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【摘要】目的：建立缬沙坦胶囊干法制粒的最佳制备工艺，并考察其溶出度。方法：通过单因素考察，考察了不同填充剂用量、粘合剂用量、崩解剂用量、增溶剂用量对胶囊的影响，以及轧轮转速和轧轮压力对胶囊颗粒的影响，并通过测定自制制剂与原研制剂在四种溶出介质中的溶出曲线，缬沙坦胶囊的的最佳处方工艺。结果：缬沙坦胶囊干法制粒的最佳制备处方为：缬沙坦80mg、微晶纤维素25 mg、聚乙烯吡咯烷酮101119、交联聚维酮6.5mg、十二烷基硫酸钠13 mg、硬脂酸镁1.3 mg，总量为135.8mg。采用干法制粒的制备工艺，设置轧轮转速为10-18 Hz，轧轮压力为2.0-3.0MPa，将制备的颗粒填充于2号胶囊中。结论：该制剂工艺稳定，制得缬沙坦胶囊与原研制剂溶出行为一致，质量符合规定。
【关键词】缬沙坦;胶囊;溶出度
【中图分类号】R972
【文献识别码】B
【文章编号】1002-8714（ 2019） 03-0098-02
缬沙坦为新型的抗高血压药，属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[1]，通过阻断肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RAAS系统）来达到降压的目的[2]。缬沙坦适用于各类轻至中度高血压[3]，尤其适用于对ACEI类抑制剂不耐受的患者，对原发性高血压[4]、慢性心力衰竭[5]等疗效较好。高血压患者中，有一些病人单用一种降压药控制住病情，因此缬沙坦也可与其他抗高血压制剂合用[6-8]，来提高药物的疗效，降低药物的不良反应。
缬沙坦胶囊首先在德国上市，由瑞士諾华（ Novartis）公司开发。1996年获得美国食品药品监督管理局（ FDA）批准，1997年在美国上市销售，商品名为DIOVAN;1998年在中国获得上市，规格为每粒80 mg，商品名为代文。本实验对缬沙坦胶囊的制备工艺和质量控制进行了研究。
1 仪器与药品
1.1 仪器
Agilengt1200型高效液相色谱仪（安捷伦公司）;ZRS-8G能溶出仪（天大天发科技有限公司）;UV - 2450型紫外可见分光光度计（日本岛津公司）;PHS-3C型精密pH计（上海精密科学仪器有限公司）;GL-25型干法制粒机（开创机械制造有限司）。
1.2 药品
缬沙坦对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100651-201804，含量：99.2%）;缬沙坦原料药（浙江新赛科药业有限公司，批号：180303）;缬沙坦胶囊（原研制剂，北京诺华制药有限公司，规格80 mg/粒）;微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（安徽山河药用辅料有限公司）、交联聚维酮（巴斯夫中国有限公司）、十二烷基硫酸钠（上海昌为医药辅料技术有限公司产品）、硬脂酸镁（辽宁奥达制药有限公司）。
2 方法与结果
2.1 溶出度测定的方法[9]
按照《中国药典》2015年版（二部）附录溶出度第一法[10]（篮法），以磷酸盐缓冲液（配置方法：称取磷酸氢二钾6. 80 9与氢氧化钠0.90g，加水溶解至1 000 mL，调pH值至6.8）1 000 mL为溶出介质，转速为100转/分钟，溶出介质温度设定为37℃，取样品6片，经30 min时，取溶液lOml，用0.45 um微孔滤膜过滤，精密量取续滤液2ml，置于1Oml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液;另精密称取缬沙坦对照品16mg，置于lOOml容量瓶中，，加溶出介质溶解并稀释至刻度，作为对照品储备液，精密量取对照品储备液Iml，置于lOml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取对照品溶液和供试品溶液，照紫外一可见分光光度法，在250nm的波长处测定吸光度，计算每粒的溶出度，30min限度为标示量的80%。
2.2 干法制粒制备工艺
将缬沙坦、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁分别过100目筛，备用。称处方量的原料、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠，按等量递加法混合均匀，用干法制粒机制成颗粒，然后将上述颗粒与硬脂酸镁混合3min，混匀，得胶囊内容物，确定填充量后，选用2#空心胶囊壳，用胶囊板填充胶囊，得缬沙坦胶囊。
2.3 处方及工艺考察
通过称量原研制剂胶囊内容物的重量，得到内容物的重量为132mg。通过查阅文献，原研制剂的处方中含有缬沙坦、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。分析上述处方，微晶纤维素作为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂，交联聚维酮为崩解剂，十二烷基硫酸钠为增溶剂，硬脂酸镁为润滑剂。因此，我们选择与原研制剂一致的辅料进行处方筛选。
2.3.1 微晶纤维素用量的考察
分别选用微晶纤维素15mg/粒（处方1）、25mg/粒（处方2）、35mg/粒（处方3）进行干法制粒，考察微晶纤维素的用量对胶囊的影响。由结果可知，处方1制备的颗粒细粉较多，流动性较差，处方2和处方3制备的颗粒均匀，流动性较好，但是处方3溶出度比原研制剂慢，因此选择微晶纤维素的用量为25mg/粒。
2.3.2聚乙烯吡咯烷酮用量的考察
分别选用聚乙烯吡咯烷酮5mg/粒（处方4）、lOmg/粒（处方5）、15mg/粒（处方6）进行干法制粒，考察聚乙烯吡咯烷酮的用量对胶囊的影响。由结果可知，处方4制备的颗粒细粉较多，流动性较差，处方5制备的颗粒大小均匀，处方6制备的颗粒较硬，因此选择聚乙烯吡咯烷酮的用量为lOmg/粒。
2.3.3 交联聚维酮用量的考察
分别选用交联聚维酮4mg/粒（处方7）、6.5mg/粒（处方8）、8mg/粒（处方9）进行干法制粒，考察交联聚维酮的用量对胶囊溶出度的影响。由结果可知，处方7制备的胶囊溶出比原研制剂的慢，处方8和处方9制备的胶囊溶出与原研制剂的一致，因此，选择交联聚维酮的用量为6.5mg/粒。 2.3.4十二烷基硫酸钠用量的考察
分别选用十二烷基硫酸钠8mg/粒（处方10）、13mg/粒（处方11）、20mg/粒（处方12）进行干法制粒，考察增溶剂的用量对胶囊溶出度的影响。由结果可知，处方10制备的胶囊溶出比原研制剂的慢，处方11制备的胶囊溶出与原研制剂的一致，处方12制备的胶囊溶出比原研制剂的快。因此，选择交联聚维酮的用量为13mg/粒。
2.3.5轧轮转速对颗粒的影响
按2.2项下方法制备缬沙坦胶囊内容物，轧轮转速分别为10、13、15、18、20 Hz，考察轧轮转速对颗粒得率的影响。由结果可知，轧轮转速在10-18 Hz范围内，颗粒大小均匀，细粉适中;当转速增加到20 Hz时，颗粒得率迅速下降;颗粒脆碎度随着轧轮转速增加呈现缓慢增加趋势。所以选择转轮转速为10-18 Hz为实验条件。
2.3.6轧轮压力对颗粒的影响
按2.2项下方法制备缬沙坦胶囊内容物，轧轮压力分别为1.0、1.5、2.0、3.0、4.0 MPa，考察轧轮压力对颗粒的影响。由结果可知，当轧轮压力为1.0-1.5MPa时，颗粒的细粉较多，硬度较小;当轧轮压力为2.0-3.OMPa时，颗粒的细粉适中，颗粒大小均匀;当轧轮压力为4MPa时，由于压力较大，制备的颗粒较硬，溶出较慢。所以选择轧轮压力为2.0-3.OMPa为实验条件。
2.4自制制剂与原研制剂四条溶出曲线的比较
根据上述溶出度方法，分别测定原研制剂与自制制剂中缬沙坦在水、pH6.8的磷酸盐缓冲液、pH4.5的醋酸盐缓冲液、O.lmol/L盐酸溶液中的溶出曲线。通过四种不同溶出介质中溶出曲线比较，自制制剂和原研制剂溶出曲线f2相似因子分别为75、77、65、72，均大于50，故认为自制制品和原研制剂的溶出特性一致。
3 结论
我们参照缬沙坦原研制剂的处方，考察了不同填充剂用量、粘合剂用量、崩解剂用量、增溶剂用量对胶囊的影响，以及轧轮转速和轧轮压力对胶囊颗粒的影响，并通过测定自制制剂与原研制剂在四种溶出介质中的溶出曲线，确定了最佳处方及工艺。最终处方为：缬沙坦80mg、微晶纤维素25 mg、聚乙烯吡咯烷酮lOmg、交联聚维酮6.5mg、十二烷基硫酸钠13 mg、硬脂酸镁1.3 mg，总量为135.8mg。采用于法制粒的制备工艺，设置轧轮转速为10-18 Hz，轧轮压力为2.0-3.OMPa，将制备的颗粒填充于2号胶囊中。通过本方法制备的缬沙坦胶囊溶出曲线与原研制剂的溶出曲线在四种溶出介质中溶出曲线一致，并且胶囊的稳定性好，有望于大生产的应用。
参考文献
[1]危媚。缬沙坦胶囊制备工艺和质量控制研究[J]。中国药业，2014，23（22）： 63-65。
[2]
LI H， WANG Y， JIANG Y. et aloAliquid chromatography /tandem mass spectrometrymethod for the simultaneous quantifcation ofvalsartan and hydrochlorothiazide in human plasma[J] J ChromatogTB Analyt Technol Biomed Life Sci，2007，852（1-2）：436-444.
[3]彭剛。缬沙坦胶囊制备工艺和质量控制研究[J]。科技论坛：9。
[4]田芳。国产缬沙坦治疗原发性高血压[J]临床医学，2008，28（8）：65 - 67
[5]张涤非，刘英慧。缬沙坦胶囊治疗慢性心力衰竭的疗效研究[J]。中外医疗，2010，25：111。
[6]吕雄胜，吴绍长，徐梅玉缬沙坦联合氨氯地平对老年性高血压左心室构型的影响[J].心脑血管病防治，2005（6）.
[7]陈纪平，王良玉，蔡志雄，等。缬沙坦与氨氯地平治疗逆转高血压病左心室肥厚伴心功能不全疗效比较[J]。广东医学，2004（4）。
[8]曹爱华复方缬沙坦治疗高血压患者的临床疗效及安全性观察[D]。河北医科大学，20080
[9]姚静，安宁，吴建敏，等缬沙坦胶囊溶出度方法的考察[J]中国药品标准，2010.11（2）： 138 - 139
[10] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版（二部）[S] 北京：中国医药科技出版社，2015： 1137，附录85.
【关键词】缬沙坦;胶囊;溶出度
【中图分类号】R972
【文献识别码】B
【文章编号】1002-8714（ 2019） 03-0098-02
缬沙坦为新型的抗高血压药，属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[1]，通过阻断肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RAAS系统）来达到降压的目的[2]。缬沙坦适用于各类轻至中度高血压[3]，尤其适用于对ACEI类抑制剂不耐受的患者，对原发性高血压[4]、慢性心力衰竭[5]等疗效较好。高血压患者中，有一些病人单用一种降压药控制住病情，因此缬沙坦也可与其他抗高血压制剂合用[6-8]，来提高药物的疗效，降低药物的不良反应。
缬沙坦胶囊首先在德国上市，由瑞士諾华（ Novartis）公司开发。1996年获得美国食品药品监督管理局（ FDA）批准，1997年在美国上市销售，商品名为DIOVAN;1998年在中国获得上市，规格为每粒80 mg，商品名为代文。本实验对缬沙坦胶囊的制备工艺和质量控制进行了研究。
1 仪器与药品
1.1 仪器
Agilengt1200型高效液相色谱仪（安捷伦公司）;ZRS-8G能溶出仪（天大天发科技有限公司）;UV - 2450型紫外可见分光光度计（日本岛津公司）;PHS-3C型精密pH计（上海精密科学仪器有限公司）;GL-25型干法制粒机（开创机械制造有限司）。
1.2 药品
缬沙坦对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100651-201804，含量：99.2%）;缬沙坦原料药（浙江新赛科药业有限公司，批号：180303）;缬沙坦胶囊（原研制剂，北京诺华制药有限公司，规格80 mg/粒）;微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（安徽山河药用辅料有限公司）、交联聚维酮（巴斯夫中国有限公司）、十二烷基硫酸钠（上海昌为医药辅料技术有限公司产品）、硬脂酸镁（辽宁奥达制药有限公司）。
2 方法与结果
2.1 溶出度测定的方法[9]
按照《中国药典》2015年版（二部）附录溶出度第一法[10]（篮法），以磷酸盐缓冲液（配置方法：称取磷酸氢二钾6. 80 9与氢氧化钠0.90g，加水溶解至1 000 mL，调pH值至6.8）1 000 mL为溶出介质，转速为100转/分钟，溶出介质温度设定为37℃，取样品6片，经30 min时，取溶液lOml，用0.45 um微孔滤膜过滤，精密量取续滤液2ml，置于1Oml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液;另精密称取缬沙坦对照品16mg，置于lOOml容量瓶中，，加溶出介质溶解并稀释至刻度，作为对照品储备液，精密量取对照品储备液Iml，置于lOml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取对照品溶液和供试品溶液，照紫外一可见分光光度法，在250nm的波长处测定吸光度，计算每粒的溶出度，30min限度为标示量的80%。
2.2 干法制粒制备工艺
将缬沙坦、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁分别过100目筛，备用。称处方量的原料、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠，按等量递加法混合均匀，用干法制粒机制成颗粒，然后将上述颗粒与硬脂酸镁混合3min，混匀，得胶囊内容物，确定填充量后，选用2#空心胶囊壳，用胶囊板填充胶囊，得缬沙坦胶囊。
2.3 处方及工艺考察
通过称量原研制剂胶囊内容物的重量，得到内容物的重量为132mg。通过查阅文献，原研制剂的处方中含有缬沙坦、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。分析上述处方，微晶纤维素作为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂，交联聚维酮为崩解剂，十二烷基硫酸钠为增溶剂，硬脂酸镁为润滑剂。因此，我们选择与原研制剂一致的辅料进行处方筛选。
2.3.1 微晶纤维素用量的考察
分别选用微晶纤维素15mg/粒（处方1）、25mg/粒（处方2）、35mg/粒（处方3）进行干法制粒，考察微晶纤维素的用量对胶囊的影响。由结果可知，处方1制备的颗粒细粉较多，流动性较差，处方2和处方3制备的颗粒均匀，流动性较好，但是处方3溶出度比原研制剂慢，因此选择微晶纤维素的用量为25mg/粒。
2.3.2聚乙烯吡咯烷酮用量的考察
分别选用聚乙烯吡咯烷酮5mg/粒（处方4）、lOmg/粒（处方5）、15mg/粒（处方6）进行干法制粒，考察聚乙烯吡咯烷酮的用量对胶囊的影响。由结果可知，处方4制备的颗粒细粉较多，流动性较差，处方5制备的颗粒大小均匀，处方6制备的颗粒较硬，因此选择聚乙烯吡咯烷酮的用量为lOmg/粒。
2.3.3 交联聚维酮用量的考察
分别选用交联聚维酮4mg/粒（处方7）、6.5mg/粒（处方8）、8mg/粒（处方9）进行干法制粒，考察交联聚维酮的用量对胶囊溶出度的影响。由结果可知，处方7制备的胶囊溶出比原研制剂的慢，处方8和处方9制备的胶囊溶出与原研制剂的一致，因此，选择交联聚维酮的用量为6.5mg/粒。 2.3.4十二烷基硫酸钠用量的考察
分别选用十二烷基硫酸钠8mg/粒（处方10）、13mg/粒（处方11）、20mg/粒（处方12）进行干法制粒，考察增溶剂的用量对胶囊溶出度的影响。由结果可知，处方10制备的胶囊溶出比原研制剂的慢，处方11制备的胶囊溶出与原研制剂的一致，处方12制备的胶囊溶出比原研制剂的快。因此，选择交联聚维酮的用量为13mg/粒。
2.3.5轧轮转速对颗粒的影响
按2.2项下方法制备缬沙坦胶囊内容物，轧轮转速分别为10、13、15、18、20 Hz，考察轧轮转速对颗粒得率的影响。由结果可知，轧轮转速在10-18 Hz范围内，颗粒大小均匀，细粉适中;当转速增加到20 Hz时，颗粒得率迅速下降;颗粒脆碎度随着轧轮转速增加呈现缓慢增加趋势。所以选择转轮转速为10-18 Hz为实验条件。
2.3.6轧轮压力对颗粒的影响
按2.2项下方法制备缬沙坦胶囊内容物，轧轮压力分别为1.0、1.5、2.0、3.0、4.0 MPa，考察轧轮压力对颗粒的影响。由结果可知，当轧轮压力为1.0-1.5MPa时，颗粒的细粉较多，硬度较小;当轧轮压力为2.0-3.OMPa时，颗粒的细粉适中，颗粒大小均匀;当轧轮压力为4MPa时，由于压力较大，制备的颗粒较硬，溶出较慢。所以选择轧轮压力为2.0-3.OMPa为实验条件。
2.4自制制剂与原研制剂四条溶出曲线的比较
根据上述溶出度方法，分别测定原研制剂与自制制剂中缬沙坦在水、pH6.8的磷酸盐缓冲液、pH4.5的醋酸盐缓冲液、O.lmol/L盐酸溶液中的溶出曲线。通过四种不同溶出介质中溶出曲线比较，自制制剂和原研制剂溶出曲线f2相似因子分别为75、77、65、72，均大于50，故认为自制制品和原研制剂的溶出特性一致。
3 结论
我们参照缬沙坦原研制剂的处方，考察了不同填充剂用量、粘合剂用量、崩解剂用量、增溶剂用量对胶囊的影响，以及轧轮转速和轧轮压力对胶囊颗粒的影响，并通过测定自制制剂与原研制剂在四种溶出介质中的溶出曲线，确定了最佳处方及工艺。最终处方为：缬沙坦80mg、微晶纤维素25 mg、聚乙烯吡咯烷酮lOmg、交联聚维酮6.5mg、十二烷基硫酸钠13 mg、硬脂酸镁1.3 mg，总量为135.8mg。采用于法制粒的制备工艺，设置轧轮转速为10-18 Hz，轧轮压力为2.0-3.OMPa，将制备的颗粒填充于2号胶囊中。通过本方法制备的缬沙坦胶囊溶出曲线与原研制剂的溶出曲线在四种溶出介质中溶出曲线一致，并且胶囊的稳定性好，有望于大生产的应用。
参考文献
[1]危媚。缬沙坦胶囊制备工艺和质量控制研究[J]。中国药业，2014，23（22）： 63-65。
[2]
LI H， WANG Y， JIANG Y. et aloAliquid chromatography /tandem mass spectrometrymethod for the simultaneous quantifcation ofvalsartan and hydrochlorothiazide in human plasma[J] J ChromatogTB Analyt Technol Biomed Life Sci，2007，852（1-2）：436-444.
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[8]曹爱华复方缬沙坦治疗高血压患者的临床疗效及安全性观察[D]。河北医科大学，20080
[9]姚静，安宁，吴建敏，等缬沙坦胶囊溶出度方法的考察[J]中国药品标准，2010.11（2）： 138 - 139
[10] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版（二部）[S] 北京：中国医药科技出版社，2015： 1137，附录85.