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摘要：目的： 探讨影响急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转换（HT）的危险因素。方法：分析接受静脉溶栓急性缺血性脑卒中患者的临床资料，分析上述因素HT的相关性。结果：急性缺血性脑卒中发生HT比率高，但带来严重不良后果的比率少；OTT是发生HT的危险因素。
关键词：静脉溶栓；出血转换；因素
在溶栓前进行危险因素筛查，筛查出可能引起HT的病例，将大大提高静脉溶栓的安全性[1]。
1 资料与方法
1.1一般资料 本研究收集了中山大学第一附属医院神经内科2009-01-2014-11期间58例接受静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者做为研究对象。患者均符合急性缺血性脑卒中诊断标准；无溶栓禁忌症。
1.2方法 分别给予rt-PA或尿激酶（UK）静脉溶栓治疗。静脉溶栓方法：尿激酶100-150万u加入生理盐水100ml，持续静脉点滴30分钟；rt-PA一次用量为0.9mg/kg，最低大剂量<90mg，先给予10%的剂量静脉推注，其余剂量持续静脉滴注或微量泵泵入，共60分钟。
静脉溶栓后出血转化判断方法：患者均在溶栓后24小时内复查颅脑CT，症状加重者随时复查CT，非HT组在1周内颅脑MRI检查。HT组，根据欧洲急性卒中协作研究（ECASS）将HT分为4型，HI-1型、HI-2型、PH-1型、PH-2；CT显示为继发性脑出血，同时有临床症状恶化（NIHSS评分增加4分者），定义为症状性脑出血。
患者的资料分析：年龄、性别，既往高血压病、糖尿病、心房颤动、恶性肿瘤病史，发病到溶栓的时间间隔，溶栓前：NIHSS评分、收缩压、舒张压、血小板计数、血糖、纤维蛋白原、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、溶栓药物，溶栓后所检测到的最低纤维蛋白原。
1.3统计方法 使用SPSS17.0进行统计学处理，组间比较采用t检验及F检验，计数资料采用率表示，采用X2 检验和Fisher确切概率法比较。将单因素分析中有统计学差异的因素作为自变量纳入方程，以是否继发HT为结局变量，采用二分类的Logistic回归分析进行多因素分析。以逐步法筛选变量，变量引入水准为0.05，剔除水准为0.01，检验水准α=0.05。
2结果
2.1一般结果 58例患者一般资料结果如表1所示：
2.2 HT与非HT组（表2）、HT组间（表3）、HT危险因素单因素（表4）情况如下表：
3讨论
3.1 溶栓患者HT的一般分析
PH-1增加了早期恶化的危险， 但未增加3 个月时的残疾或病死率。仅当PH > 30 % 的梗死区并有显著占位效应时（PH-2）， 才显著增加了临床恶化以及长期预后不良， 包括死亡。其他类型的HT， 特别是HL-1、HL-2与临床恶化无相关性。HI-1与临床预后的改善有关。在MCA 近端闭塞行溶栓治疗的急性脑梗死患者中，HI 患者的神经功能改善比例（88% ） 显著高于无HT的患者。本研究中患者溶栓患者HT、SICH发生率分别为34.5%和12.1%，也偏高，可能与本研究中患者OTT时间长，观察时间长，同时运用CT、MRI两种影像手段，特别是MRI更易发现微量出血病例有关；其次本研究为回顾性研究，病例中较大比例患者具有NIHSS评分高、梗死面积大、并既往有恶性肿瘤病史等多危险因素，易导致SICH和死亡率增加。急性缺血性脑卒中发生出血转化的主要机制有：①缺血后血管壁损伤， 当血管恢复血流后血液外渗；② 继发纤溶亢进， 止血凝血功能差：③血管再通时灌注压增高。急性缺血性脑卒中溶栓目的是力争尽早恢复梗死区域血供再通，血供再通时，上述3个因素未出现、影响作用小时，则可能不发生HT或仅有HI，轻微的HT是早期再灌注、血管再通的一个标志， 意味着梗死灶的缩小和临床预后好；延迟的血管再通，除梗死范围扩大外，并因上述3个因素的影响，发生PH概率大大增加。Filrelli等研究也认为HI-1、HI-2和无明显占位效应的脑实质内小量出血（PH-1）都不影响早期恶化、残疾或死亡的危险， 只有实质出血有明显的空间占位效应（PH-2）才会增加恶化、残疾和死亡的危險。故急性缺血性脑卒中发生HT是一部分患者病程的自然转归，其中主要以HI为主，PH占极少部分， 前者对预后影响不大， 后者则常引起临床表现恶化，引起SICH的主要是PH，因此可知静脉溶栓治疗后虽有一定出血转换，但在严格按适应症溶栓，患者显著获益。
3.2 危险因素的分析
国外文献研究、报道急性缺血性脑卒中溶栓治疗发生HT危险因素有：高龄、高NIHSS、再通时间延迟、高血糖、血小板减少、高红细胞比容、发病前应用华法林、心房颤动、溶栓前CT低密度征象、自发病到开始溶栓时间、血清葡萄糖水平升高、溶栓前口服阿司匹林、未规范控制的糖尿病、酗酒等。本研究对58例患者的年龄等16项因素进行对比分析，研究发现HT组NIHSS平均分值、恶性肿瘤病史、年龄、高于非HT组，与文献报道一致。研究中发现OTT有统计学意义（P=0.023<0.05），提示急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗发生HT与OTT有关。本研究统计不仅证明溶栓安全和有效，而且时间窗可能延长，当然治疗越早则预后越好，越早溶栓的患者预后好的OR越高。同时ECASS-3试验也证明在起病后3-4.5 h，rtPA溶栓能使患者获得显著的、中等度的疗效，增加30%的预后良好的机会，虽然增加出血，但与3 h内溶栓治疗的出血率相当，不良事件和病死率亦相当。3h内静脉溶栓的有效性、安全性已经得到世界公认，人们将时间窗延长到4.5h获得在3h内溶栓相当的疗效，同时颅内出血和症状性颅内出血均明显增加，只不过死亡率没有明显增加；当>4.5h时则风险超过获益，出血的风险也相应增加。正因为如此，美国指南对3-4.5h静脉溶栓适应症较3h内者控制更严格，如年龄大于80岁、有糖尿病病史、既往有心梗病史等均列入相对禁忌症。
急性缺血性脑卒中发生出血转化，是一部分患者病情转归的自然过程，超急性静脉溶栓治疗，在获益同时增加出血转化发生率，增加临床溶栓风险，但我们可以在进行静脉溶栓前对可能增加出血转化的危险因素进一步分析，慎重选择病例，如高龄，有恶性肿瘤病史，高NIHSS评分患者需慎重考虑溶栓，特别是在OTT>3h，虽然指南将rt-PA静脉溶栓时间延长到4.5小时，临床仍需争分夺秒尽量缩短OTT使患者获益最大化，“越早越好”的基本原则没有改变。
参考文献：
[1]中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.
[2]万锦平，张圣，刘克勤等.急性缺血性卒中患者静脉溶栓后不同部位出血转化的危险因素及预后分析[J].浙江大学学报（医学版），2014，43（1）：36-42.
[3]冼文川，朱育昌，张惠婷等.缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化[J].中国老年学杂志，2015，2（1）：110-111.
关键词：静脉溶栓；出血转换；因素
在溶栓前进行危险因素筛查，筛查出可能引起HT的病例，将大大提高静脉溶栓的安全性[1]。
1 资料与方法
1.1一般资料 本研究收集了中山大学第一附属医院神经内科2009-01-2014-11期间58例接受静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者做为研究对象。患者均符合急性缺血性脑卒中诊断标准；无溶栓禁忌症。
1.2方法 分别给予rt-PA或尿激酶（UK）静脉溶栓治疗。静脉溶栓方法：尿激酶100-150万u加入生理盐水100ml，持续静脉点滴30分钟；rt-PA一次用量为0.9mg/kg，最低大剂量<90mg，先给予10%的剂量静脉推注，其余剂量持续静脉滴注或微量泵泵入，共60分钟。
静脉溶栓后出血转化判断方法：患者均在溶栓后24小时内复查颅脑CT，症状加重者随时复查CT，非HT组在1周内颅脑MRI检查。HT组，根据欧洲急性卒中协作研究（ECASS）将HT分为4型，HI-1型、HI-2型、PH-1型、PH-2；CT显示为继发性脑出血，同时有临床症状恶化（NIHSS评分增加4分者），定义为症状性脑出血。
患者的资料分析：年龄、性别，既往高血压病、糖尿病、心房颤动、恶性肿瘤病史，发病到溶栓的时间间隔，溶栓前：NIHSS评分、收缩压、舒张压、血小板计数、血糖、纤维蛋白原、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、溶栓药物，溶栓后所检测到的最低纤维蛋白原。
1.3统计方法 使用SPSS17.0进行统计学处理，组间比较采用t检验及F检验，计数资料采用率表示，采用X2 检验和Fisher确切概率法比较。将单因素分析中有统计学差异的因素作为自变量纳入方程，以是否继发HT为结局变量，采用二分类的Logistic回归分析进行多因素分析。以逐步法筛选变量，变量引入水准为0.05，剔除水准为0.01，检验水准α=0.05。
2结果
2.1一般结果 58例患者一般资料结果如表1所示：
2.2 HT与非HT组（表2）、HT组间（表3）、HT危险因素单因素（表4）情况如下表：
3讨论
3.1 溶栓患者HT的一般分析
PH-1增加了早期恶化的危险， 但未增加3 个月时的残疾或病死率。仅当PH > 30 % 的梗死区并有显著占位效应时（PH-2）， 才显著增加了临床恶化以及长期预后不良， 包括死亡。其他类型的HT， 特别是HL-1、HL-2与临床恶化无相关性。HI-1与临床预后的改善有关。在MCA 近端闭塞行溶栓治疗的急性脑梗死患者中，HI 患者的神经功能改善比例（88% ） 显著高于无HT的患者。本研究中患者溶栓患者HT、SICH发生率分别为34.5%和12.1%，也偏高，可能与本研究中患者OTT时间长，观察时间长，同时运用CT、MRI两种影像手段，特别是MRI更易发现微量出血病例有关；其次本研究为回顾性研究，病例中较大比例患者具有NIHSS评分高、梗死面积大、并既往有恶性肿瘤病史等多危险因素，易导致SICH和死亡率增加。急性缺血性脑卒中发生出血转化的主要机制有：①缺血后血管壁损伤， 当血管恢复血流后血液外渗；② 继发纤溶亢进， 止血凝血功能差：③血管再通时灌注压增高。急性缺血性脑卒中溶栓目的是力争尽早恢复梗死区域血供再通，血供再通时，上述3个因素未出现、影响作用小时，则可能不发生HT或仅有HI，轻微的HT是早期再灌注、血管再通的一个标志， 意味着梗死灶的缩小和临床预后好；延迟的血管再通，除梗死范围扩大外，并因上述3个因素的影响，发生PH概率大大增加。Filrelli等研究也认为HI-1、HI-2和无明显占位效应的脑实质内小量出血（PH-1）都不影响早期恶化、残疾或死亡的危险， 只有实质出血有明显的空间占位效应（PH-2）才会增加恶化、残疾和死亡的危險。故急性缺血性脑卒中发生HT是一部分患者病程的自然转归，其中主要以HI为主，PH占极少部分， 前者对预后影响不大， 后者则常引起临床表现恶化，引起SICH的主要是PH，因此可知静脉溶栓治疗后虽有一定出血转换，但在严格按适应症溶栓，患者显著获益。
3.2 危险因素的分析
国外文献研究、报道急性缺血性脑卒中溶栓治疗发生HT危险因素有：高龄、高NIHSS、再通时间延迟、高血糖、血小板减少、高红细胞比容、发病前应用华法林、心房颤动、溶栓前CT低密度征象、自发病到开始溶栓时间、血清葡萄糖水平升高、溶栓前口服阿司匹林、未规范控制的糖尿病、酗酒等。本研究对58例患者的年龄等16项因素进行对比分析，研究发现HT组NIHSS平均分值、恶性肿瘤病史、年龄、高于非HT组，与文献报道一致。研究中发现OTT有统计学意义（P=0.023<0.05），提示急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗发生HT与OTT有关。本研究统计不仅证明溶栓安全和有效，而且时间窗可能延长，当然治疗越早则预后越好，越早溶栓的患者预后好的OR越高。同时ECASS-3试验也证明在起病后3-4.5 h，rtPA溶栓能使患者获得显著的、中等度的疗效，增加30%的预后良好的机会，虽然增加出血，但与3 h内溶栓治疗的出血率相当，不良事件和病死率亦相当。3h内静脉溶栓的有效性、安全性已经得到世界公认，人们将时间窗延长到4.5h获得在3h内溶栓相当的疗效，同时颅内出血和症状性颅内出血均明显增加，只不过死亡率没有明显增加；当>4.5h时则风险超过获益，出血的风险也相应增加。正因为如此，美国指南对3-4.5h静脉溶栓适应症较3h内者控制更严格，如年龄大于80岁、有糖尿病病史、既往有心梗病史等均列入相对禁忌症。
急性缺血性脑卒中发生出血转化，是一部分患者病情转归的自然过程，超急性静脉溶栓治疗，在获益同时增加出血转化发生率，增加临床溶栓风险，但我们可以在进行静脉溶栓前对可能增加出血转化的危险因素进一步分析，慎重选择病例，如高龄，有恶性肿瘤病史，高NIHSS评分患者需慎重考虑溶栓，特别是在OTT>3h，虽然指南将rt-PA静脉溶栓时间延长到4.5小时，临床仍需争分夺秒尽量缩短OTT使患者获益最大化，“越早越好”的基本原则没有改变。
参考文献：
[1]中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.
[2]万锦平，张圣，刘克勤等.急性缺血性卒中患者静脉溶栓后不同部位出血转化的危险因素及预后分析[J].浙江大学学报（医学版），2014，43（1）：36-42.
[3]冼文川，朱育昌，张惠婷等.缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化[J].中国老年学杂志，2015，2（1）：110-111.