仙鹤草酚B及其关键中间体伪绵马酚的合成研究进展

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  摘要:仙鹤草酚B是我国常用中草药仙鹤草中的脂溶性酚类成分之一,现有研究表明其可能在驱虫、抗疟、降血糖、抗肿瘤等方面具有生物活性,近年来研究热度上升,因此如何通过化学手段高效合成仙鹤草酚B具有重大意义。本文详细介绍了现有报道的仙鹤草酚B及其合成关键中间体伪绵马酚的合成方法,并对各路线优缺点进行分析,展望前景。
  关键词:仙鹤草酚B;伪绵马酚;合成;综述
  引言
  仙鹤草(Agrimony)是一种我国常用的中草药,现代药理学研究表明仙鹤草具有抗炎、抑菌、驱虫等多方面药理作用,早已是复方处方药的重要成分[1-3],近年来还发现仙鹤草中部分活性物质还具有抗肿瘤、降血糖的作用,研究热度上升[4-6]。而仙鹤草酚B(Agrimol B)作为仙鹤草的主要脂溶性酚类成分之一,或是其主要生物活性物质[7]。目前仙鹤草酚B的获取方法仍然是以提取为主,但是由于仙鹤草中的酚类同系物混杂、分离纯化困难、含量较低[8,9],极大阻碍了仙鹤草酚药理活性研究进程。为进一步研究其药代动力学、药理学活性,通过有效手段规模合成仙鹤草酚B具有重要意义。仙鹤草酚B的精确化学结构由我国在二十世纪七十年代首次成功表征[10],并在2011年首次发表其13C-NMR数据[11]。由于仙鹤草酚B的分子结构中含有伪绵马酚(Pseudoaspidinol)分子片段(Scheme 1)。现有仙鹤草酚B的全合成方法均以伪绵马酚作为中间体[12,13],而伪绵马酚作为一种单环间苯三酚类天然产物本身具抗菌、消炎、抑制各种皮肤藓菌等多方面药理活性[14,15]且可以通过结构衍生化得到新的生物活性物质[16]。高效、便捷的伪绵马酚合成方法不仅能有效提升仙鹤草酚B的合成效率、促进其药理活性研究进程,还能为其他单环间苯三酚物质的药理作用研究提供基础。因此,本文将分别总结仙鹤草酚B及其中间体伪绵马酚的现有合成方法,并对其优缺点进行讨论,对该领域未来发展方向进行展望。
  1仙鹤草酚B合成方法
  1.1两种中间体一锅法反应
  1978年,李良泉[12]等人首次报道了仙鹤草酚B的全合成方法。其以间苯三酚为底物通过化学合成得到化合物a和化合物b(即伪绵马酚)两种分子片段。在1%氢氧化钾水溶液中通过甲醛提供亚甲基连接臂使两分子化合物b与一分子化合物a直接缩合,反应完毕以盐酸酸化、过滤、水洗、干燥后得到粗产物,最后以硅胶薄板层析分离成功得到仙鹤草酚B纯品。
  该方法具备一定可行性,但最后一步缩合的收率极低,仅约6%(详见2.1部分)。由于收率低、反应体系复杂等原因,且分离手段为制备薄层色谱(PTLC),该报道尽管开创了人工全合成仙鹤草酚B,但其存在明显缺陷,难以大规模应用。
  1.2 化合物b羟甲基化后与化合物a缩合
  2016年,黄军海[13]等人提出一种新的仙鹤草酚B的合成方法。其同样利用化合物a与化合物b两种分子,首先在丙酮等极性有机溶剂中用碳酸钾等常规碱催化,使化合物b与多聚甲醛反应,经过滤、调节pH、萃取、干燥、石油醚/乙酸乙酯打浆后得到化合物c纯品,专利报道最高收率为88%。然后在二氧六环等非质子有机溶剂中用路易斯酸催化,使两分子化合物c与一分子化合物a反应,经淬灭、萃取、干燥、重结晶后得仙鹤草酚B纯品,专利报道的最高收率为81%。反应通式如下:
  综上所述,现阶段有关仙鹤草酚B合成的文献数量较少,且主要集中于最后一步缩合反应的研究,黄海军等人的研究已经大大提高了该步反应的收率。因而仙鹤草酚的全合成主要难点在于化合物b(伪绵马酚)提取困难、合成收率低、购买价格昂贵等问题,开发高效便捷的化合物b合成方法能对仙鹤草酚B的全合成起到极大的促进作用。
  2化合物b(伪绵马酚)合成方法
  化合物b的主要合成难度在于选择性地甲基化2-甲基-4-丁酰基均苯三酚苯环上1-位的羟基(Scheme 4)。该位附近存在甲基(和丁酰基),因此直接甲基化将以3-位羟基上的氢被取代为主。多年来,研究人员设计了各种多步合成路线,试图得到高收率的伪绵马酚生产方法,我们总结如下:
  2.1羧基占据反应位点合成伪绵马酚
  1975年,上海药物研究所的研究人员[8]在仙鹤草酚C的结构与合成研究中,首次报道了伪绵马酚的全合成。其通过利用羧基占据化合物A2苯环位点(Kolbe-Schmitt反应),选择性甲基化羧基对位的酚羟基,再经傅克酰化反应、酯基水解、脱羧等一些列反应成功获得伪绵马酚(Scheme 5)。该方法虽然开拓了一种新的伪绵马酚合成路线,但存在传统Kolbe-Schmitt反应所需反应条件严苛、羟基甲基化反应仍有可能生成较多副产物、酯基水解不完全影响收率等多种问题。
  2.2利用苄基保护酚羟基合成伪绵马酚
  1976年沈阳药学院研究人员[17]在鹤草酚的全合成研究中也报道了伪绵马酚的化学合成。其将甲基均苯三酚正丁酰化后,利用氯苄选择性保护苯环上酚羟基得到相应的二苄基醚(B3),再与硫酸二甲酯反应得甲醚(B4),最后利用钯碳体系氢解保护基团得到伪绵马酚。文献报道四步总收率约16%,其中苄基保护反应收率为24.2%。但是苄氯属于高毒性物质,具有致癌、损害肝肾等危害,结合收率和试剂毒性等因素,虽然此方法已明显提高了伪绵马酚的合成收率,但仍然存在可优化空间,如选用其他酚羟基保护试剂等。
  2018年林鹏飞[18]等同样使用芐基试剂保护酚羟基,并且选择成本更低的2,4,6-三羟基苯甲醛为底物经5步反应合成伪绵马酚:利用氰基硼氢化钠还原醛基为甲基得到中间体C2;利用Friedel–Crafts反应原理实现苯环的正丁酰化制备中间体C3;以丙酮为溶剂,碳酸钾为催化剂,溴化苄为保护试剂选择性保护苯环4、6位酚羟基,得到化合物C4;使用碘甲烷制备苯甲醚,得到中间体C5;钯/碳、氢气作用下脱除苄基得到目标产物伪绵马酚,总收率约7%。该方法主要问题为虽然2,4,6-三羟基苯甲醛价格较甲基均苯三酚更低,但是氰基硼氢化钠还原效果一般,收率仅48.1%;此外,以苄溴提供苄基保护酚羟基的反应收率虽然有56.4%,但文章报道脱保护收率仅48.6%,与沈阳药学院研究人员的实验结果差异明显(脱保护收率90%,Scheme 6)[17]。   2.3酚羟基成酯合成伪绵马酚
  2018年徐进宜[19]等以有机酸、有机酸的酰氯、有机酸酐为酰化试剂,使酚羟基选择性成酯,再通过甲基化-脱保护的方法制备伪绵马酚。其缺点在于酚羟基保护这一步使用有机酸及其衍生物作为保护试剂,收率不高、所需试剂较多且操作繁琐。
  3总结
  现有报道的两种仙鹤草酚B的合成方法都是通过伪绵马酚与2,4,6-三羟基-α-甲基丁酰苯缩合,黄军海等人先将伪绵马酚羟甲基化后再与2,4,6-三羟基-α-甲基丁酰苯缩合的方法已经极大提高了缩合收率。此外,尽管近几年来研究人员不断对伪绵马酚的制备方法进行改进,现有合成方法仍然存在使用试剂昂贵、毒性高、操作复杂、反应收率一般等问题,其关键在于酚羟基保护试剂的选择与脱保护条件的摸索。总的来说,伪绵马酚作为仙鹤草酚B合成的关键中间体,目前还未能进行工业化合成。其最佳合成路线还有待进一步开拓,例如,采用更绿色的还原试剂还原三羟基苯甲醛;使用更廉价、高效的保护试剂和脱保护方法来选择性甲基化羟基等。在此基础上发展的更加高效便捷的伪绵马酚和仙鹤草酚B全合成方法将能进一步推动这类衍生物的的生物活性研究进程。
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  项目基金:校级创新创业项目(NO.S202013023008)
  作者简介:丁宗琦(1999-),男,浙江杭州人,硕士在读,从事药物合成研究。
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