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[摘要] 目的 觀察ACI患者血清ADMA含量、IMT，探讨ADMA、IMT与ACI的关系。 方法 采用病例-对照研究方法，选取ACI患者57例作为病例组，正常成年人68例作为对照组，分别空腹静脉取血，采用酶联免疫分析法测定两组的ADMA浓度，多普勒超声测量IMT。将检测的数值进行统计分析。 结果 ACI组的ADMA（1.60±1.44）nmol/mL明显高于对照组（0.82±0.88）nmol/mL（P ＜0.05），ACI组的IMT（0.1033±0.0402）较对照组（0.0722±0.0246）亦明显增厚（P ＜0.05），并且ACI组的ADMA浓度与IMT厚度呈正相关（r=0.926,P＜0.05）。 结论 ADMA和IMT的变化与ACI的发生密切相关，可作为ACI的联合预测指标
[关键词] 非对称性二甲基精氨酸；脑梗死；颈动脉内-中膜厚度
[中图分类号] R972+6 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2011）23-49-02
缺血性脑血管病是严重影响人类健康的一类疾病，在对其进行有效治疗的同时，积极开展针对脑血管病危险因素的预防更加重要。近年来，研究者逐渐发现了一氧化氮合酶抑制剂-非对称性二甲基精氨酸（ADMA）在脑血管病的发生、发展中的重要性，其调节机制及在血管生理和病理过程中的作用得到了深入研究[1]。颈动脉是早期动脉硬化常累及的部位之一，其病变的出现与全身动脉粥样硬化大约同时进行。有研究提示颈动脉内-中膜厚度（IMT）与许多缺血性疾病存在相关性[2]。本研究结合临床的动脉粥样硬化性脑梗死（ACI）患者，测定ADMA的浓度及颈动脉IMT，以进一步探讨ADMA和颈动脉IMT的临床意义，指导脑卒中的临床防治。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2011年3月～2011年6月南京市第一医院神经内科住院的ACI患者57例作为病例组，其中男38例，女19例，年龄55～85岁，平均（69.61±11.74）岁，合并高血压病史30例、糖尿病10例、冠心病15例，诊断符合1995年全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准，且经过颅脑CT和（或）核磁共振（MRI）证实，所有病例均排除心房纤颤、感染、炎症、甲状腺病、肝肾功能不全、自身免疫病、恶性肿瘤、帕金森病等其他神经系统疾病及服用可能影响实验结果的药物(如氨甲喋呤、抗癫痫药物)。所有病例均在ACI发病1周内，均检测血浆ADMA，同时进行颈动脉超声检查。
对照组为2011年3月～2011年6月南京市第一医院体检健康者68例，男44例，女24例，年龄55～80岁，平均（65.27±13.55）岁，亦行上述检查。
1.2 方法
1.2.1 血浆ADMA测定 所有受检对象空腹时间均大于12 h，清晨采外周静脉血5 mL，肝素抗凝，在3 000 r/min条件下离心15 min后取血浆，置于-80 ℃保存备用。所有样品备齐后，使用ADMA酶联免疫试剂盒（武汉中美科技有限公司）采用酶联免疫分析法(ELISA)测定两组的ADMA浓度。
1.2.2 颈动脉IMT测定 所有受检对象均接受颈动脉超声检
查，测定颈总动脉膨大最厚处及距此远心1.0 cm和近心1.0 cm3点的内膜中层厚度（IMT），左右共6点的平均值作为IMT值，检查者为超声科固定的一名主治医师，对实验的具体内容不知情。
1.3 统计学处理
应用SPSS11.0统计软件对数据进行分析。所有数据均采用（）表示，两组间均数比较应用秩和检验，ADMA和IMT的关系采用直线相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
病例组的血清ADMA水平明显高于对照组，两组差异有统计学意义（P ＜0.05）。IMT两组间差异亦有统计学意义（P ＜0.05）。同时采用直线回归法研究后发现，血浆ADMA浓度与IMT呈正相关（r=0.926,P ＜0.05）。见表1。
3 讨论
动脉粥样硬化是脑梗死的最主要病因，而内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动过程。ADMA是一种甲基化精氨酸，可通过抑制一氧化氮合酶（NOS）的活性，抑制血管NO的产生，因而不同程度的ADMA水平增高都会导致血管内皮功能发生不同程度的障碍。在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起重要作用[1，4]。
大量研究表明，ADMA能浓度依赖性的减少内皮细胞的NO合成和抑制乙酰胆碱诱导的血管舒张反应。Kielstein等[5]在一个随机双盲、安慰剂对照的临床研究中将ADMA静脉注射入健康志愿者体内，发现ADMA可显著降低心率及心排出量，升高血压和全身血管阻力，且呈剂量依赖性，提示ADMA可通过抑制NOS使NO生成减少，影响血管舒缩活性。Boger[4]的研究发现，内皮功能失调的严重程度和血浆ADMA水平明显相关。
颈动脉是早期动脉硬化常累及的部位之一，各种危险因素导致的动脉硬化均可出现颈动脉IMT的增高。Miyazaki等[6]对116例无冠状动脉或外周动脉疾病表现的志愿者进行观察发现，血浆ADMA水平与颈动脉粥样硬化程度密切相关。动脉粥样硬化是缺血性卒中的最重要病因，因而有学者推测高ADMA水平可能会增加缺血性脑卒中的发病率，Wanby等[7]的研究提示，脑血管事件风险的确会随ADMA水平的增高而增高，但这种联系仅在TIA组有统计学意义。Mathiesen等[8]研究表明单纯通过颈动脉IMT来预测普通人群的脑卒中发生情况，结果并不理想，但对于有多个血管危险因素的患者，IMT是一个很有用的卒中预测因子。
因此，为了进一步探讨ADMA、颈动脉IMT与动脉粥样硬化性脑梗死（ACI）的关系，本课题回顾性研究了ACI患者的血浆ADMA和颈动脉IMT的情况。结果显示，ACI组的ADMA明显高于对照组，提示ADMA的异常升高可能与ACI的发病有关，ADMA水平增高很可能是ACI的一个危险因素。并且，本研究也证实了ACI患者的颈动脉IMT增厚，且与ADMA呈直线相关，这也与国外的流行病学研究相一致，表明ADMA与颈动脉狭窄密切相关：高ADMA水平可致血管内皮损伤，加速颈动脉粥样硬化进程，表现为动脉IMT增厚，进一步的发展将造成脑血流降低、血管狭窄，最终导致脑卒中的高发。
综上所述，ADMA和颈动脉IMT的变化与ACI的发生密切相关，对这两个指标的检测便于临床上积极识别高危患者，进行缺血性脑卒中的防治工作。而将ADMA和IMT联合起来，共同作为ACI的预测指标，将使评估更为可靠。
[参考文献]
[1] Mangoni AA.The emerging role of symmetric dimethylarginine in vascular disease[J].Adv Clin Chem,2009,48:73-94.
[2] Baldassarre D,De JA,Amato M,et al.Carotid intima-media thickness and markers of inflammation, endothelial damage and hemostasis[J].Ann Med,2008,40(1):21-44.
[3] Tu ST,Wang IW,Lin HF,et al.Carotid intima-media thickness and stiffness are independent risk factors for atherosclerotic diseases[J].J Investig Med, 2010,58(6):786-90.
[4] Boger RH.The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor[J].Cardiovasc Res,2003,59(4):824-833.
[5] Kielstein JT,Burcu I,Solveig S,et al.Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans [J].Circultaion,2004,109(2):172-177.
[6] Miyazaki H,Matsuoka H,Cooke JP,et al.Endogenousnitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis[J].Circulation,1999,99:1141-1146.
[7] Wanby P,Teerlink T,Brudin L,et al.Asymmetric dimethylarginine(ADMA)as a risk marker for stroke and TIA in a swedish population[J].Atherosclerosis,2006, 185: 271–277.
[8] Mathiesen EB,Johnsen SH.Ultrasonographic measurements of subclinical carotid atherosclerosis in prediction of ischemic stroke[J].Acta Neurol Scand Suppl, 2009,(189):68-72.
（收稿日期：2011-11-11）
[关键词] 非对称性二甲基精氨酸；脑梗死；颈动脉内-中膜厚度
[中图分类号] R972+6 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2011）23-49-02
缺血性脑血管病是严重影响人类健康的一类疾病，在对其进行有效治疗的同时，积极开展针对脑血管病危险因素的预防更加重要。近年来，研究者逐渐发现了一氧化氮合酶抑制剂-非对称性二甲基精氨酸（ADMA）在脑血管病的发生、发展中的重要性，其调节机制及在血管生理和病理过程中的作用得到了深入研究[1]。颈动脉是早期动脉硬化常累及的部位之一，其病变的出现与全身动脉粥样硬化大约同时进行。有研究提示颈动脉内-中膜厚度（IMT）与许多缺血性疾病存在相关性[2]。本研究结合临床的动脉粥样硬化性脑梗死（ACI）患者，测定ADMA的浓度及颈动脉IMT，以进一步探讨ADMA和颈动脉IMT的临床意义，指导脑卒中的临床防治。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2011年3月～2011年6月南京市第一医院神经内科住院的ACI患者57例作为病例组，其中男38例，女19例，年龄55～85岁，平均（69.61±11.74）岁，合并高血压病史30例、糖尿病10例、冠心病15例，诊断符合1995年全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准，且经过颅脑CT和（或）核磁共振（MRI）证实，所有病例均排除心房纤颤、感染、炎症、甲状腺病、肝肾功能不全、自身免疫病、恶性肿瘤、帕金森病等其他神经系统疾病及服用可能影响实验结果的药物(如氨甲喋呤、抗癫痫药物)。所有病例均在ACI发病1周内，均检测血浆ADMA，同时进行颈动脉超声检查。
对照组为2011年3月～2011年6月南京市第一医院体检健康者68例，男44例，女24例，年龄55～80岁，平均（65.27±13.55）岁，亦行上述检查。
1.2 方法
1.2.1 血浆ADMA测定 所有受检对象空腹时间均大于12 h，清晨采外周静脉血5 mL，肝素抗凝，在3 000 r/min条件下离心15 min后取血浆，置于-80 ℃保存备用。所有样品备齐后，使用ADMA酶联免疫试剂盒（武汉中美科技有限公司）采用酶联免疫分析法(ELISA)测定两组的ADMA浓度。
1.2.2 颈动脉IMT测定 所有受检对象均接受颈动脉超声检
查，测定颈总动脉膨大最厚处及距此远心1.0 cm和近心1.0 cm3点的内膜中层厚度（IMT），左右共6点的平均值作为IMT值，检查者为超声科固定的一名主治医师，对实验的具体内容不知情。
1.3 统计学处理
应用SPSS11.0统计软件对数据进行分析。所有数据均采用（）表示，两组间均数比较应用秩和检验，ADMA和IMT的关系采用直线相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
病例组的血清ADMA水平明显高于对照组，两组差异有统计学意义（P ＜0.05）。IMT两组间差异亦有统计学意义（P ＜0.05）。同时采用直线回归法研究后发现，血浆ADMA浓度与IMT呈正相关（r=0.926,P ＜0.05）。见表1。
3 讨论
动脉粥样硬化是脑梗死的最主要病因，而内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动过程。ADMA是一种甲基化精氨酸，可通过抑制一氧化氮合酶（NOS）的活性，抑制血管NO的产生，因而不同程度的ADMA水平增高都会导致血管内皮功能发生不同程度的障碍。在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起重要作用[1，4]。
大量研究表明，ADMA能浓度依赖性的减少内皮细胞的NO合成和抑制乙酰胆碱诱导的血管舒张反应。Kielstein等[5]在一个随机双盲、安慰剂对照的临床研究中将ADMA静脉注射入健康志愿者体内，发现ADMA可显著降低心率及心排出量，升高血压和全身血管阻力，且呈剂量依赖性，提示ADMA可通过抑制NOS使NO生成减少，影响血管舒缩活性。Boger[4]的研究发现，内皮功能失调的严重程度和血浆ADMA水平明显相关。
颈动脉是早期动脉硬化常累及的部位之一，各种危险因素导致的动脉硬化均可出现颈动脉IMT的增高。Miyazaki等[6]对116例无冠状动脉或外周动脉疾病表现的志愿者进行观察发现，血浆ADMA水平与颈动脉粥样硬化程度密切相关。动脉粥样硬化是缺血性卒中的最重要病因，因而有学者推测高ADMA水平可能会增加缺血性脑卒中的发病率，Wanby等[7]的研究提示，脑血管事件风险的确会随ADMA水平的增高而增高，但这种联系仅在TIA组有统计学意义。Mathiesen等[8]研究表明单纯通过颈动脉IMT来预测普通人群的脑卒中发生情况，结果并不理想，但对于有多个血管危险因素的患者，IMT是一个很有用的卒中预测因子。
因此，为了进一步探讨ADMA、颈动脉IMT与动脉粥样硬化性脑梗死（ACI）的关系，本课题回顾性研究了ACI患者的血浆ADMA和颈动脉IMT的情况。结果显示，ACI组的ADMA明显高于对照组，提示ADMA的异常升高可能与ACI的发病有关，ADMA水平增高很可能是ACI的一个危险因素。并且，本研究也证实了ACI患者的颈动脉IMT增厚，且与ADMA呈直线相关，这也与国外的流行病学研究相一致，表明ADMA与颈动脉狭窄密切相关：高ADMA水平可致血管内皮损伤，加速颈动脉粥样硬化进程，表现为动脉IMT增厚，进一步的发展将造成脑血流降低、血管狭窄，最终导致脑卒中的高发。
综上所述，ADMA和颈动脉IMT的变化与ACI的发生密切相关，对这两个指标的检测便于临床上积极识别高危患者，进行缺血性脑卒中的防治工作。而将ADMA和IMT联合起来，共同作为ACI的预测指标，将使评估更为可靠。
[参考文献]
[1] Mangoni AA.The emerging role of symmetric dimethylarginine in vascular disease[J].Adv Clin Chem,2009,48:73-94.
[2] Baldassarre D,De JA,Amato M,et al.Carotid intima-media thickness and markers of inflammation, endothelial damage and hemostasis[J].Ann Med,2008,40(1):21-44.
[3] Tu ST,Wang IW,Lin HF,et al.Carotid intima-media thickness and stiffness are independent risk factors for atherosclerotic diseases[J].J Investig Med, 2010,58(6):786-90.
[4] Boger RH.The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor[J].Cardiovasc Res,2003,59(4):824-833.
[5] Kielstein JT,Burcu I,Solveig S,et al.Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans [J].Circultaion,2004,109(2):172-177.
[6] Miyazaki H,Matsuoka H,Cooke JP,et al.Endogenousnitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis[J].Circulation,1999,99:1141-1146.
[7] Wanby P,Teerlink T,Brudin L,et al.Asymmetric dimethylarginine(ADMA)as a risk marker for stroke and TIA in a swedish population[J].Atherosclerosis,2006, 185: 271–277.
[8] Mathiesen EB,Johnsen SH.Ultrasonographic measurements of subclinical carotid atherosclerosis in prediction of ischemic stroke[J].Acta Neurol Scand Suppl, 2009,(189):68-72.
（收稿日期：2011-11-11）