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【摘 要】目的：研究噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松对慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）的肺功能、血气分析及血清基质金属蛋白酶-9（matrix metalloprteinase，MMP-9）、组织金属蛋白酶抑制物-1（tissue inhibitor of metalloprteinase，TIMP-1）水平影响，进一步探讨其联合治疗对COPD气道重塑的干预机制及临床疗效。方法：收集2011年1月-2012年12月本院就诊收治的中重度COPD患者60例，随机分为治疗组和对照组各30例：治疗组（噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松），对照组（沙美特罗/丙酸氟替卡松），其它治疗一致，动态观察治疗前、治疗1周后及6周后入组患者动脉血气指标（PaO2、PaCO2）；肺功能指标（FEV1/FVC、FEV1及FEV1占预计值的百分比）及血清MMP-9、TIMP-1水平的变化进行比较分析。结果：两组各30例均完成治疗，治疗前两组各项指标无显著性差异；冶疗1周后，各指标PaO2、PaCO2、FEV1/FVC、FEV1、FEV1%及MMP-9、TIMP-1均较治疗前有改善，但两组差异无统计学意义。治疗6周后，两组各项指标均较治疗前有显著改善，差别具有统计学意义（P<0.05）；与此同时，与对照组相比，治疗组各指标较对照组改善更明显，差别具有统计学意义（P<0.05）。结论：联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松较单独使用沙美特罗/丙酸氟替卡松对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、动脉血气有更加明显的改善作用，说明其疗效确切，效果显著，对于COPD患者的治疗具有重要的临床意义。联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松较单独使用沙美特罗/丙酸氟替卡松更能显著降低慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TIMP-1浓度及MMP-9/ TIMP-1比值，在一定程度上更能抑制其气道重塑。
【关键词】慢性阻塞性肺疾病；噻托溴铵；沙美特罗/丙酸氟替卡松；疗效；气道重塑
【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）04-0377-03
随着社会的发展和医疗水平的不断提高，人口老龄化已成为世界上很多国家的一个普遍现象，老年人常见的疾病如慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease COPD）；其发病率高，病死率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。COPD是一种可以预防和治疗的疾病，持续存在的气流受限是COPD的特征，且气流受限不完全可逆、呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒式气体所致慢性病症反应的增加[1]。目前，COPD的治疗主要为药物治疗，且以支气管扩张药物使用较为广泛[2]。支气管扩张药可松驰支气管平滑机，扩张支气管缓解气流受限，是控制COPD症状的主要治疗措施。为了给患者提供更加有效的治疗方案，降低COPD对患者及其家庭的影响，减轻社会负担[3-4]；我院2011年1月至2012年12月期间，对收治COPD患者采用了噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松进行治疗，取得较好的效果。现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2011年1月-2012年12月本院就诊收治的中重度COPD患者60例，所有患者诊断均符合中华医学会呼吸病学分会制订的标准[5]。其中，男35例，女25例，平均年龄（61.87±4.75），并于治疗前签署知情同意书。病例排除标准：①合并严重心功能不全、高血压、肿瘤以及精神病患者；②近2个月内曾使用糖皮质激素（含全身应用及吸入糖皮质激素）和免疫调节剂治疗，入院前3天使用过支气管扩张剂者；③合并其他肺部及支气管疾病的患者；④未能按规定进行各项相关指标检测者，未能按规定用药，无法判定疗效或资料不全等影响疗效判定者。将患者分为治疗组和对照组各30例，两组患者在年龄、性别、临床表现及病情程度等方面经齐同性检验比较差异无统计意义（P﹥0.05），具有可比性。
1.2 研究方法：两组患者在住院期间参照2007年我國慢性阻塞性肺疾病诊治指南（修订版）[5]中提出的AECOPD治疗方案予以控制性吸氧、抗感染、解痉、化痰、平喘等常规治疗。同时治疗组加用天晴速乐18ug，一天一次睡前及舒立迭1掀，一天两次，早晚各一次吸入；对照组加用舒立迭1掀，一天两次，早晚各一次吸入。出院后治疗组继续使用天晴速乐和舒立迭，对照组继续使用舒立迭，共随访观察6周（注：噻托溴铵干粉胶襄，商品名：天晴速乐，正大天晴药业股份有限公司生产，规格：18ug/粒；沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂，商品名：舒利迭，英国葛兰素史克公司生产，规格：沙美特罗/丙酸氟替卡松50ug/250ug）
1.3 主要仪器、设备和试验试剂：①意大利MIR公司SpirolabⅡ肺功能仪；②加拿大i-STAT公司便携式血气分析仪（EG7+血气测试片）；③超低温冰箱（日本SANYO）：型号：MDF-382E型；④全自动酶标仪（美国BIO-RAD）：型号：Model 680；⑤高速恒温离心机（美国BECKMAN）：型号：KDC-1044；⑥含10%EDTA二钠30ul和抑肽酶20ul的采血管、EP管；⑦PYX-DHS型数字显示隔水式电热恒温培养箱（规格：4002*500，公司：上海跃进医疗器械厂）；⑧人血清MMP-9 ELISA试剂盒、人血清TIMP-1 ELISA试剂盒（上海晶美生物工程有限公司）。
1.4 观察指标：所有患者均于治疗前测定肺功能及血气分析，用药1周后及6周后再次测定肺功能及血气分析，上述测定均于上午进行，告知患者测定当天暂不用药，且测定时间不超过每日晨起用药时间2个小时。肺功能测定由经验丰富的主管技师负责操作，每次测定重复检测2-3次，取最佳值。肺功能主要观察指标为用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）和第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%Pred）；动脉血气主要观察指标为动脉血氧分压（PaO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。 血清MMP-9、TIMP-1水平检测在实施治疗前、治疗1周后和治疗6周后上午8：00各抽取标本一次送检，血清MMP-9、TIMP-1浓度的测定采用双抗体夹心ABC-ELISA。 1.5 统计学处理：制定并严格落实纳入、排除标准及治疗方案，对入选病例逐例检查、评估；做好资料管理与统计，认真填写治疗观察表。所有数据均应用统计软件SPSS 13.0进行统计分析。正态分布的计量资料两组均数比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用wilcoxon秩和检验检验；计数资料采用X2检验；存活时间以调和平均数表示，所有检验p值小于或等于0.05被认为差别具有统计学意义。
3 讨论
由于 COPD 反复发作，致残率高，经济负担重，已成为一个社会问题，采用有力的干预措施以降低发生率，延缓病情发展非常重要[6]。糖皮质激素、β受体激动剂和胆碱能拮抗剂的应用已成为目前治疗COPD 的共识[7]。但单用一种药物控制COPD疗效欠佳，近几年亦不断推出联合用药[8-9]的新疗法。
氟替卡松是一种吸入型糖皮质激素，通过减少中性粒细胞、巨噬细胞等的数量，减少炎性介质白介素、肿瘤坏死因子等的分泌； 抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化； 吸引中性粒细胞脱离血管壁，抑制其向炎症病灶聚集； 减轻炎症部位血管通透性，阻止体液和炎性细胞的渗出； 干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成； 增加细胞膜上 β2 受体的合成等[10]机理，可减轻 COPD 患者气道炎症，降低气道阻力，延缓气流受限，改善预后降低病死率。
沙美特罗为长效 β2 受体激动剂，通过激动气道上皮细胞 β2 受体，激活腺苷酸环酶，使细胞内环磷腺苷含量增加，游离钙离子减少，松弛支气管平滑肌，缓解气道阻塞，改善肺功能[11]。同时还有一定的抗炎作用，抑制气道平滑肌细胞增殖和炎性介质释放，有助于减少糖皮质激素的用量。
抗胆碱药物抑制支配支气管平滑肌的迷走神經，使痉挛的支气管平滑肌舒张，黏液分泌减少，从而降低气道阻力，长期使用使基线肺功能得到稳定改善[12]。噻托溴铵竞争性拮抗 M 受体，效果持续时间较长，可以持续维持肺容积下降，故其在治疗 COPD 时更具优势[13]。
三类药物联合应用，虽作用机理不同，但可相互协同，产生更好的疗效。在本研究资料中，反映 COPD 通气受限程度的指标FEV1/FVC、FEV1、 FEV1/预计值，在治疗前两组无明显统计学差异，治疗6周后，治疗组FEV1/FVC、FEV1、 FEV1/预计值改善情况明显优于对照组；在血气分析中，治疗组不仅 PaO2明显提高，PaCO2较对照组下降亦明显；说明对患者联合用药较单药应用效果好。
气道重塑是 COPD 主要病理特点之一，COPD 的气道重塑主要发生在小气道（ 内径 < 2mm） ，早期有上皮细胞增生，黏液腺增生，亦有上皮鳞状细胞化生，纤毛上皮细胞异常。随着病变发展，逐渐出现杯状细胞增多，管腔黏液分泌增加，小气道管壁结缔组织成分沉积，管壁平滑肌增厚，气道壁血管增生，并最终形成纤维化和闭塞[14]，出现显著的小气道阻力增高和气流受限。气道重塑主要表现为细胞外基质（ ex-tracellular matrix，ECM） 过度沉积、平滑肌增生、管腔狭窄纤维化[15]。其中以胶原为主的 ECM 在呼吸道壁的过度沉积是引起 COPD 患者呼吸道壁纤维化、气腔狭窄、固定性呼吸道阻塞及不可逆气流受限的重要病理基础。目前认为，基质金属蛋白酶 9（ matrixmetalloproteinase-9，MMP-9） 及基质金属蛋白酶抑制剂 1（ TIMP-1） 是调解 ECM 降解合成的主要酶类[16]，MMP-9 / TIMP-1 比值失衡是 COPD 发生、发展的重要机制之一。
MMP-9作为 MMPs 家族中的一员，是降解各种细胞外基质（ ECM） 的主要介质，TIMP-1 则能特异性抑制MMP-9 活性。MMP-9 和 TIMP-1 的动态平衡，目前被认为是反映气道组织破坏与修复动态平衡的标志[17]，MMP-9 增多活性增强可促使肺泡壁基底膜降解，促进肺气肿形成，TIMP-1 一定程度上可促进损伤组织的修复，但过度表达则能促进 ECM 沉积和抑制其降解，促使平滑肌细胞、表皮细胞增殖[18]。越来越多的研究表明，MMP-9 和 TIMP-1 过度表达及 MMP-9/TIMP-1 失衡与 COPD 密切相关，其可能促进了气道炎症损伤和修复重塑，加重了气道阻力，而抑制 MMP-9 和 TIMP-1 过度表达，维持 MMP-9/TIMP-1 平衡可明显改善气道炎症及气流受限程度[19-20]。
本研究结果显示，COPD 急性加重期患者中血清MMP-9 和 TIMP-1 存在过度表达及 MMP-9 / TIMP-1失衡，且与肺功能指标 FEV1占预计值% 及 FEV1/FVC% 均呈负相关。本研究提示治疗组经过联合用药可抑制 MMP-9 和 TIMP-1 过度表达，维持 MMP-9/TIMP-1 平衡可更明显改善气道炎症及气流受限程度，进而恢复肺功能，说明在一定程度上更能抑制其气道重塑。
综上所述，联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松较单独使用沙美特罗/丙酸氟替卡松对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、动脉血气有更加明显的改善作用，说明其疗效确切，效果显著，对于COPD患者的治疗具有重要的临床意义。联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松较单独使用沙美特罗/丙酸氟替卡松更能显著降低慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TIMP-1浓度及MMP-9/ TIMP-1比值，在一定程度上更能抑制其气道重塑。
参考文献：
[1] 柳涛，蔡柏莆，慢性阻塞性肺疾病诊断，处理和预防全球策略；2011年修订版介绍[J]·中国呼吸与危重监护杂志，2012 1（11），1-12。
[2] Cel B R，Thomas N E，Anderson J A，el al.Efot of plarma lotherapy.on rate of decline of lung functian in Chronic obstructive.putmonary disease.Result from the TorcH study [J].Am J Respir Crit Care med，2008，178（4）：332-338。 [3] 张秋兴，李学民，张琳红，噻托溴铵联合沙美特罗/氟替卡松治疗重度支气管哮喘合并COPD稳定期的临床观察[J].中华哮喘杂志，2010，4（6）：413-4：17。
[4] 温敏勇，孙志佳，从药物经济学角度探讨COPD稳定期治疗方案的评价方法[J].现代医院，2011，11（2）：118-119。
[5] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，慢性阻塞性肺疾病诊治指南：2007年修订版[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30（1）：8-17。
[6] Seemungal TA，Donaldson GC，Bhowmik A，et al. Time course andrecovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pul-monary disease[J]. Am J Respir Cril Care Med，2000，161 （ 5 ） ：1608-1613.
[7] 中华医学会呼吸病学分会. 慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（ 2007 年修订版） [J]. 中华结核和呼吸病杂志，2007，30（ 1） ： 8-17.
[8] 何力敏，陈于荦，张韶冈，等. 噻托溴铵联合沙美特罗治疗重度慢性阻塞性肺疾病患者的疗效[J]. 中国老年学杂志，2011，31（ 20） ： 3875-3876.
[9] 陳晓毅. 吸入沙美特罗氟替卡松辅助噻托嗅铵对稳定期 COPD的研究[J]. 中国现代医生，2011，49（ 27） ： 151-152.
[10] 邓 锐. 吸入糖皮质激素治疗稳定期 COPD 疗效观察[J]. 四川医学，2011，32（ 1） ： 58-60.
[11] 陈 萍. 慢性阻塞性肺疾病稳定期的治疗[J]. 内科急危重症杂志，2009，15（ 5） ： 230-232.
[12] Olin JL. Tiotropium： an inhaled anticholinergic chronic obstructivepulmonary disease[J]. Am J Health Syst Pharm，2005，62 （ 12 ） ：1263.
[13] Tashkin DP，Fabbri LM. Long-acting beta-agonists in the manage-ment of chronic obstructive pulmonary disease： current and futureagents[J]. Respir Res，2010，11： 149.
[14] Chung KF. The role of airway smooth muscle in the pathogenesis ofairway wall remodeling in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Proc Am Thorac Soc，2005，2（ 4） ： 347 - 54； discussion 371 -2.
[15] Visse R，Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibiorsof metalioproteinases： structure，function，and biochemistry[J]. Ci-re Res，2003，92（ 8） ： 827-839.
[16] Mercer PF，Shute JK，Bhowmik A. MMP-9，TIMP-1 and inflamma-tory cells in sputum from COPD patients during exacerbation[J].Respir Res，2005，22（ 6） ： 151-1.
[17] Segura L，Pardo A，Gaxiola M，et al. Up-regulation of ge-latinases A and B，collagenases 1 and 2，and increased pa-renchymal cell death in COPD[J]. Chest，2000，117（ 3） ：684.
[18] Woessner JF. Matrix metalloproteinase inhibition： from theJurassic to the third millennium[J]. Ann NY Acad Sci，1999，878（ 2） ： 388 - 403.
[19] 张葵，张樱，陈翌江，等. 参芪补肺汤对肺气虚证慢性阻塞性肺疾病大鼠气道重构中 NF-κB 和 MMP-9、TIMP-1 表达的影响[J]. 中国中药杂志，2008，33（ 18） ：2129 -2132.
[20] 孙杰，吴立文，张朝宁. 益肾通肺汤对实验性慢性阻塞性肺疾病大鼠肺组织 MMP-9 和 TIMP-1 表达的影响[J].中国中医药信息杂志，2007，14（ 12） ： 17 -18.
【关键词】慢性阻塞性肺疾病；噻托溴铵；沙美特罗/丙酸氟替卡松；疗效；气道重塑
【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）04-0377-03
随着社会的发展和医疗水平的不断提高，人口老龄化已成为世界上很多国家的一个普遍现象，老年人常见的疾病如慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease COPD）；其发病率高，病死率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。COPD是一种可以预防和治疗的疾病，持续存在的气流受限是COPD的特征，且气流受限不完全可逆、呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒式气体所致慢性病症反应的增加[1]。目前，COPD的治疗主要为药物治疗，且以支气管扩张药物使用较为广泛[2]。支气管扩张药可松驰支气管平滑机，扩张支气管缓解气流受限，是控制COPD症状的主要治疗措施。为了给患者提供更加有效的治疗方案，降低COPD对患者及其家庭的影响，减轻社会负担[3-4]；我院2011年1月至2012年12月期间，对收治COPD患者采用了噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松进行治疗，取得较好的效果。现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2011年1月-2012年12月本院就诊收治的中重度COPD患者60例，所有患者诊断均符合中华医学会呼吸病学分会制订的标准[5]。其中，男35例，女25例，平均年龄（61.87±4.75），并于治疗前签署知情同意书。病例排除标准：①合并严重心功能不全、高血压、肿瘤以及精神病患者；②近2个月内曾使用糖皮质激素（含全身应用及吸入糖皮质激素）和免疫调节剂治疗，入院前3天使用过支气管扩张剂者；③合并其他肺部及支气管疾病的患者；④未能按规定进行各项相关指标检测者，未能按规定用药，无法判定疗效或资料不全等影响疗效判定者。将患者分为治疗组和对照组各30例，两组患者在年龄、性别、临床表现及病情程度等方面经齐同性检验比较差异无统计意义（P﹥0.05），具有可比性。
1.2 研究方法：两组患者在住院期间参照2007年我國慢性阻塞性肺疾病诊治指南（修订版）[5]中提出的AECOPD治疗方案予以控制性吸氧、抗感染、解痉、化痰、平喘等常规治疗。同时治疗组加用天晴速乐18ug，一天一次睡前及舒立迭1掀，一天两次，早晚各一次吸入；对照组加用舒立迭1掀，一天两次，早晚各一次吸入。出院后治疗组继续使用天晴速乐和舒立迭，对照组继续使用舒立迭，共随访观察6周（注：噻托溴铵干粉胶襄，商品名：天晴速乐，正大天晴药业股份有限公司生产，规格：18ug/粒；沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂，商品名：舒利迭，英国葛兰素史克公司生产，规格：沙美特罗/丙酸氟替卡松50ug/250ug）
1.3 主要仪器、设备和试验试剂：①意大利MIR公司SpirolabⅡ肺功能仪；②加拿大i-STAT公司便携式血气分析仪（EG7+血气测试片）；③超低温冰箱（日本SANYO）：型号：MDF-382E型；④全自动酶标仪（美国BIO-RAD）：型号：Model 680；⑤高速恒温离心机（美国BECKMAN）：型号：KDC-1044；⑥含10%EDTA二钠30ul和抑肽酶20ul的采血管、EP管；⑦PYX-DHS型数字显示隔水式电热恒温培养箱（规格：4002*500，公司：上海跃进医疗器械厂）；⑧人血清MMP-9 ELISA试剂盒、人血清TIMP-1 ELISA试剂盒（上海晶美生物工程有限公司）。
1.4 观察指标：所有患者均于治疗前测定肺功能及血气分析，用药1周后及6周后再次测定肺功能及血气分析，上述测定均于上午进行，告知患者测定当天暂不用药，且测定时间不超过每日晨起用药时间2个小时。肺功能测定由经验丰富的主管技师负责操作，每次测定重复检测2-3次，取最佳值。肺功能主要观察指标为用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）和第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%Pred）；动脉血气主要观察指标为动脉血氧分压（PaO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。 血清MMP-9、TIMP-1水平检测在实施治疗前、治疗1周后和治疗6周后上午8：00各抽取标本一次送检，血清MMP-9、TIMP-1浓度的测定采用双抗体夹心ABC-ELISA。 1.5 统计学处理：制定并严格落实纳入、排除标准及治疗方案，对入选病例逐例检查、评估；做好资料管理与统计，认真填写治疗观察表。所有数据均应用统计软件SPSS 13.0进行统计分析。正态分布的计量资料两组均数比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用wilcoxon秩和检验检验；计数资料采用X2检验；存活时间以调和平均数表示，所有检验p值小于或等于0.05被认为差别具有统计学意义。
3 讨论
由于 COPD 反复发作，致残率高，经济负担重，已成为一个社会问题，采用有力的干预措施以降低发生率，延缓病情发展非常重要[6]。糖皮质激素、β受体激动剂和胆碱能拮抗剂的应用已成为目前治疗COPD 的共识[7]。但单用一种药物控制COPD疗效欠佳，近几年亦不断推出联合用药[8-9]的新疗法。
氟替卡松是一种吸入型糖皮质激素，通过减少中性粒细胞、巨噬细胞等的数量，减少炎性介质白介素、肿瘤坏死因子等的分泌； 抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化； 吸引中性粒细胞脱离血管壁，抑制其向炎症病灶聚集； 减轻炎症部位血管通透性，阻止体液和炎性细胞的渗出； 干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成； 增加细胞膜上 β2 受体的合成等[10]机理，可减轻 COPD 患者气道炎症，降低气道阻力，延缓气流受限，改善预后降低病死率。
沙美特罗为长效 β2 受体激动剂，通过激动气道上皮细胞 β2 受体，激活腺苷酸环酶，使细胞内环磷腺苷含量增加，游离钙离子减少，松弛支气管平滑肌，缓解气道阻塞，改善肺功能[11]。同时还有一定的抗炎作用，抑制气道平滑肌细胞增殖和炎性介质释放，有助于减少糖皮质激素的用量。
抗胆碱药物抑制支配支气管平滑肌的迷走神經，使痉挛的支气管平滑肌舒张，黏液分泌减少，从而降低气道阻力，长期使用使基线肺功能得到稳定改善[12]。噻托溴铵竞争性拮抗 M 受体，效果持续时间较长，可以持续维持肺容积下降，故其在治疗 COPD 时更具优势[13]。
三类药物联合应用，虽作用机理不同，但可相互协同，产生更好的疗效。在本研究资料中，反映 COPD 通气受限程度的指标FEV1/FVC、FEV1、 FEV1/预计值，在治疗前两组无明显统计学差异，治疗6周后，治疗组FEV1/FVC、FEV1、 FEV1/预计值改善情况明显优于对照组；在血气分析中，治疗组不仅 PaO2明显提高，PaCO2较对照组下降亦明显；说明对患者联合用药较单药应用效果好。
气道重塑是 COPD 主要病理特点之一，COPD 的气道重塑主要发生在小气道（ 内径 < 2mm） ，早期有上皮细胞增生，黏液腺增生，亦有上皮鳞状细胞化生，纤毛上皮细胞异常。随着病变发展，逐渐出现杯状细胞增多，管腔黏液分泌增加，小气道管壁结缔组织成分沉积，管壁平滑肌增厚，气道壁血管增生，并最终形成纤维化和闭塞[14]，出现显著的小气道阻力增高和气流受限。气道重塑主要表现为细胞外基质（ ex-tracellular matrix，ECM） 过度沉积、平滑肌增生、管腔狭窄纤维化[15]。其中以胶原为主的 ECM 在呼吸道壁的过度沉积是引起 COPD 患者呼吸道壁纤维化、气腔狭窄、固定性呼吸道阻塞及不可逆气流受限的重要病理基础。目前认为，基质金属蛋白酶 9（ matrixmetalloproteinase-9，MMP-9） 及基质金属蛋白酶抑制剂 1（ TIMP-1） 是调解 ECM 降解合成的主要酶类[16]，MMP-9 / TIMP-1 比值失衡是 COPD 发生、发展的重要机制之一。
MMP-9作为 MMPs 家族中的一员，是降解各种细胞外基质（ ECM） 的主要介质，TIMP-1 则能特异性抑制MMP-9 活性。MMP-9 和 TIMP-1 的动态平衡，目前被认为是反映气道组织破坏与修复动态平衡的标志[17]，MMP-9 增多活性增强可促使肺泡壁基底膜降解，促进肺气肿形成，TIMP-1 一定程度上可促进损伤组织的修复，但过度表达则能促进 ECM 沉积和抑制其降解，促使平滑肌细胞、表皮细胞增殖[18]。越来越多的研究表明，MMP-9 和 TIMP-1 过度表达及 MMP-9/TIMP-1 失衡与 COPD 密切相关，其可能促进了气道炎症损伤和修复重塑，加重了气道阻力，而抑制 MMP-9 和 TIMP-1 过度表达，维持 MMP-9/TIMP-1 平衡可明显改善气道炎症及气流受限程度[19-20]。
本研究结果显示，COPD 急性加重期患者中血清MMP-9 和 TIMP-1 存在过度表达及 MMP-9 / TIMP-1失衡，且与肺功能指标 FEV1占预计值% 及 FEV1/FVC% 均呈负相关。本研究提示治疗组经过联合用药可抑制 MMP-9 和 TIMP-1 过度表达，维持 MMP-9/TIMP-1 平衡可更明显改善气道炎症及气流受限程度，进而恢复肺功能，说明在一定程度上更能抑制其气道重塑。
综上所述，联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松较单独使用沙美特罗/丙酸氟替卡松对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、动脉血气有更加明显的改善作用，说明其疗效确切，效果显著，对于COPD患者的治疗具有重要的临床意义。联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松较单独使用沙美特罗/丙酸氟替卡松更能显著降低慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TIMP-1浓度及MMP-9/ TIMP-1比值，在一定程度上更能抑制其气道重塑。
参考文献：
[1] 柳涛，蔡柏莆，慢性阻塞性肺疾病诊断，处理和预防全球策略；2011年修订版介绍[J]·中国呼吸与危重监护杂志，2012 1（11），1-12。
[2] Cel B R，Thomas N E，Anderson J A，el al.Efot of plarma lotherapy.on rate of decline of lung functian in Chronic obstructive.putmonary disease.Result from the TorcH study [J].Am J Respir Crit Care med，2008，178（4）：332-338。 [3] 张秋兴，李学民，张琳红，噻托溴铵联合沙美特罗/氟替卡松治疗重度支气管哮喘合并COPD稳定期的临床观察[J].中华哮喘杂志，2010，4（6）：413-4：17。
[4] 温敏勇，孙志佳，从药物经济学角度探讨COPD稳定期治疗方案的评价方法[J].现代医院，2011，11（2）：118-119。
[5] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，慢性阻塞性肺疾病诊治指南：2007年修订版[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30（1）：8-17。
[6] Seemungal TA，Donaldson GC，Bhowmik A，et al. Time course andrecovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pul-monary disease[J]. Am J Respir Cril Care Med，2000，161 （ 5 ） ：1608-1613.
[7] 中华医学会呼吸病学分会. 慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（ 2007 年修订版） [J]. 中华结核和呼吸病杂志，2007，30（ 1） ： 8-17.
[8] 何力敏，陈于荦，张韶冈，等. 噻托溴铵联合沙美特罗治疗重度慢性阻塞性肺疾病患者的疗效[J]. 中国老年学杂志，2011，31（ 20） ： 3875-3876.
[9] 陳晓毅. 吸入沙美特罗氟替卡松辅助噻托嗅铵对稳定期 COPD的研究[J]. 中国现代医生，2011，49（ 27） ： 151-152.
[10] 邓 锐. 吸入糖皮质激素治疗稳定期 COPD 疗效观察[J]. 四川医学，2011，32（ 1） ： 58-60.
[11] 陈 萍. 慢性阻塞性肺疾病稳定期的治疗[J]. 内科急危重症杂志，2009，15（ 5） ： 230-232.
[12] Olin JL. Tiotropium： an inhaled anticholinergic chronic obstructivepulmonary disease[J]. Am J Health Syst Pharm，2005，62 （ 12 ） ：1263.
[13] Tashkin DP，Fabbri LM. Long-acting beta-agonists in the manage-ment of chronic obstructive pulmonary disease： current and futureagents[J]. Respir Res，2010，11： 149.
[14] Chung KF. The role of airway smooth muscle in the pathogenesis ofairway wall remodeling in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Proc Am Thorac Soc，2005，2（ 4） ： 347 - 54； discussion 371 -2.
[15] Visse R，Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibiorsof metalioproteinases： structure，function，and biochemistry[J]. Ci-re Res，2003，92（ 8） ： 827-839.
[16] Mercer PF，Shute JK，Bhowmik A. MMP-9，TIMP-1 and inflamma-tory cells in sputum from COPD patients during exacerbation[J].Respir Res，2005，22（ 6） ： 151-1.
[17] Segura L，Pardo A，Gaxiola M，et al. Up-regulation of ge-latinases A and B，collagenases 1 and 2，and increased pa-renchymal cell death in COPD[J]. Chest，2000，117（ 3） ：684.
[18] Woessner JF. Matrix metalloproteinase inhibition： from theJurassic to the third millennium[J]. Ann NY Acad Sci，1999，878（ 2） ： 388 - 403.
[19] 张葵，张樱，陈翌江，等. 参芪补肺汤对肺气虚证慢性阻塞性肺疾病大鼠气道重构中 NF-κB 和 MMP-9、TIMP-1 表达的影响[J]. 中国中药杂志，2008，33（ 18） ：2129 -2132.
[20] 孙杰，吴立文，张朝宁. 益肾通肺汤对实验性慢性阻塞性肺疾病大鼠肺组织 MMP-9 和 TIMP-1 表达的影响[J].中国中医药信息杂志，2007，14（ 12） ： 17 -18.