论文部分内容阅读
【摘 要】本文主要分析了观察应急检验的相关内容，主要讨论了观察应急检验在药品安全管理和安全事件中的应用，同时，分析了观察应急检验在药品安全中应用的具体方法。
【关键词】观察应急检验；药品安全事件；应用
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）06-3562-01
1 前言
观察应急检验在药品的安全事件管理中非常重要，这是提高药品使用安全性，提高医疗卫生质量和安全水平的重要途径，因此，分析观察应急检验在药品安全管理中的应用非常有必要。
2 开展应急检测的技术要求
2.1 人员
在最高管理层的领导下，抽调各专业的技术骨干，组成应急检验小组。固定专人负责每一类项目的检测。同时，工作流程中各环节都应有专人负责，包括受理登记、标准管理、检验、校对审核、报告签发等环节，以保证应急检验的顺利进行。对于重大事件应成立技术攻关小组。
2.2 仪器设备
根据检测项目的需要，配备相应的仪器设备，由于应急检验往往会涉及常规项目外的非标检验，所以仪器的配置在常规检验设备的基础上应进一步提高。
2.3 检验项目的确定
对于保障性检验，可以按照监管部门的计划执行；对于药害事件、食物中毒事件、投诉等突发事件，检测的项目往往不确定。这就要求检测机构与外部监管处置部门形成畅通的联系方式，充分了解危害性质，获得提示性信息，从而确定检验的切入点，确定检验指标。
2.4 检验方法的确定
2.4.1 检验/评价依据的确定
一般情况下，应具体按照表1的顺序选取检验/评价标准。
表1应急检验/评价依据的确定顺序
2.4.2 检验方法的适用性验证
对于实验室首次使用的检验方法，无论是现有标准还是非标方法，必须对其进行充分的验证，保证该方法在实验室的开展稳定、可靠。检验标准确定后，必要时应建立统一的标准操作规程（SoP），以便统一标准、统一方法、统一水平。对于自建方法的验证，除了必须进行准确度、精密度、线性、回收率等试验外，还应选择对照品比对试验、方法比较试验、模拟样品试验、实验室间比对等手段做进一步验证。
2.4.3 制定合理的质量控制方案
为保证检测数据的准确性，质量控制应体现在每一个检测项目之中，并将质量控制方案在SOP中明确下来，便于技术人员执行。
考虑到不同检测方法的特点，质控方式可以采用质控趋势图、关键处理步骤设置回收率、质控样品与待测样品同时平行操作、定间隔批次回测标准液、定间隔批次增加回收率等等，具体方式可视项目而定。
3 观察应急检验在药品急性毒性检验中的应用
近年來药害事件的频繁发生，亟需建立相应的应急检验研究方法。与常规检验不同的是，应急检验需要探寻药品事件发生的质量原因。所需检验项目和参考标准也与常规检验存在较大差异（可允许应用经过验证的非标准方法或补充检验方法）。由于导致药害事件的原因复杂多样，因而应急检验除应包括常规检验的全部项目外，还应有辅料、微生物指标以及是否添加其他物质、有毒有害物质等探索性检测的内容。但由于抽样的可疑药品数量相对较少，甚至难于符合常规检验的最低量，如何对尽量少的可疑样品进行探索性研究，快速甄别药品的急性毒性情况，已成为药品应急检验工作者面临的新课题。
药害事件除了伴随患者产生各种不良反应外，出现死亡的个案也不在少数.因而迅速查明样品的急性毒性情况是十分必要的，在我们所经历的“清开灵事件”、“香丹事件”、“肝素钠事件”的应急处理中，急性毒性试验均发挥了重要的作用。具体来说是坚持循证科学思维，以临床出现的各脏器急性毒性症状为中心，从排查动物整体毒性开始，开展对比试验，寻找可能产生整体毒性的质量根源，进而还原分析，不断缩小排查范围，直至找到最终的毒性物质。
在急性毒性试验中，根据受试样品的性质以及预试验结果确定采用最大耐受量测定还是半数致死量测定。由于该方法具有直观、靶向性强的特点，在药害事件的应急处理中往往充当先锋作用.与一般情况下进行的急性毒性试验有所不同。由于药害事件的迅速发生，需要进行快速应对，结合“动物死亡时间多在3d内”的一般规律.应在给药后采用观察动物3d.且进行不同厂家同产品之间的急性毒性试验对比，得出所怀疑的样品其毒性远大于其他厂家样品的结论。从而启动进一步应急处理的程序。为药害事件的快速处理奠定良好的基础，实践证明可取得良好成效。
4 运用科学检验理念指导“问题药品”检验方法创新
检验人员运用科学检验理念指导“问题药品”检验方法创新，坚持正确的思维路径，制定慎密的排查方案，研究设计试验项目与同品种不同生产厂家的样品进行对比实验，对“问题药品”进行标准扩展检验。首先采用专属性更高的高效液相色谱法对主成份进行确定，结果显示主成份两样品含量基本一致。在原标准单点紫外鉴别的基础上，扩展为对两样品进行全波段紫外扫描鉴别，结果出现差异，齐二药产品在235nm波长处有一明显吸收峰，提示两样品生产工艺或处方有差异——问题初见端倪。针对临床出现的不良反应进行动物实验研究，经急性毒性预试验结果显示，齐二药产品毒性较对比样品大，由此将检验人员的目光聚焦到辅料上。经多方收集信息，查找可能引起肾毒性的辅料。经对亮菌甲素注射液中五种辅料（丙二醇、聚乙二醇400、聚山梨酯80、硫脲、枸橼酸）的检验排查，结果查明在235nm处的吸收峰是聚山梨酯80和硫脲所致。查阅中外文献发现聚乙二醇400（PEG400）有肾毒性的报道，该辅料在圜外已不用于注射剂。随即对PEG400进行急性毒性试验，试验结果PEG400并未发现有直接毒性。对综合信息进行分析推测，有可能是辅料在生产过程中产生的杂质引起肾毒性。顺藤摸瓜，对PEG400在生产过程中产生的杂质进行分析，PEG400在处方中含量高达30%，国内外药典均要求对PEG400中的杂质成分二甘醇的含量进行控制。美国在2O世纪3O年代发生的“磺胺酏事件”的罪魁祸首就是二甘醇。即采用气相色谱法测定二甘醇含量，检出二甘醇含量高达30%，同时用红外光谱法定性检测二甘醇，证实齐二药产品中含有二甘醇，而对照样品中不含有二甘醇。二甘醇作为PEG400的杂质不可能有如此高的含量，而处方中丙二醇的含量正好是30%，故推断是否用二甘醇取代了丙二醇，目标进一步明确。经检测样品中丙二醇的含量，发现齐二药产品中不含丙二醇，而对照样品中含有丙二醇，但不含二甘醇。事实真相浮出水面——齐二药用二甘醇代替了丙二醇，解决了“如何检验”的问题。
5 结束语
总而言之，观察应急检验是当前提高我国医疗药品安全性的一个有效的方法，在医疗事业不断进步的同时，观察应急检验应当被更加广泛的利用，提高应用的效果。
参考文献
[1] 李德全.论建立我国药品应急检验制度和程序的必要性与设想[J].首都医药，2012，17：55.
[2] 张强.医疗器械应急检验在行政监管中的作用[J].中国卫生产业，2013，13： 188- 189.
[3] 李瑾翡，黎旸，徐勤.药品应急检验中肝毒性判断指标的研究[J].华西药学杂志，2010，05：553-554.
【关键词】观察应急检验；药品安全事件；应用
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）06-3562-01
1 前言
观察应急检验在药品的安全事件管理中非常重要，这是提高药品使用安全性，提高医疗卫生质量和安全水平的重要途径，因此，分析观察应急检验在药品安全管理中的应用非常有必要。
2 开展应急检测的技术要求
2.1 人员
在最高管理层的领导下，抽调各专业的技术骨干，组成应急检验小组。固定专人负责每一类项目的检测。同时，工作流程中各环节都应有专人负责，包括受理登记、标准管理、检验、校对审核、报告签发等环节，以保证应急检验的顺利进行。对于重大事件应成立技术攻关小组。
2.2 仪器设备
根据检测项目的需要，配备相应的仪器设备，由于应急检验往往会涉及常规项目外的非标检验，所以仪器的配置在常规检验设备的基础上应进一步提高。
2.3 检验项目的确定
对于保障性检验，可以按照监管部门的计划执行；对于药害事件、食物中毒事件、投诉等突发事件，检测的项目往往不确定。这就要求检测机构与外部监管处置部门形成畅通的联系方式，充分了解危害性质，获得提示性信息，从而确定检验的切入点，确定检验指标。
2.4 检验方法的确定
2.4.1 检验/评价依据的确定
一般情况下，应具体按照表1的顺序选取检验/评价标准。
表1应急检验/评价依据的确定顺序
2.4.2 检验方法的适用性验证
对于实验室首次使用的检验方法，无论是现有标准还是非标方法，必须对其进行充分的验证，保证该方法在实验室的开展稳定、可靠。检验标准确定后，必要时应建立统一的标准操作规程（SoP），以便统一标准、统一方法、统一水平。对于自建方法的验证，除了必须进行准确度、精密度、线性、回收率等试验外，还应选择对照品比对试验、方法比较试验、模拟样品试验、实验室间比对等手段做进一步验证。
2.4.3 制定合理的质量控制方案
为保证检测数据的准确性，质量控制应体现在每一个检测项目之中，并将质量控制方案在SOP中明确下来，便于技术人员执行。
考虑到不同检测方法的特点，质控方式可以采用质控趋势图、关键处理步骤设置回收率、质控样品与待测样品同时平行操作、定间隔批次回测标准液、定间隔批次增加回收率等等，具体方式可视项目而定。
3 观察应急检验在药品急性毒性检验中的应用
近年來药害事件的频繁发生，亟需建立相应的应急检验研究方法。与常规检验不同的是，应急检验需要探寻药品事件发生的质量原因。所需检验项目和参考标准也与常规检验存在较大差异（可允许应用经过验证的非标准方法或补充检验方法）。由于导致药害事件的原因复杂多样，因而应急检验除应包括常规检验的全部项目外，还应有辅料、微生物指标以及是否添加其他物质、有毒有害物质等探索性检测的内容。但由于抽样的可疑药品数量相对较少，甚至难于符合常规检验的最低量，如何对尽量少的可疑样品进行探索性研究，快速甄别药品的急性毒性情况，已成为药品应急检验工作者面临的新课题。
药害事件除了伴随患者产生各种不良反应外，出现死亡的个案也不在少数.因而迅速查明样品的急性毒性情况是十分必要的，在我们所经历的“清开灵事件”、“香丹事件”、“肝素钠事件”的应急处理中，急性毒性试验均发挥了重要的作用。具体来说是坚持循证科学思维，以临床出现的各脏器急性毒性症状为中心，从排查动物整体毒性开始，开展对比试验，寻找可能产生整体毒性的质量根源，进而还原分析，不断缩小排查范围，直至找到最终的毒性物质。
在急性毒性试验中，根据受试样品的性质以及预试验结果确定采用最大耐受量测定还是半数致死量测定。由于该方法具有直观、靶向性强的特点，在药害事件的应急处理中往往充当先锋作用.与一般情况下进行的急性毒性试验有所不同。由于药害事件的迅速发生，需要进行快速应对，结合“动物死亡时间多在3d内”的一般规律.应在给药后采用观察动物3d.且进行不同厂家同产品之间的急性毒性试验对比，得出所怀疑的样品其毒性远大于其他厂家样品的结论。从而启动进一步应急处理的程序。为药害事件的快速处理奠定良好的基础，实践证明可取得良好成效。
4 运用科学检验理念指导“问题药品”检验方法创新
检验人员运用科学检验理念指导“问题药品”检验方法创新，坚持正确的思维路径，制定慎密的排查方案，研究设计试验项目与同品种不同生产厂家的样品进行对比实验，对“问题药品”进行标准扩展检验。首先采用专属性更高的高效液相色谱法对主成份进行确定，结果显示主成份两样品含量基本一致。在原标准单点紫外鉴别的基础上，扩展为对两样品进行全波段紫外扫描鉴别，结果出现差异，齐二药产品在235nm波长处有一明显吸收峰，提示两样品生产工艺或处方有差异——问题初见端倪。针对临床出现的不良反应进行动物实验研究，经急性毒性预试验结果显示，齐二药产品毒性较对比样品大，由此将检验人员的目光聚焦到辅料上。经多方收集信息，查找可能引起肾毒性的辅料。经对亮菌甲素注射液中五种辅料（丙二醇、聚乙二醇400、聚山梨酯80、硫脲、枸橼酸）的检验排查，结果查明在235nm处的吸收峰是聚山梨酯80和硫脲所致。查阅中外文献发现聚乙二醇400（PEG400）有肾毒性的报道，该辅料在圜外已不用于注射剂。随即对PEG400进行急性毒性试验，试验结果PEG400并未发现有直接毒性。对综合信息进行分析推测，有可能是辅料在生产过程中产生的杂质引起肾毒性。顺藤摸瓜，对PEG400在生产过程中产生的杂质进行分析，PEG400在处方中含量高达30%，国内外药典均要求对PEG400中的杂质成分二甘醇的含量进行控制。美国在2O世纪3O年代发生的“磺胺酏事件”的罪魁祸首就是二甘醇。即采用气相色谱法测定二甘醇含量，检出二甘醇含量高达30%，同时用红外光谱法定性检测二甘醇，证实齐二药产品中含有二甘醇，而对照样品中不含有二甘醇。二甘醇作为PEG400的杂质不可能有如此高的含量，而处方中丙二醇的含量正好是30%，故推断是否用二甘醇取代了丙二醇，目标进一步明确。经检测样品中丙二醇的含量，发现齐二药产品中不含丙二醇，而对照样品中含有丙二醇，但不含二甘醇。事实真相浮出水面——齐二药用二甘醇代替了丙二醇，解决了“如何检验”的问题。
5 结束语
总而言之，观察应急检验是当前提高我国医疗药品安全性的一个有效的方法，在医疗事业不断进步的同时，观察应急检验应当被更加广泛的利用，提高应用的效果。
参考文献
[1] 李德全.论建立我国药品应急检验制度和程序的必要性与设想[J].首都医药，2012，17：55.
[2] 张强.医疗器械应急检验在行政监管中的作用[J].中国卫生产业，2013，13： 188- 189.
[3] 李瑾翡，黎旸，徐勤.药品应急检验中肝毒性判断指标的研究[J].华西药学杂志，2010，05：553-554.