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【摘 要】慢性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾患的终末状态。大量研究发现，正常心肌和心力衰竭（HF）心肌的能量代谢的特點有所不同，HF时伴有一系列能量代谢的改变，而一些调节能量代谢过程的药物，调节心肌能量代谢向碳水化合物的氧化代谢转变，有助于改善心肌的舒缩功能，延缓泵衰竭的进程。调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的一种新策略[1]。本文对正常心肌的能量代谢，心衰时能量代谢的变化、能量调节，心衰的评估以及临床应用的相关进展做一综述。
【关键词】心力衰竭；心肌；能量代谢
【文章编号】1004-7484（2014）05-2826-01
1 正常心脏能量代谢
每天，人的心脏可以消耗35kgATP，搏动约lO万次，将8千升左右的血液泵到全身各处。为发挥其正常功能，它通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能。如果能量代谢发生紊乱，ATP生成不足，心脏便会出现功能障碍。
正常情况下，心脏维持收缩功能和基础代谢所需要的能量主要由脂肪酸（60%-90%）和碳水化合物（10%-40%）[2]氧化代谢产生的ATP提供。其能量代谢过程主要包括三个环节。第一环节是底物的利用过程。心肌细胞从血液中摄取脂肪酸、葡萄糖等底物进行B-氧化和糖酵解产生乙酰辅酶A（CoA）.后者参与三羧酸循环生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和二氧化碳（CO2）。第二个环节是氧化-磷酸化过程。即线粒体呼吸链产生能量的过程。该机制下呼吸链复合物I～ Ⅳ将NADH的电子传递给氧.在线粒体内膜两侧形成了质子（UH+ ）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和水的电化学梯度。这个梯度驱动F1 -F0ATP合酶磷酸化二磷酸腺苷（ADP）生成三磷酸腺苷（ATP）。后者是心脏所有耗能反应的直接能量来源。第三环节则是ATP的转移和利用。ATP通过肌酸激酶能量往返机制，被转移给肌纤维ATP酶以及其它耗能反应，如细胞膜和肌浆网上的离子泵.为它们提供能量来源[3]。
2 心衰时的能量代谢
HF时的主要病理生理的改变是心肌的重构和心肌纤维化。心肌重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心脏结构、功能、表型的变化，临床表现为心肌重量、心室容量的增加和心室形态的改变[4]。心室重构使单位重量的心肌毛细血管数目减少，氧的弥散间距增大，故心肌缺氧。另外，有体外实验表明，衰竭心肌中ATP酶的活性约降低20%～30%。ATP酶活性的降低使心肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩性减弱。除此之外，心衰时磷酸化作用减弱，使与细胞收缩功能相关的ATP利用活性降低。心力衰竭还可以减少由线粒体进入肌纤维肌酸激酶系统的ATP量.削弱线粒体的氧化能力，从而降低了部分电子转运链的活性。而电子转运链的缺损与电子链水平的氧化代谢相一致，这些均表明心衰时心肌产生ATP减少以及心脏收缩功能受到抑制。心肌重构的另一个重要特征是心肌细胞死亡，包括坏死和凋亡。心肌细胞死亡能够导致纤维化，从而加重重构。因此，心肌能量代谢障碍不仅是HF早期收缩力降低的机制之一，也是以后心肌纤维化，心肌细胞数量减少的重要因素。可从三个方面理解心衰时的能量代谢。
2.1底物的利用：心衰时，由于底物摄取和/或氧化减少，底物的利用可能对心功能造成限制。这也可能是脂肪酸和葡萄糖对ATP合成的贡献发生了改变的结果。研究显示，脂肪酸利用在早期心衰时没有改变或轻度增加，但在严重心衰时明显下降，葡萄糖利用率则显著提高。另外，近来研究表明，心衰过程中，氨基酸的摄入和利用显著增加，在提供能量、调节葡萄糖代谢中酶的活性、增加心肌收缩力，减少自由基损伤等方面起到了重要作用，具有一定临床引用价值。
2.2氧化磷酸化：心衰时心肌线粒体形态和功能均发生显著改变。线粒体形态异常、数量减少或者增多而体积变小[2].线粒体功能障碍主要表现为耗氧量降低、酶活性异常、氧化呼吸功能减退等。另外。还发现心衰时心肌电子传递链复合体和ATP合酶的活性降低，磷酸受体ADP、磷酸腺苷（AMP）和肌酸的氧化磷酸化调节能力受损。心衰时线粒体功能障碍还表现在线粒体（mtDNA）突变率增加。据报道，心衰患者心肌细胞中存在着mtDNA4667bp等碱基片段缺失的增加。各种入编基因逐渐累积，均可导致衰竭心肌的氧耗和能量生成显著降低。
2.3高能磷酸盐代谢：ATP转移和利用受损后，平均ATP浓度下降、肌酸激酶转移ATP能力降低导致线粒体转移给肌纤维的高能磷酸键不足或游离ADP浓度增加。当心肌ATP下降不超过3O% ～4O%时，只要不是在心衰晚期其仍能维持正常。因为这时ATP平均水平远远大于耗能反应如肌动蛋白-ATP酶所需量，所以衰竭心脏的收缩功能不会受限。然而，因为肌酸转运体功能下调，磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降（下降3O～ 70%），使ATP代谢发生紊乱。研究表明，磷酸肌酸的降低是压力超负荷时心功能障碍的直接原因。
心衰时肌酸激酶系统也发生了复杂的变化。线粒体肌酸激酶的活性可能降至正常的2O%而肌纤维中肌酸激酶的活性较正常下降5O%。高能磷酸化合物的丢失和肌酸激酶活性的丧失导致ATP转运显著下降，致转运给肌纤维能量下降达71%。研究表明，肌酸激酶活性的减弱可使心力衰竭心肌能量产生、储备和利用的能力均衰退，并减弱心肌的收缩能力。
2.4 心肌能量代谢的评估
多数关于人心衰时能量学紊乱的研究是以31磷一磁共振（31P-MR）波谱成像为基础的。运用该方法可以计算磷酸肌酸（PCr）：ATP值，它是描述心脏能量状态可靠的参数。心衰时PCr：ATP比值下降，且它们与NYHA心功能分级和收缩、舒张功能指数具有相关性。也有研究证实：Tei指数反映整体心脏功能，较单一反映收缩功能或舒张功能的LVEF和E/A值更敏感、准确；B型利钠肽也是慢性心衰诊断、指导治疗、判断疗效及预后的重要指标；CRP也有可能作为临床观察心衰严重程度的客观指标之一。 3 干预能量代谢的策略
心肌能力代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更过的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法，是原有治疗的补充和完善。
第一种有前景的战略就是调节底物利用。研究显示使用脂肪酸氧化的不完全性抑制剂或肉毒碱棕榈碱转移酶1抑制剂，直接调控底物利用是有可行性的。它们通过不完全性抑制脂肪酸利用并加速葡萄糖的利用，来干预能量代谢。针对代谢的第二个策略就是直接刺激氧化磷酸化。然而目前还没发现一个有效的刺激物。尽管如此，增加PCG—l的活性，作为上调氧化磷酸化酶的一种手段，可能是一种具有前景的方法。另一选择就是降低脂肪酸水平，这样可以抑制线粒体解偶联蛋白，从而增加ATP的合成。干预代谢的第三种策略就是直接操控高能磷酸化合物储备或者利用率。研究发现增强肌酸转运体的功能可以增加肌酸和磷酸肌酸的水平。另外，在用新型钙敏感或肌动蛋白激活体复合物来提高ATP的利用率方面，可能具有可行性。
4 总结与展望
心肌細胞代谢紊乱在CHF发生发展过程中的作用，以及CHF检测与代谢疗法的探讨是近年来研究的热点问题。代谢疗法是治疗心力衰竭的一种有前景的新方法。全面研究这一项目需要多方向的努力。总之，经过多方面的努力将治疗指向心肌能量代谢，这有很大希望，但其提高患者生存率方面需要长期的临床研究来综合评价。
参考文献：
[1] Taegtmeyer H.Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure rJ].Circulation，2004，110：894-896.
[2] Impaired energetic in heart failure-A new therapeutic target，Julian O.M.Ormerod et al Pharmacology and Therapeutics，2008-9，Volume119，Issue3. Ingwall JS.ATP and the heart[M].MA，USA：Kluwer Academic Publishers，2002：197-216.
[3] Stanley WC，Recchia FA，Lopaschuk GD.Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart[J].Physiol Rev，2005，85：1093-1129.
[4] Weher KT，Brila CG.：Pathological hypertrophy and cardiac interafitiun[J].Circulation，1991，83（6）：1849.
【关键词】心力衰竭；心肌；能量代谢
【文章编号】1004-7484（2014）05-2826-01
1 正常心脏能量代谢
每天，人的心脏可以消耗35kgATP，搏动约lO万次，将8千升左右的血液泵到全身各处。为发挥其正常功能，它通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能。如果能量代谢发生紊乱，ATP生成不足，心脏便会出现功能障碍。
正常情况下，心脏维持收缩功能和基础代谢所需要的能量主要由脂肪酸（60%-90%）和碳水化合物（10%-40%）[2]氧化代谢产生的ATP提供。其能量代谢过程主要包括三个环节。第一环节是底物的利用过程。心肌细胞从血液中摄取脂肪酸、葡萄糖等底物进行B-氧化和糖酵解产生乙酰辅酶A（CoA）.后者参与三羧酸循环生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和二氧化碳（CO2）。第二个环节是氧化-磷酸化过程。即线粒体呼吸链产生能量的过程。该机制下呼吸链复合物I～ Ⅳ将NADH的电子传递给氧.在线粒体内膜两侧形成了质子（UH+ ）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和水的电化学梯度。这个梯度驱动F1 -F0ATP合酶磷酸化二磷酸腺苷（ADP）生成三磷酸腺苷（ATP）。后者是心脏所有耗能反应的直接能量来源。第三环节则是ATP的转移和利用。ATP通过肌酸激酶能量往返机制，被转移给肌纤维ATP酶以及其它耗能反应，如细胞膜和肌浆网上的离子泵.为它们提供能量来源[3]。
2 心衰时的能量代谢
HF时的主要病理生理的改变是心肌的重构和心肌纤维化。心肌重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心脏结构、功能、表型的变化，临床表现为心肌重量、心室容量的增加和心室形态的改变[4]。心室重构使单位重量的心肌毛细血管数目减少，氧的弥散间距增大，故心肌缺氧。另外，有体外实验表明，衰竭心肌中ATP酶的活性约降低20%～30%。ATP酶活性的降低使心肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩性减弱。除此之外，心衰时磷酸化作用减弱，使与细胞收缩功能相关的ATP利用活性降低。心力衰竭还可以减少由线粒体进入肌纤维肌酸激酶系统的ATP量.削弱线粒体的氧化能力，从而降低了部分电子转运链的活性。而电子转运链的缺损与电子链水平的氧化代谢相一致，这些均表明心衰时心肌产生ATP减少以及心脏收缩功能受到抑制。心肌重构的另一个重要特征是心肌细胞死亡，包括坏死和凋亡。心肌细胞死亡能够导致纤维化，从而加重重构。因此，心肌能量代谢障碍不仅是HF早期收缩力降低的机制之一，也是以后心肌纤维化，心肌细胞数量减少的重要因素。可从三个方面理解心衰时的能量代谢。
2.1底物的利用：心衰时，由于底物摄取和/或氧化减少，底物的利用可能对心功能造成限制。这也可能是脂肪酸和葡萄糖对ATP合成的贡献发生了改变的结果。研究显示，脂肪酸利用在早期心衰时没有改变或轻度增加，但在严重心衰时明显下降，葡萄糖利用率则显著提高。另外，近来研究表明，心衰过程中，氨基酸的摄入和利用显著增加，在提供能量、调节葡萄糖代谢中酶的活性、增加心肌收缩力，减少自由基损伤等方面起到了重要作用，具有一定临床引用价值。
2.2氧化磷酸化：心衰时心肌线粒体形态和功能均发生显著改变。线粒体形态异常、数量减少或者增多而体积变小[2].线粒体功能障碍主要表现为耗氧量降低、酶活性异常、氧化呼吸功能减退等。另外。还发现心衰时心肌电子传递链复合体和ATP合酶的活性降低，磷酸受体ADP、磷酸腺苷（AMP）和肌酸的氧化磷酸化调节能力受损。心衰时线粒体功能障碍还表现在线粒体（mtDNA）突变率增加。据报道，心衰患者心肌细胞中存在着mtDNA4667bp等碱基片段缺失的增加。各种入编基因逐渐累积，均可导致衰竭心肌的氧耗和能量生成显著降低。
2.3高能磷酸盐代谢：ATP转移和利用受损后，平均ATP浓度下降、肌酸激酶转移ATP能力降低导致线粒体转移给肌纤维的高能磷酸键不足或游离ADP浓度增加。当心肌ATP下降不超过3O% ～4O%时，只要不是在心衰晚期其仍能维持正常。因为这时ATP平均水平远远大于耗能反应如肌动蛋白-ATP酶所需量，所以衰竭心脏的收缩功能不会受限。然而，因为肌酸转运体功能下调，磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降（下降3O～ 70%），使ATP代谢发生紊乱。研究表明，磷酸肌酸的降低是压力超负荷时心功能障碍的直接原因。
心衰时肌酸激酶系统也发生了复杂的变化。线粒体肌酸激酶的活性可能降至正常的2O%而肌纤维中肌酸激酶的活性较正常下降5O%。高能磷酸化合物的丢失和肌酸激酶活性的丧失导致ATP转运显著下降，致转运给肌纤维能量下降达71%。研究表明，肌酸激酶活性的减弱可使心力衰竭心肌能量产生、储备和利用的能力均衰退，并减弱心肌的收缩能力。
2.4 心肌能量代谢的评估
多数关于人心衰时能量学紊乱的研究是以31磷一磁共振（31P-MR）波谱成像为基础的。运用该方法可以计算磷酸肌酸（PCr）：ATP值，它是描述心脏能量状态可靠的参数。心衰时PCr：ATP比值下降，且它们与NYHA心功能分级和收缩、舒张功能指数具有相关性。也有研究证实：Tei指数反映整体心脏功能，较单一反映收缩功能或舒张功能的LVEF和E/A值更敏感、准确；B型利钠肽也是慢性心衰诊断、指导治疗、判断疗效及预后的重要指标；CRP也有可能作为临床观察心衰严重程度的客观指标之一。 3 干预能量代谢的策略
心肌能力代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更过的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法，是原有治疗的补充和完善。
第一种有前景的战略就是调节底物利用。研究显示使用脂肪酸氧化的不完全性抑制剂或肉毒碱棕榈碱转移酶1抑制剂，直接调控底物利用是有可行性的。它们通过不完全性抑制脂肪酸利用并加速葡萄糖的利用，来干预能量代谢。针对代谢的第二个策略就是直接刺激氧化磷酸化。然而目前还没发现一个有效的刺激物。尽管如此，增加PCG—l的活性，作为上调氧化磷酸化酶的一种手段，可能是一种具有前景的方法。另一选择就是降低脂肪酸水平，这样可以抑制线粒体解偶联蛋白，从而增加ATP的合成。干预代谢的第三种策略就是直接操控高能磷酸化合物储备或者利用率。研究发现增强肌酸转运体的功能可以增加肌酸和磷酸肌酸的水平。另外，在用新型钙敏感或肌动蛋白激活体复合物来提高ATP的利用率方面，可能具有可行性。
4 总结与展望
心肌細胞代谢紊乱在CHF发生发展过程中的作用，以及CHF检测与代谢疗法的探讨是近年来研究的热点问题。代谢疗法是治疗心力衰竭的一种有前景的新方法。全面研究这一项目需要多方向的努力。总之，经过多方面的努力将治疗指向心肌能量代谢，这有很大希望，但其提高患者生存率方面需要长期的临床研究来综合评价。
参考文献：
[1] Taegtmeyer H.Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure rJ].Circulation，2004，110：894-896.
[2] Impaired energetic in heart failure-A new therapeutic target，Julian O.M.Ormerod et al Pharmacology and Therapeutics，2008-9，Volume119，Issue3. Ingwall JS.ATP and the heart[M].MA，USA：Kluwer Academic Publishers，2002：197-216.
[3] Stanley WC，Recchia FA，Lopaschuk GD.Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart[J].Physiol Rev，2005，85：1093-1129.
[4] Weher KT，Brila CG.：Pathological hypertrophy and cardiac interafitiun[J].Circulation，1991，83（6）：1849.