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【摘 要】 癌症是泌尿系统肿瘤中的常见疾病，在众多泌尿系统肿瘤疾病中占据第二名的位置，对人们的身体健康极为不利。随着现代医学的发展，“免疫监视”假说的提出，免疫治疗逐步在临床上得到了广泛的推广和应用。本文对近年来肾癌免疫治疗策略的新进展进行了探讨，希望为相关工作人员提供参考。
【关键词】 肾癌 免疫治疗 靶向治疗 疫苗
肾癌（RCC）是肾脏恶性肿瘤的常见疾病，在成人恶性肿瘤中占据了3%。现阶段，随着现代医学的发展，现代肿瘤生物学的发展，靶向药物治疗在RCC的临床治疗方面取得了突破性进展。在继白介素（IL）-2、干扰素（IFN）-α之后，索拉非尼、舒尼替丁、贝伐单抗、依维莫司等逐渐成为临床治疗RCC的“新贵”[1]。在现阶段，肾癌免疫治疗新策略主要是应用新的免疫疗法对其进行治疗，免疫疫苗制剂、过继细胞、T细胞调节因子是临床常用的三大类，本文重点进行了分析。
1 免疫疫苗制剂
现阶段，在肾癌的临床治疗研究中，以树突状细胞为基础的AGS-003疫苗、靶向大多数实体瘤细胞5T4抗原的MVA5T4疫苗、自体肿瘤裂解产物疫苗制剂及美国Antigenics生产的肾癌疫苗vitespen等几种疫苗制剂的应用安全系数较高，不良反应少，多见于注射部位不良反应。其中，美国Antigenics所生产的肾癌疫苗vitespen，本身没有免疫原性，但是可以引起机体对肿瘤的特异性免疫。在几年前，美国相关学者对818例接受手术的RCC患者进行研究，根据相关的纳入标准，将361例接收vitespen治疗的患者归为治疗组，将367例接受ITT治疗的患者归为对照组，具体的复发率情况如下表1所示。
2 结果
所谓的ACT就是指过继细胞疗法。简单来说，就是将具有抗癌活性的免疫细胞输注入RCC患者体内，通过直接或间接的方式激发机体的免疫反应，达到杀伤癌细胞的目的，提高机体的抗癌能力[2]。相关研究表明，ATC在治疗晚期RCC的I/II期患者时，淋巴因子激活的自然杀伤细胞客观反应率和总生存率具有不一致性。现阶段，Liu等人通过前瞻性随机对照的研究方法，对CIK细胞在RCC患者治疗中的作用机进行了探讨。本次研究中共选取了148例患者，以74例患者为一组随机划分，分为治疗组和对照组，治疗组采用CIK细胞疗法，对照组采取IL-2联合IFN-2α的方法进行治疗，通过研究发现，在3年的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）的比较中，治疗组和对照组存在明显差异，具体状况如下表2所示。通过此次研究，CIK细胞免疫疗法能够使转移性肾细胞癌患者的预后得到有效改善，随着疗程的增加，治疗效果也不断增加，虽然这次研究结果十分可喜，但是并不完全代表ATC的临床疗效。
3 T细胞调节因子
开发T细胞调节因子加强对晚期RCC的免疫治疗，其应用前景十分广阔，开发潜力巨大。现阶段，CTLA-4抗体、IL-2和免疫毒素融合的复合物denileukin diftitox（地尼白介素）、可溶性LAG-3融合蛋白IMP321和BMS-936558等都是晚期RCC免疫治疗的潜力品种。
3.1 单克隆抗体BMS-936558
单克隆抗体BMS-936558对活化T细胞表面的程序性死亡（PD）-1受体具有良好的阻断作用，通过单克隆抗体BMS-936558的应用，PD-1和PD-L1的通路被抑制，T细胞得到挽救，抗肿瘤免疫力得到增强。
3.2 CTLA-4
CTLA-4，作为T细胞调节活化抑制剂的一种，能够与CD80或者CD86相互结合，对T细胞的增殖具有良好的抑制作用。在临床研究中，一项II期的临床研究对抗CTLA-4抗体药物ipilimumab（易普利单抗）的疗效进行了评价，具体的方法是将用药剂量1mg/kg改为3mg/kg，持续4个周期，高剂量药物治疗的患者比低剂量治疗者的应答或部分应答比例都要高，而且均未接受过IL-2治疗。三分之一的患者出现免疫不良反应，以结肠炎最为普遍。
3.3 denileukin diftitox
Denileukin diftitox能够介导白喉毒素，对表达CD25的IL-2受体细胞起到杀伤作用[3]。在一项I期临床研究中，denileukin diftitox联合高剂量IL-2，比单纯使用高剂量IL-2，在治疗RCC方面的效果要更加显著。denileukin diftitox联合高剂量IL-2治疗过程中，患者未出现明显不良反应，各组约三分之一的患者出现了血管渗漏综合征。
4 结语
现阶段，高剂量IL-2的临床应用和新型免疫制剂的临床应用都为肾癌免疫治疗新策略的研究奠定了理论基础。通过疫苗或T细胞调节因子的应用，能够有效改善RCC患者预后，靶向药物治疗或免疫治疗在改善晚期RCC患者预后方面有着广泛的前景。随着研究的不断深入，RCC免疫治疗新策略必然能够在临床医学上大放异彩。
参考文献
[1]李瑞蕾，宋鑫.肾癌免疫治疗新策略[J].实用肿瘤杂志，2013，28（3）：331-338.
[2]李方印（综述），陈贵平（审校）.肾癌的靶向治疗进展[J].浙江临床医学，2014，（12）：2012-2014.
[3]胡骁轶，蔡佳荣，储以微等.环氧化酶-2（COX-2）抑制剂联合白细胞介素-2（IL-2）增强小鼠肾癌免疫治疗敏感性的研究[J].复旦学报（医学版），2013，40（4）：436-440.
【关键词】 肾癌 免疫治疗 靶向治疗 疫苗
肾癌（RCC）是肾脏恶性肿瘤的常见疾病，在成人恶性肿瘤中占据了3%。现阶段，随着现代医学的发展，现代肿瘤生物学的发展，靶向药物治疗在RCC的临床治疗方面取得了突破性进展。在继白介素（IL）-2、干扰素（IFN）-α之后，索拉非尼、舒尼替丁、贝伐单抗、依维莫司等逐渐成为临床治疗RCC的“新贵”[1]。在现阶段，肾癌免疫治疗新策略主要是应用新的免疫疗法对其进行治疗，免疫疫苗制剂、过继细胞、T细胞调节因子是临床常用的三大类，本文重点进行了分析。
1 免疫疫苗制剂
现阶段，在肾癌的临床治疗研究中，以树突状细胞为基础的AGS-003疫苗、靶向大多数实体瘤细胞5T4抗原的MVA5T4疫苗、自体肿瘤裂解产物疫苗制剂及美国Antigenics生产的肾癌疫苗vitespen等几种疫苗制剂的应用安全系数较高，不良反应少，多见于注射部位不良反应。其中，美国Antigenics所生产的肾癌疫苗vitespen，本身没有免疫原性，但是可以引起机体对肿瘤的特异性免疫。在几年前，美国相关学者对818例接受手术的RCC患者进行研究，根据相关的纳入标准，将361例接收vitespen治疗的患者归为治疗组，将367例接受ITT治疗的患者归为对照组，具体的复发率情况如下表1所示。
2 结果
所谓的ACT就是指过继细胞疗法。简单来说，就是将具有抗癌活性的免疫细胞输注入RCC患者体内，通过直接或间接的方式激发机体的免疫反应，达到杀伤癌细胞的目的，提高机体的抗癌能力[2]。相关研究表明，ATC在治疗晚期RCC的I/II期患者时，淋巴因子激活的自然杀伤细胞客观反应率和总生存率具有不一致性。现阶段，Liu等人通过前瞻性随机对照的研究方法，对CIK细胞在RCC患者治疗中的作用机进行了探讨。本次研究中共选取了148例患者，以74例患者为一组随机划分，分为治疗组和对照组，治疗组采用CIK细胞疗法，对照组采取IL-2联合IFN-2α的方法进行治疗，通过研究发现，在3年的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）的比较中，治疗组和对照组存在明显差异，具体状况如下表2所示。通过此次研究，CIK细胞免疫疗法能够使转移性肾细胞癌患者的预后得到有效改善，随着疗程的增加，治疗效果也不断增加，虽然这次研究结果十分可喜，但是并不完全代表ATC的临床疗效。
3 T细胞调节因子
开发T细胞调节因子加强对晚期RCC的免疫治疗，其应用前景十分广阔，开发潜力巨大。现阶段，CTLA-4抗体、IL-2和免疫毒素融合的复合物denileukin diftitox（地尼白介素）、可溶性LAG-3融合蛋白IMP321和BMS-936558等都是晚期RCC免疫治疗的潜力品种。
3.1 单克隆抗体BMS-936558
单克隆抗体BMS-936558对活化T细胞表面的程序性死亡（PD）-1受体具有良好的阻断作用，通过单克隆抗体BMS-936558的应用，PD-1和PD-L1的通路被抑制，T细胞得到挽救，抗肿瘤免疫力得到增强。
3.2 CTLA-4
CTLA-4，作为T细胞调节活化抑制剂的一种，能够与CD80或者CD86相互结合，对T细胞的增殖具有良好的抑制作用。在临床研究中，一项II期的临床研究对抗CTLA-4抗体药物ipilimumab（易普利单抗）的疗效进行了评价，具体的方法是将用药剂量1mg/kg改为3mg/kg，持续4个周期，高剂量药物治疗的患者比低剂量治疗者的应答或部分应答比例都要高，而且均未接受过IL-2治疗。三分之一的患者出现免疫不良反应，以结肠炎最为普遍。
3.3 denileukin diftitox
Denileukin diftitox能够介导白喉毒素，对表达CD25的IL-2受体细胞起到杀伤作用[3]。在一项I期临床研究中，denileukin diftitox联合高剂量IL-2，比单纯使用高剂量IL-2，在治疗RCC方面的效果要更加显著。denileukin diftitox联合高剂量IL-2治疗过程中，患者未出现明显不良反应，各组约三分之一的患者出现了血管渗漏综合征。
4 结语
现阶段，高剂量IL-2的临床应用和新型免疫制剂的临床应用都为肾癌免疫治疗新策略的研究奠定了理论基础。通过疫苗或T细胞调节因子的应用，能够有效改善RCC患者预后，靶向药物治疗或免疫治疗在改善晚期RCC患者预后方面有着广泛的前景。随着研究的不断深入，RCC免疫治疗新策略必然能够在临床医学上大放异彩。
参考文献
[1]李瑞蕾，宋鑫.肾癌免疫治疗新策略[J].实用肿瘤杂志，2013，28（3）：331-338.
[2]李方印（综述），陈贵平（审校）.肾癌的靶向治疗进展[J].浙江临床医学，2014，（12）：2012-2014.
[3]胡骁轶，蔡佳荣，储以微等.环氧化酶-2（COX-2）抑制剂联合白细胞介素-2（IL-2）增强小鼠肾癌免疫治疗敏感性的研究[J].复旦学报（医学版），2013，40（4）：436-440.