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【摘 要】 在医学临床上，大容量注射剂是抢救及治疗患者的常用、必备药物，由于大容量注射剂的临床用药量较大，并且给药途径较为特殊，因此大容量注射剂生产中的质量将决定着药物使用的安全性。大容量注射剂在生产过程中主要存在以下几个问题：热源反应、澄明度、不溶性微粒以及细菌污染等。控制大容量注射剂的生产质量就好比控制了药物使用的质量。
【关键词】 大容量注射剂 细菌内毒素 生产过程
在大容量注射剂的质量检查中，细菌内毒素是检查的重点项目，《中国药典》中所规定的检查方式是对大容量注射剂的成品进行细菌内毒素的限量检测，若检测超过标准规定则为不合格。检测大容量注射剂的主要生产工序中的细菌内毒素水平有利于摸清污染的主要途径，使生产工艺能够改进，进而提升产品的质量，除此之外还能及时的检测出不合格的产品，充分避免浪费现象[1]。本篇文章主要从五个方面对大容量注射剂（大输液）生产过程中细菌内毒素进行控制，报告如下：
1 注射用水
1.1 产生因素
注射用水是设备、器具清洗、溶液配制的基础，注射用水的质量会对输液产品细菌内毒素产生直接的影响，若注射用水的质量较差，则会降低一系列工序的质量，如配液罐及药液管道的清洁;灌封设备的清洁;工具、容器具的清洁以及内包材料（胶塞、玻瓶）的最终清洗等，大大降低了输液产品细菌内毒素的合格率。除此之外，还会导致在配制的药液中产生细菌内毒素，虽有过滤程序，但安全隐患仍然存在。
1.2 控制方式
具体方式如下[2]：①注射用水制水设备的材料应当使用316L不銹钢材料;②定期对注射用水设备进行清洗及消毒;③实时对注射用水的TOC、电导率以及pH值等参数进行监控;④注射用水储罐以及纯化水储罐所接触的呼吸器滤芯必须使用0.2um的疏水性滤芯，并且定期检查滤芯的外观以及完整性，以此来降低工艺用水的细菌内毒素;⑤在器具清洗以及胶塞清洗等用水终端的关键岗位，使用0.2um折叠式精密滤芯过滤器，并且对工艺用水质量进行严格监控。
2 原辅料
2.1 产生因素
原辅料的包装不适宜或者破损，以及一些本身容易滋长微生物的原辅料，如胰岛素、葡萄糖等，都会导致细菌内毒素的污染。
2.2 控制方式
具体方式如下：①对原材料的采购进行把关，需选择质量好且品牌优良的产品，原材料采购过来时，其包装必须为密封、不结块、不潮解、不风化以及完整无损;②原材料的采购应尽量选择固定厂家，进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染的控制措施。若需要更换厂家时，要对其原材料的质量进行全面的分析;③根据《中国药典》以及相关技术标准对原材料的入库进行检验，待合格后才可投入使用。④严格管理仓储条件，确保原辅料在储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。
3 环境
3.1 产生因素
空气中会含有大量的悬浮颗粒，如灰尘、纤维、细菌以及毛发等，因此生产环境的好坏与药液细菌内毒素的产生有着重要影响。
3.2 控制方式
在洁净室内，所有的操作都必须严格的按照相应的操作标准来进行，尽量维护好洁净室内的卫生环境，例如：减少不必要的动作、少说话、减少走动以及跑动等，以此来保持空气净化系统[3]。为了使洁净室中环境能够达到洁净的标准，通常会采用两种方式来进行净化，即空调净化与层流净化，其中净化效果更好的是层流净化。除此之外，还需对洁净室中的微生物动、静态状况以及悬浮粒子的状况进行监测，并且将在线悬浮粒子监测装置安装在A级区域中，定期验证空气净化系统，避免对产品产生污染。
对进入洁净生产区域的人员最大数量进行限制;并对各个洁净操作间按1人/4-6m2的数量进行限制，从而有效保证洁净环境。
4 设备
4.1 产生因素
目前，洗灌封联动设备在许多制药企业中得到了广泛的使用，实现了洗瓶、灌装以及封口等多道程序的联动，缩短了生产工艺的过程，降低了因交叉而产生的污染，提高了输液产品的生产质量以及效率[4]。有些联动设备是灌封设备没有隔离设施，而操作人员在进行走动时，其动作会对空气流产生一定的干扰，很有可能会将细菌带入至瓶内或接口处，对产品的生产质量造成了一定的影响。
4.2 控制方式
方式如下：①在对大容量注射剂进行生产时，要使用层流设备，使与药液直接接触的内包材和未封口药液避免与空气进行直接接触;②严格控制好药液的过滤程序，在浓配及稀配中可以采用2套过滤装置，即预过滤及终端过滤，输液瓶以及胶塞清洗水的过滤系统也可采用两套过滤装置。
5 人员
5.1 产生因素
人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。
5.2 控制方式
方式如下：①生产操作人员应掌握微生物的基础知识，养成良好的卫生习惯。②设备设计、工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。③应配备质地良好的个人防护服装。④加大对操作人员的培训以及考核，并且制定出相关的操作流程，确保操作人员的操作能够规范，通过培训及相关考核来提升操作人员的综合素质。
6 总结
通过此5种控制方式均能明显降低大容量注射剂在生产过程中的细菌内毒素。总而言之，在大容量注射剂的生产过程中，要完善相关的生产工艺，并且生产过程必须严格按照相关要求进行，确保大容量注射剂的生产质量，保障患者用药的安全。
参考文献
[1]苏秋金.大输液的生产及其质量控制[J].海峡药学，2013，25（11）：34-36.
[2]韩同乐.大输液生产过程质量控制新探究[J].科技风，2013，14（2）：10.
[3]马荣伟，杨恒哲，朱绪辉等.大输液全面质量控制的一点体会[J].中国保健营养（上旬刊），2014，24（2）：1193-1194.
[4]雷定.制药包装设备对软袋大输液质量影响的自检分析[J].中国保健营养（中旬刊），2012，08（22）：14.
【关键词】 大容量注射剂 细菌内毒素 生产过程
在大容量注射剂的质量检查中，细菌内毒素是检查的重点项目，《中国药典》中所规定的检查方式是对大容量注射剂的成品进行细菌内毒素的限量检测，若检测超过标准规定则为不合格。检测大容量注射剂的主要生产工序中的细菌内毒素水平有利于摸清污染的主要途径，使生产工艺能够改进，进而提升产品的质量，除此之外还能及时的检测出不合格的产品，充分避免浪费现象[1]。本篇文章主要从五个方面对大容量注射剂（大输液）生产过程中细菌内毒素进行控制，报告如下：
1 注射用水
1.1 产生因素
注射用水是设备、器具清洗、溶液配制的基础，注射用水的质量会对输液产品细菌内毒素产生直接的影响，若注射用水的质量较差，则会降低一系列工序的质量，如配液罐及药液管道的清洁;灌封设备的清洁;工具、容器具的清洁以及内包材料（胶塞、玻瓶）的最终清洗等，大大降低了输液产品细菌内毒素的合格率。除此之外，还会导致在配制的药液中产生细菌内毒素，虽有过滤程序，但安全隐患仍然存在。
1.2 控制方式
具体方式如下[2]：①注射用水制水设备的材料应当使用316L不銹钢材料;②定期对注射用水设备进行清洗及消毒;③实时对注射用水的TOC、电导率以及pH值等参数进行监控;④注射用水储罐以及纯化水储罐所接触的呼吸器滤芯必须使用0.2um的疏水性滤芯，并且定期检查滤芯的外观以及完整性，以此来降低工艺用水的细菌内毒素;⑤在器具清洗以及胶塞清洗等用水终端的关键岗位，使用0.2um折叠式精密滤芯过滤器，并且对工艺用水质量进行严格监控。
2 原辅料
2.1 产生因素
原辅料的包装不适宜或者破损，以及一些本身容易滋长微生物的原辅料，如胰岛素、葡萄糖等，都会导致细菌内毒素的污染。
2.2 控制方式
具体方式如下：①对原材料的采购进行把关，需选择质量好且品牌优良的产品，原材料采购过来时，其包装必须为密封、不结块、不潮解、不风化以及完整无损;②原材料的采购应尽量选择固定厂家，进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染的控制措施。若需要更换厂家时，要对其原材料的质量进行全面的分析;③根据《中国药典》以及相关技术标准对原材料的入库进行检验，待合格后才可投入使用。④严格管理仓储条件，确保原辅料在储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。
3 环境
3.1 产生因素
空气中会含有大量的悬浮颗粒，如灰尘、纤维、细菌以及毛发等，因此生产环境的好坏与药液细菌内毒素的产生有着重要影响。
3.2 控制方式
在洁净室内，所有的操作都必须严格的按照相应的操作标准来进行，尽量维护好洁净室内的卫生环境，例如：减少不必要的动作、少说话、减少走动以及跑动等，以此来保持空气净化系统[3]。为了使洁净室中环境能够达到洁净的标准，通常会采用两种方式来进行净化，即空调净化与层流净化，其中净化效果更好的是层流净化。除此之外，还需对洁净室中的微生物动、静态状况以及悬浮粒子的状况进行监测，并且将在线悬浮粒子监测装置安装在A级区域中，定期验证空气净化系统，避免对产品产生污染。
对进入洁净生产区域的人员最大数量进行限制;并对各个洁净操作间按1人/4-6m2的数量进行限制，从而有效保证洁净环境。
4 设备
4.1 产生因素
目前，洗灌封联动设备在许多制药企业中得到了广泛的使用，实现了洗瓶、灌装以及封口等多道程序的联动，缩短了生产工艺的过程，降低了因交叉而产生的污染，提高了输液产品的生产质量以及效率[4]。有些联动设备是灌封设备没有隔离设施，而操作人员在进行走动时，其动作会对空气流产生一定的干扰，很有可能会将细菌带入至瓶内或接口处，对产品的生产质量造成了一定的影响。
4.2 控制方式
方式如下：①在对大容量注射剂进行生产时，要使用层流设备，使与药液直接接触的内包材和未封口药液避免与空气进行直接接触;②严格控制好药液的过滤程序，在浓配及稀配中可以采用2套过滤装置，即预过滤及终端过滤，输液瓶以及胶塞清洗水的过滤系统也可采用两套过滤装置。
5 人员
5.1 产生因素
人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。
5.2 控制方式
方式如下：①生产操作人员应掌握微生物的基础知识，养成良好的卫生习惯。②设备设计、工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。③应配备质地良好的个人防护服装。④加大对操作人员的培训以及考核，并且制定出相关的操作流程，确保操作人员的操作能够规范，通过培训及相关考核来提升操作人员的综合素质。
6 总结
通过此5种控制方式均能明显降低大容量注射剂在生产过程中的细菌内毒素。总而言之，在大容量注射剂的生产过程中，要完善相关的生产工艺，并且生产过程必须严格按照相关要求进行，确保大容量注射剂的生产质量，保障患者用药的安全。
参考文献
[1]苏秋金.大输液的生产及其质量控制[J].海峡药学，2013，25（11）：34-36.
[2]韩同乐.大输液生产过程质量控制新探究[J].科技风，2013，14（2）：10.
[3]马荣伟，杨恒哲，朱绪辉等.大输液全面质量控制的一点体会[J].中国保健营养（上旬刊），2014，24（2）：1193-1194.
[4]雷定.制药包装设备对软袋大输液质量影响的自检分析[J].中国保健营养（中旬刊），2012，08（22）：14.