论文部分内容阅读
【摘 要】 目的：观察中西医结合治疗肝肾阴虚型2型糖尿病的临床疗效。方法：选取符合纳入标准的160例2型糖尿病患者为研究对象，随机分为对照组和研究组各80例。两组均予精蛋白锌胰岛素合磷酸西格列汀片治疗，研究组在此基础上予中药汤剂六味地黄丸并随证予活血、行气、化湿等中药治疗。治疗后对比两组空腹血糖、糖化血红蛋白水平，二肽基肽酶-4抑制剂磷酸西格列汀不良反应发生情况及疗效水平。结果：研究组有效率为95.5%高于对照组的74%；治疗后两组空腹血糖较治疗前均降低，且研究组降低更为明显（P<0.05）；糖化血红蛋白降低不明显，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；研究组不良反应发生率明显低于对照组（P<0.05）。结论：西药联合六味地黄丸治疗肝肾阴虚型2型糖尿病临床疗效较好，同时可以降低不良反应发生率，值得临床推广应用。
【关键词】 2型糖尿病；肝肾阴虚；六味地黄丸；磷酸西格列汀片
【中图分类号】R587.1 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2018）04-0094-04
Abstract：Objective To investigate the clinical efficacy observation of combination of TCM and western medicine treatment for the 2 type diabetes mellitus belonging to kidney and liver Yin weakness type. Methods Chooded 160 patients in the hospital internal department complying with the absorbing standards， randomly divided into the study and control group， 80cases in each group. The two groups were treated with the regular curing-diabetes mellitus drug with the phosphate Gliclazide tables. On the basis the study was treated with liuweidihuang detection added with the activating Blood channeling Qi Eliminating wetness herbs according to the symptoms. After treatment compared the levels of free food glucose （FBG） Glycosylated Hemoglobin （HbAlc） and the side effects of phosphate Gliclazide tables of the two groups as well as the efficacy level. Results The efficacy level of study group（95.5%） was higher than the control group（74%）； compared with the FBG levels of the two groups before treatment after the treatment the FBG levels of the two groups all decreased the study was more preeminent（P<0.05）；the HbAlc levels of two groups also decreased however the differences of the groups had no statistical sense（P>0.05）； the side effect level of study group was lower outstandingly than the control group（P<0.05）， especially in the aspect of bone fracture. Conclusion Compared with the regular treatment for the 2 type diabetes mellitus belonging to kidney and liver Yin weakness typeliuweidihuang pill accompanying phosphate Gliclazide may have better efficacy at the same time may decrease the side effect happenings of phosphate Gliclazide tables.
Keywords：2 type diabetes mellitus； kidney and liver Yin weakness type； liuweidihuang pill； phosphate Gliclazide tables
2型糖尿病（type-2 Diabetes Mellitus）是臨床常见的老年内分泌性疾病，多表现为胰岛素相对或绝对不足，其发病与自身免疫功能障碍以及遗传等因素相关[1]。据统计2型糖尿病患者中伴发糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病脑血管病变的患者比例远远大于I型糖尿，且往往与血清中糖化血红蛋白（Glycosylated Hemoglobin）水平持续升高相关[2]。因此预防2型糖尿病相关并发症及降低糖化血红蛋白在临床治疗中尤为重要。向先玉等[3]通过临床调查发现2型糖尿病中肝肾阴虚型较为普遍，发生率约为20%。而磷酸西格列汀（DDP-4抑制剂）是目前常被临床广泛用于治疗2型糖尿病的一种二肽基肽酶4抑制剂，具有增加细胞胰岛素敏感性，显著降低血糖及糖化血红蛋白的作用[4]。但是DPP-4类药物不良反应较为常见，笔者在临床中应用西药联合六味地黄丸治疗肝肾阴虚型2型糖尿病疗效较好，且可降低不良反应的发生率，现将结果报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年10月至2016年12月于我院中医内科住院治疗的160例2型糖尿病患者纳入研究，随机分为对照组和研究组，各组80例。对照组，男性33例，女性47例，年龄45～74岁，中位数55.3岁，病程0.5～3.7年，中位数1.3年；空腹血糖水平：8.9～18.5 mmol/L，中位数11.7 mmol/L；糖化血红蛋白水平：8%～15%，中位数10.6%；研究组，男性31例，女性49例，年龄45～75岁，中位数55.5岁；病程0.7～4.2年，中位数1.5年；空腹血糖水平：9.1～71.7 mmol/L，中位数12.1 mmol/L；糖化血红蛋白水平：7%～17%，中位数11.0%。两组性别比、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）具有可比性。
1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合WHO《糖尿病诊断标准》[5]（1999年版）及相关文献中关于2型糖尿病的诊断标准；②符合由中华中医药学会《糖尿病中医防治指南》[6]中消渴病肝肾阴虚辨证分型标准（根据中医患者的临床表现、舌苔、脉象进行辨证）；③年龄：45～75岁（包括45、75岁）；④单纯2型糖尿病，可单纯通过精蛋白锌胰岛素注射液肌注控制血糖水平，未接受二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4）如西格列汀片、利格列汀片等系统治疗；⑤不伴有肝肾、心脑血管等并发症；⑥患者及家属签署书面知情同意书；⑦所有病例经医务科备案同意纳入研究。
排除标准：①不符合纳入标准；②对采用的治法或药物过敏；③未能遵医嘱完成治疗及随访；④研究期间伴发严重内科疾患，不宜继续纳入研究者；⑤治疗随访前1周调整降血糖药物者。
1.3 治疗方法 两组均予精蛋白锌胰岛素注射液（江苏万邦生化医药股份有限公司，H10970284，规格：3mL 300u），用法：4～8U，早餐前30～60min皮下注射，1次/d（以控制血糖水平餐前<6.1 mmol/L、餐后2 h<7.8 mmol/L为要）；磷酸西格列汀片（杭州默沙东制药有限公司，H20140153，规格：100 mg×7片/盒），用法：100 mg 口服，1次/d；15d为1疗程，共治疗1疗程。研究组在此基础上予六味地黄丸治疗。药用：熟地20 g，山萸肉20 g，山药15 g，泽泻9 g，丹皮9 g，茯苓9 g，气滞者加：川芎10 g，郁金10 g。血瘀者加桃仁10 g，红花10 g，痰湿痰热者酌加化痰燥湿解热之品，总体不改变六味地黄丸的君臣配伍，所有中药均由鹤壁市淇县中医院中药房提供并煎煮。用法：3餐后口服100 mL，3次/d。15d为1疗程，共治疗1疗程。
1.4 观察指标 ①治疗前后两组空腹血糖（Free Blood Glucose，FBG）。于夜间20∶00禁食，晨起早餐前7∶00血糖、糖化血红蛋白水平（HbAlc）；②观察两组不良反应发生情况[包括平高血压、感染（呼吸道、泌尿道）、关节肌肉疼痛及肝损害（ALT、AST、ALP）等]；③比较治疗后两组临床疗效。
1.5 疗效判定 根据《中药新药临床研究指导原则》[7]。显效：症状完全消失，如口渴、多食易饥、倦怠乏力、大便干燥、手足心热、多汗、夜尿频多、心悸等症状，另外，FBG 3.9～6.1mmol/L，HbAlc 4%～6.5%；有效：治疗后患者生命体征和临床症状均明显改善，FBG较治疗前下降50%及以上、但未达到正常水平，HbAlc较治疗前下降50%及以上、但未达到正常水平；无效：治疗后临床症状无改善或加重，FBG、HbAlc下降未达到50%且FBG、HbAlc异常。 总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。
1.6 统计学方法 采用SPSS19.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数加减标准差（x[TX-*3]±s）表示，采用t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
治疗期间，对照组并发心、肾等严重内科疾病2例，予转科，未能按照医嘱完成治疗及随访1例，共得77例；研究组并发严重高血压等严重内科疾病2例，予转科，未能按照医嘱完成治疗及随访4例，共得74例。
2.1 两组治疗前后空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白水平（HbAlc）比较 治疗前两组空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白水平（HbAlc）比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组FBG均下降，且研究组FBG下降更明显（P<0.05），但HbAlC下降不明显，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。具体见表1。
2.2 两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应发生率为25.7%明显低于对照组的44.2%。具体见表2。
2.3 两组治疗后疗效比较 研究组有效率为95.5%，明显高于对照组74%，差异有统计学意义（P<0.05）。具体见表3。
3 讨论
肝肾阴虚型2型糖尿病是临床常见的老年性疾病，若治疗迁延或者血糖控制不佳时可并发肾、脑、眼、心血管等脏器病变。磷酸西格列汀属于二肽基肽酶4抑制剂（DPP4），具有促进β细胞修复、防治血脂异常、改善血糖水平的作用，但同时可诱发高血压、肝功能损害、肌肉骨骼病变等不良反应[8]。在中医辨证基础上联合应用六味地黄丸在提高磷酸西格列汀等降糖药物治疗效果的同时可以明显降低不良反应。
血糖的调控与肝肾、胰腺功能密切相关，糖异生主要在肝肾两脏进行（90%肝脏、10%肾脏），在低血糖時释放进血液以提高血糖水平，在高血糖时转化为糖原在肝脏内储存[9]。因此肝肾脏的正常功能和密切协作在控制血糖中尤为重要。Kultigin Turkmen[10]认为在糖尿病早期即有肝肾功能的异常。Catherine Chidinma Ikewuchi等[11]通过动物实验发现2型糖尿病造模的兔子在初期通过大剂量肌注胰岛素降糖，药物在避免肠-肝循环的同时，高浓度的胰岛素及其代谢物质可损伤肾小球毛细血管和肾小管管壁、诱发蛋白尿及血尿。因此笔者推断在糖尿病的病理进展中肾脏的损伤不仅早于而且往往重于肝脏。二肽基肽酶4抑制剂（DPP4）类药物主要通过肾脏排泄，在促进胰岛β细胞修复增加胰岛素分泌、抑制血管钙化、降低血脂的同时，有可能扰乱白细胞、骨细胞代谢，诱发肌肉疼痛、高血压、感染及骨折等的发生[12]。因此对于肾功能的保护尤为重要。 2型糖尿病肝腎阴亏型患者往往伴随微量蛋白尿等肾脏病损情况。中医认为“肾为阴阳之本”，“阳为阴之使，阴为阳之根”，“五脏之阴阳本于肾”，因此对于肝肾阴亏以培补肾阴为主。六味地黄丸主治肾阴虚，有滋阴补肾的功效，广泛应用于肾脏病的治疗中，谭峰等[13]通过动物实验研究发现六味地黄丸可以修复小鼠肾脏脏层细胞减少蛋白尿，同时可提高肾小球毛细血管内皮细胞对氧化应激物质的耐受。而Naoya Matsunaga等[14]认为肾脏功能恢复一定程度可以改善体内微环境，减轻肝脏代谢负担，临床疗效较好。一般认为糖尿病中HbAlc与血糖水平呈正相关，而在体内HbAlc的代谢周期为6～8周[15]，这可能解释了本研究治疗后两组HbAlc无差异的原因。
2型糖尿病糖代谢紊乱往往影响血液内钙结合蛋白（DBP）与钙的结合，导致骨钙沉积降低诱发骨质疏松[16]。Yang F等[17]认为中药滋肾阴方可以上调骨代谢合成指标I型前胶原氨基端延长肽，表明滋肾阴的药物主要在于增加骨的形成为主。可能一定程度解释了在应用磷酸西格列汀降糖时研究组骨折发生率较低的原因。同时现代医学认为泽泻、茯苓等利水药物可以修复糖尿病时诱发的肾小球及肾小管氧化应激损伤，在恢复肾脏内分泌、排泄功能的同时促进体内内环境的改善[18]可能一定程度有利于缓解磷酸西格列汀高血压、感染等副作用的发生。
综上所述，西药联合六味地黄丸治疗肝肾阴虚型2型糖尿病不仅可以提高疗效，同时有利于降低不良反应。但本研究的局限性在于临床治疗涉及因素较多，研究基线资料难以统一，随访时间较短，一定程度影响了研究的客观性。因此对于六味地黄丸对2型糖尿病治疗中的具体作用机制还需进一步探究。
参考文献
[1]Davison LJ.Diabetes mellitus and pancreatitis--cause or effect？[J].J Small Anim Pract. 2015 Jan；56（1）：50-59.
[2]sˇmahelová A.Diabetes mellitus and cognitive disorders from the diabetologists perspective[J]. Vnitr Lek，2017，63（10）：717-720.
[3]向先玉，冉颖卓. 270例2型糖尿病患者体质类型和中医临床证型调查研究[J].世界中医药，2014，12（9）：1559-1662.
[4]Lee SH，Gantz I， Round E， et al. A randomized， placebo-controlled clinical trial evaluating the safety and efficacy of the once-weekly DPP-4inhibitor omarigliptin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by glimepiride and metformin[J]. BMC Endocr Disord，2017，17（1）：70-75.
[5]World Health Organization. Definition， Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus and its Complications； Part 1： Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus[S]. Department of oncommunicable Disease Surveillance，Geneva， 1999：1039-1047.
[6]中华中医药学会.糖尿病中医防治指南[M].北京：中国中医药出版社，2007：8-10.
[7]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].4版.北京：中国医药科技出版社，2002：238-236.
[8]Mukul R Jain，Amit A Joharapurkar， Rajesh H Baheker，et al. Pharmacological characterization of ZYDPLA1， a novel long-acting dipeptidyl peptidase-4 inhibitor[J].Diabetes，2017，7（5）：707-717.
[9]Hamida Jdir，Rihab Ben Abdallah Kolsi，Sami Zouari，et al.The cruciferous Diplotaxis simplex： Phytochemistry analysis and its protective effect on liver and kidney toxicities， and lipid profile disorders in alloxan-induced diabetic rats[J]. Lipids in Health and Disease，2017，16（1）：492-498.
[10]Kultigin Turkmen. Inflammation， oxidative stress， apoptosis， and autophagy in diabetes mellitus and diabetic kidney disease： the Four Horsemen of the Apocalypse[J]. Int Urol Nephrol，2017，49（5）：837-844.
[11]Catherine Chidinma Ikewuchi，Jude Chigozie Ikewuchi，Ifeanacho M O.Restoration of plasma markers of liver and kidney functions/integrity in alloxan-induced diabetic rabbits by aqueous extract of Pleurotus tuberregium sclerotia[J] . Biomedicine and Pharmacotherapy，2017，95（7）：1809-1814. [12]Thomas H，Ambrosi，Antonio sciadone，et al.Adipocyte Accumulation in the bone Marrow during Obesity and Aging impair s Stem Cell-based Hematopoietic and Bone Regeneration[J].Cell Stem Cell，2017，20（5）：771-784.
[13]谭峰，樊巧玲，卞玉群，等. 补肾方对SD大鼠rBMSCsRunx2mRNA表达的影响[J].海峡药学，2015，27（5）：40-41.
[14]Naoya Matsunaga，Satoru Koyanagi，Shigehiro Ohdo. Alteration of molecular clocks genes in kidney-liver-kidney axis aggravate the chronic kidney disease （CKD）[J]. Drug Metabolism and Pharmacokinetics，2017，32（1）：87-89.
[15]M Shodja，R Knutsen，J Cao，etal. Effects of Fasting Blood Sugar and Glycosylated Hemoglobin Levels on Neutrophilic Phagocytic Functions[J].2017，27（8）：510.
[16]Masayo Sato，Wenyu Ye，Tomoko Sugihara，et al.Fracture risk and healthcare resource utilization and costs among osteoporosis patients with type 2 diabetes mellitus and without diabetes mellitus in Japan： retrospective analysis of a hospital claims database[J]. BMC Musculoskeletal Disorders，2016，17（1）：1344-1349.
[17] Yang F，Tang DC，Cui XJ， et al. Classic yin and yang tonic formula for osteopenia：study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2012，12（4）：187.
[18]汪錦飘，刘永茂，何志超，等.泽泻乙醇提取物对氧嗪酸钾盐致大鼠高尿酸血症模型的影响[J].2017，39（3）：605-608.
【关键词】 2型糖尿病；肝肾阴虚；六味地黄丸；磷酸西格列汀片
【中图分类号】R587.1 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2018）04-0094-04
Abstract：Objective To investigate the clinical efficacy observation of combination of TCM and western medicine treatment for the 2 type diabetes mellitus belonging to kidney and liver Yin weakness type. Methods Chooded 160 patients in the hospital internal department complying with the absorbing standards， randomly divided into the study and control group， 80cases in each group. The two groups were treated with the regular curing-diabetes mellitus drug with the phosphate Gliclazide tables. On the basis the study was treated with liuweidihuang detection added with the activating Blood channeling Qi Eliminating wetness herbs according to the symptoms. After treatment compared the levels of free food glucose （FBG） Glycosylated Hemoglobin （HbAlc） and the side effects of phosphate Gliclazide tables of the two groups as well as the efficacy level. Results The efficacy level of study group（95.5%） was higher than the control group（74%）； compared with the FBG levels of the two groups before treatment after the treatment the FBG levels of the two groups all decreased the study was more preeminent（P<0.05）；the HbAlc levels of two groups also decreased however the differences of the groups had no statistical sense（P>0.05）； the side effect level of study group was lower outstandingly than the control group（P<0.05）， especially in the aspect of bone fracture. Conclusion Compared with the regular treatment for the 2 type diabetes mellitus belonging to kidney and liver Yin weakness typeliuweidihuang pill accompanying phosphate Gliclazide may have better efficacy at the same time may decrease the side effect happenings of phosphate Gliclazide tables.
Keywords：2 type diabetes mellitus； kidney and liver Yin weakness type； liuweidihuang pill； phosphate Gliclazide tables
2型糖尿病（type-2 Diabetes Mellitus）是臨床常见的老年内分泌性疾病，多表现为胰岛素相对或绝对不足，其发病与自身免疫功能障碍以及遗传等因素相关[1]。据统计2型糖尿病患者中伴发糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病脑血管病变的患者比例远远大于I型糖尿，且往往与血清中糖化血红蛋白（Glycosylated Hemoglobin）水平持续升高相关[2]。因此预防2型糖尿病相关并发症及降低糖化血红蛋白在临床治疗中尤为重要。向先玉等[3]通过临床调查发现2型糖尿病中肝肾阴虚型较为普遍，发生率约为20%。而磷酸西格列汀（DDP-4抑制剂）是目前常被临床广泛用于治疗2型糖尿病的一种二肽基肽酶4抑制剂，具有增加细胞胰岛素敏感性，显著降低血糖及糖化血红蛋白的作用[4]。但是DPP-4类药物不良反应较为常见，笔者在临床中应用西药联合六味地黄丸治疗肝肾阴虚型2型糖尿病疗效较好，且可降低不良反应的发生率，现将结果报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年10月至2016年12月于我院中医内科住院治疗的160例2型糖尿病患者纳入研究，随机分为对照组和研究组，各组80例。对照组，男性33例，女性47例，年龄45～74岁，中位数55.3岁，病程0.5～3.7年，中位数1.3年；空腹血糖水平：8.9～18.5 mmol/L，中位数11.7 mmol/L；糖化血红蛋白水平：8%～15%，中位数10.6%；研究组，男性31例，女性49例，年龄45～75岁，中位数55.5岁；病程0.7～4.2年，中位数1.5年；空腹血糖水平：9.1～71.7 mmol/L，中位数12.1 mmol/L；糖化血红蛋白水平：7%～17%，中位数11.0%。两组性别比、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）具有可比性。
1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合WHO《糖尿病诊断标准》[5]（1999年版）及相关文献中关于2型糖尿病的诊断标准；②符合由中华中医药学会《糖尿病中医防治指南》[6]中消渴病肝肾阴虚辨证分型标准（根据中医患者的临床表现、舌苔、脉象进行辨证）；③年龄：45～75岁（包括45、75岁）；④单纯2型糖尿病，可单纯通过精蛋白锌胰岛素注射液肌注控制血糖水平，未接受二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4）如西格列汀片、利格列汀片等系统治疗；⑤不伴有肝肾、心脑血管等并发症；⑥患者及家属签署书面知情同意书；⑦所有病例经医务科备案同意纳入研究。
排除标准：①不符合纳入标准；②对采用的治法或药物过敏；③未能遵医嘱完成治疗及随访；④研究期间伴发严重内科疾患，不宜继续纳入研究者；⑤治疗随访前1周调整降血糖药物者。
1.3 治疗方法 两组均予精蛋白锌胰岛素注射液（江苏万邦生化医药股份有限公司，H10970284，规格：3mL 300u），用法：4～8U，早餐前30～60min皮下注射，1次/d（以控制血糖水平餐前<6.1 mmol/L、餐后2 h<7.8 mmol/L为要）；磷酸西格列汀片（杭州默沙东制药有限公司，H20140153，规格：100 mg×7片/盒），用法：100 mg 口服，1次/d；15d为1疗程，共治疗1疗程。研究组在此基础上予六味地黄丸治疗。药用：熟地20 g，山萸肉20 g，山药15 g，泽泻9 g，丹皮9 g，茯苓9 g，气滞者加：川芎10 g，郁金10 g。血瘀者加桃仁10 g，红花10 g，痰湿痰热者酌加化痰燥湿解热之品，总体不改变六味地黄丸的君臣配伍，所有中药均由鹤壁市淇县中医院中药房提供并煎煮。用法：3餐后口服100 mL，3次/d。15d为1疗程，共治疗1疗程。
1.4 观察指标 ①治疗前后两组空腹血糖（Free Blood Glucose，FBG）。于夜间20∶00禁食，晨起早餐前7∶00血糖、糖化血红蛋白水平（HbAlc）；②观察两组不良反应发生情况[包括平高血压、感染（呼吸道、泌尿道）、关节肌肉疼痛及肝损害（ALT、AST、ALP）等]；③比较治疗后两组临床疗效。
1.5 疗效判定 根据《中药新药临床研究指导原则》[7]。显效：症状完全消失，如口渴、多食易饥、倦怠乏力、大便干燥、手足心热、多汗、夜尿频多、心悸等症状，另外，FBG 3.9～6.1mmol/L，HbAlc 4%～6.5%；有效：治疗后患者生命体征和临床症状均明显改善，FBG较治疗前下降50%及以上、但未达到正常水平，HbAlc较治疗前下降50%及以上、但未达到正常水平；无效：治疗后临床症状无改善或加重，FBG、HbAlc下降未达到50%且FBG、HbAlc异常。 总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。
1.6 统计学方法 采用SPSS19.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数加减标准差（x[TX-*3]±s）表示，采用t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
治疗期间，对照组并发心、肾等严重内科疾病2例，予转科，未能按照医嘱完成治疗及随访1例，共得77例；研究组并发严重高血压等严重内科疾病2例，予转科，未能按照医嘱完成治疗及随访4例，共得74例。
2.1 两组治疗前后空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白水平（HbAlc）比较 治疗前两组空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白水平（HbAlc）比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组FBG均下降，且研究组FBG下降更明显（P<0.05），但HbAlC下降不明显，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。具体见表1。
2.2 两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应发生率为25.7%明显低于对照组的44.2%。具体见表2。
2.3 两组治疗后疗效比较 研究组有效率为95.5%，明显高于对照组74%，差异有统计学意义（P<0.05）。具体见表3。
3 讨论
肝肾阴虚型2型糖尿病是临床常见的老年性疾病，若治疗迁延或者血糖控制不佳时可并发肾、脑、眼、心血管等脏器病变。磷酸西格列汀属于二肽基肽酶4抑制剂（DPP4），具有促进β细胞修复、防治血脂异常、改善血糖水平的作用，但同时可诱发高血压、肝功能损害、肌肉骨骼病变等不良反应[8]。在中医辨证基础上联合应用六味地黄丸在提高磷酸西格列汀等降糖药物治疗效果的同时可以明显降低不良反应。
血糖的调控与肝肾、胰腺功能密切相关，糖异生主要在肝肾两脏进行（90%肝脏、10%肾脏），在低血糖時释放进血液以提高血糖水平，在高血糖时转化为糖原在肝脏内储存[9]。因此肝肾脏的正常功能和密切协作在控制血糖中尤为重要。Kultigin Turkmen[10]认为在糖尿病早期即有肝肾功能的异常。Catherine Chidinma Ikewuchi等[11]通过动物实验发现2型糖尿病造模的兔子在初期通过大剂量肌注胰岛素降糖，药物在避免肠-肝循环的同时，高浓度的胰岛素及其代谢物质可损伤肾小球毛细血管和肾小管管壁、诱发蛋白尿及血尿。因此笔者推断在糖尿病的病理进展中肾脏的损伤不仅早于而且往往重于肝脏。二肽基肽酶4抑制剂（DPP4）类药物主要通过肾脏排泄，在促进胰岛β细胞修复增加胰岛素分泌、抑制血管钙化、降低血脂的同时，有可能扰乱白细胞、骨细胞代谢，诱发肌肉疼痛、高血压、感染及骨折等的发生[12]。因此对于肾功能的保护尤为重要。 2型糖尿病肝腎阴亏型患者往往伴随微量蛋白尿等肾脏病损情况。中医认为“肾为阴阳之本”，“阳为阴之使，阴为阳之根”，“五脏之阴阳本于肾”，因此对于肝肾阴亏以培补肾阴为主。六味地黄丸主治肾阴虚，有滋阴补肾的功效，广泛应用于肾脏病的治疗中，谭峰等[13]通过动物实验研究发现六味地黄丸可以修复小鼠肾脏脏层细胞减少蛋白尿，同时可提高肾小球毛细血管内皮细胞对氧化应激物质的耐受。而Naoya Matsunaga等[14]认为肾脏功能恢复一定程度可以改善体内微环境，减轻肝脏代谢负担，临床疗效较好。一般认为糖尿病中HbAlc与血糖水平呈正相关，而在体内HbAlc的代谢周期为6～8周[15]，这可能解释了本研究治疗后两组HbAlc无差异的原因。
2型糖尿病糖代谢紊乱往往影响血液内钙结合蛋白（DBP）与钙的结合，导致骨钙沉积降低诱发骨质疏松[16]。Yang F等[17]认为中药滋肾阴方可以上调骨代谢合成指标I型前胶原氨基端延长肽，表明滋肾阴的药物主要在于增加骨的形成为主。可能一定程度解释了在应用磷酸西格列汀降糖时研究组骨折发生率较低的原因。同时现代医学认为泽泻、茯苓等利水药物可以修复糖尿病时诱发的肾小球及肾小管氧化应激损伤，在恢复肾脏内分泌、排泄功能的同时促进体内内环境的改善[18]可能一定程度有利于缓解磷酸西格列汀高血压、感染等副作用的发生。
综上所述，西药联合六味地黄丸治疗肝肾阴虚型2型糖尿病不仅可以提高疗效，同时有利于降低不良反应。但本研究的局限性在于临床治疗涉及因素较多，研究基线资料难以统一，随访时间较短，一定程度影响了研究的客观性。因此对于六味地黄丸对2型糖尿病治疗中的具体作用机制还需进一步探究。
参考文献
[1]Davison LJ.Diabetes mellitus and pancreatitis--cause or effect？[J].J Small Anim Pract. 2015 Jan；56（1）：50-59.
[2]sˇmahelová A.Diabetes mellitus and cognitive disorders from the diabetologists perspective[J]. Vnitr Lek，2017，63（10）：717-720.
[3]向先玉，冉颖卓. 270例2型糖尿病患者体质类型和中医临床证型调查研究[J].世界中医药，2014，12（9）：1559-1662.
[4]Lee SH，Gantz I， Round E， et al. A randomized， placebo-controlled clinical trial evaluating the safety and efficacy of the once-weekly DPP-4inhibitor omarigliptin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by glimepiride and metformin[J]. BMC Endocr Disord，2017，17（1）：70-75.
[5]World Health Organization. Definition， Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus and its Complications； Part 1： Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus[S]. Department of oncommunicable Disease Surveillance，Geneva， 1999：1039-1047.
[6]中华中医药学会.糖尿病中医防治指南[M].北京：中国中医药出版社，2007：8-10.
[7]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].4版.北京：中国医药科技出版社，2002：238-236.
[8]Mukul R Jain，Amit A Joharapurkar， Rajesh H Baheker，et al. Pharmacological characterization of ZYDPLA1， a novel long-acting dipeptidyl peptidase-4 inhibitor[J].Diabetes，2017，7（5）：707-717.
[9]Hamida Jdir，Rihab Ben Abdallah Kolsi，Sami Zouari，et al.The cruciferous Diplotaxis simplex： Phytochemistry analysis and its protective effect on liver and kidney toxicities， and lipid profile disorders in alloxan-induced diabetic rats[J]. Lipids in Health and Disease，2017，16（1）：492-498.
[10]Kultigin Turkmen. Inflammation， oxidative stress， apoptosis， and autophagy in diabetes mellitus and diabetic kidney disease： the Four Horsemen of the Apocalypse[J]. Int Urol Nephrol，2017，49（5）：837-844.
[11]Catherine Chidinma Ikewuchi，Jude Chigozie Ikewuchi，Ifeanacho M O.Restoration of plasma markers of liver and kidney functions/integrity in alloxan-induced diabetic rabbits by aqueous extract of Pleurotus tuberregium sclerotia[J] . Biomedicine and Pharmacotherapy，2017，95（7）：1809-1814. [12]Thomas H，Ambrosi，Antonio sciadone，et al.Adipocyte Accumulation in the bone Marrow during Obesity and Aging impair s Stem Cell-based Hematopoietic and Bone Regeneration[J].Cell Stem Cell，2017，20（5）：771-784.
[13]谭峰，樊巧玲，卞玉群，等. 补肾方对SD大鼠rBMSCsRunx2mRNA表达的影响[J].海峡药学，2015，27（5）：40-41.
[14]Naoya Matsunaga，Satoru Koyanagi，Shigehiro Ohdo. Alteration of molecular clocks genes in kidney-liver-kidney axis aggravate the chronic kidney disease （CKD）[J]. Drug Metabolism and Pharmacokinetics，2017，32（1）：87-89.
[15]M Shodja，R Knutsen，J Cao，etal. Effects of Fasting Blood Sugar and Glycosylated Hemoglobin Levels on Neutrophilic Phagocytic Functions[J].2017，27（8）：510.
[16]Masayo Sato，Wenyu Ye，Tomoko Sugihara，et al.Fracture risk and healthcare resource utilization and costs among osteoporosis patients with type 2 diabetes mellitus and without diabetes mellitus in Japan： retrospective analysis of a hospital claims database[J]. BMC Musculoskeletal Disorders，2016，17（1）：1344-1349.
[17] Yang F，Tang DC，Cui XJ， et al. Classic yin and yang tonic formula for osteopenia：study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2012，12（4）：187.
[18]汪錦飘，刘永茂，何志超，等.泽泻乙醇提取物对氧嗪酸钾盐致大鼠高尿酸血症模型的影响[J].2017，39（3）：605-608.