探讨具有KIT/PDGFRA基因"纯合性"突变胃肠间质瘤（GIST）患者的临床病理特征、靶向药物治疗效果及预后。
方法采用回顾性队列研究和倾向性评分匹配方法。"纯合性"突变定义为应用一代测序法检测GIST的KIT/PDGFRA基因的状态时，表现为测序图中只有突变型基因序列，缺乏野生型序列或突变型基因序列的峰高远高于野生型基因序列（>3倍）；"杂合性"突变定义为在测序图中表现为突变型基因序列与野生型基因序列同时存在，且峰高相近（≤3倍）。收集2008年1月至2021年5月上海4家医院[上海交通大学医学院附属仁济医院（70例）、复旦大学附属中山医院（14例）、海军军医大学附属长海医院（6例）、上海交通大学医学院附属瑞金医院（2例）]确诊为GIST并具有KIT/PDGFRA基因"纯合性"突变的92例患者的临床病理资料及随访信息。排除围手术期死亡、合并其他恶性肿瘤以及临床病理资料不完整的患者。观察分析患者的临床病理特征和靶向药物治疗效果，疗效评价采用Choi标准，分为肿瘤完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定病变（SD）和肿瘤进展（PD）。纳入同期经过手术完整切除的KIT基因11外显子"杂合性"突变高危GIST患者230例，以及应用伊马替尼（IM）治疗的复发或转移性"杂合性"KIT基因11外显子突变GIST病例117例，采用倾向评分匹配法，将KIT基因11外显子"杂合性"突变与"纯合性"突变的GIST患者组成1∶1配对进行生存分析，比较经手术完整切除的两组高危GIST患者的无病生存期（DFS），以及复发或转移性的两组GIST患者的无进展生存期（PFS）。
结果在92例具有KIT/PDGFRA基因"纯合性"突变的GIST病例中，男性58例，女性34例，发病中位年龄62（31~91）岁；原发性GIST 83例。原发高危GIST（53例）、转移性GIST（21例）及复发性GIST（9例）占比90.2%（83/92）。KIT基因"纯合性"突变有90例（88例外显子11，1例外显子13，1例外显子17），PDGFRA基因"纯合性"突变2例（分别为外显子12和外显子18）。全组中位随访时间49（8~181）个月。在经手术完整切除的61例原发局限性GIST中，2例为中危GIST、5例为低危GIST、1例为极低危GIST，其中1例中危GIST术后加用了1年IM辅助治疗，随访期间均未出现肿瘤复发；其余53例为高危GIST，50例获得随访资料，其中22例在随访期间出现肿瘤复发。在9例直接采用新辅助靶向治疗（IM或阿伐替尼）的病例中，有5例具有完整影像学随访资料，患者的疗效评价均达到过PR。在所有92例具有KIT/PDGFRA基因"纯合性"突变的GIST病例中，50例（54.4%）伴有肿瘤转移或在随访期间出现肿瘤复发或进展，12例（13.0%）因肿瘤死亡。匹配后的生存分析显示：在100例手术完整切除的高危GIST中，KIT基因11外显子"纯合性"突变的GIST比KIT基因11外显子"杂合性"突变的GIST的DFS更短（中位DFS：72个月比148个月，P=0.015）；在60例复发或转移性的具有KIT基因11外显子突变的GIST中，"纯合性"突变的GIST比"杂合性"突变的GIST的PFS更短（中位PFS：38个月比69个月，P=0.044），差异均具有统计学意义（P<0.05）。
结论KIT/PDGFRA基因"纯合性"突变与GIST的疾病进展有关。相应靶向治疗药物对于具有KIT/PDGFRA基因"纯合性"突变的GIST仍然有效。相比KIT基因11外显子"杂合性"突变的GIST患者，KIT基因11外显子"纯合性"突变的GIST患者手术切除后更容易复发，且复发转移者IM有效控制时间短，预后更差。因此对于这部分病例，仍然有必要寻找更有效的治疗方法。