，本文表2提示了随着宫颈病变程度的增加，外周血CD4+CD25+CD127-表达异常升高。究其原因，调节性T细胞具有促进多种抑制性细胞因子分泌的作用，包括IL-10以及TGF-β等，进一步有效抑制CD4+与CD8+T淋巴细胞亚群的效应，最终导致CD4+CD25+CD127-表达的升高。另外，宫颈癌为Ⅲ期的患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显低于Ⅰ～Ⅱ期患者，而CD8+、CD4+CD25+CD127-水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者。这提示了随着宫颈癌患者病情严重程度的逐渐增加，患者外周血T淋巴细胞亚群以及调节性T细胞表达异常情况随之加剧[18]。同时也说明了T淋巴细胞亚群以及调节性T细胞可能与宫颈癌的发展存在密切相关[19]，可能在机体内通过抑制自身同源性肿瘤的细胞免疫路径，从而促进了宫颈癌的发展。
综上所述，宫颈病变的患者外周血T淋巴细胞亚群、调节性T细胞均存在显著的表达异常，临床上可通过对上述指标表达情况予以检测，为宫颈病变的早期判断提供指导作用。
参考文献
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（收稿日期：2018-11-01） （本文编辑：周亚杰）