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[摘要]目的评估阿利吉仑对射血分数正常的心力衰竭（HFPEF ）患者的有效性和不良反应。方法将29名HFPEF患者随机分为阿利吉仑组和安慰剂组。测定两组在基线 和治疗12周时的血钾、血肌酐、血浆肾素活性（PRA）、血管紧张素II（AngII）、血醛固酮 （ALD）、B型脑钠肽（BNP）、二尖瓣口舒张早期和晚期血流速度比值（E/A）、舒张早期二 尖瓣口血流速度和瓣环速度比值（E/E'）、6分钟步行试验距离（6MWT）等指标。 结果与对照组比较，阿利吉仑组能更显著减少PRA、AngII、ALD及BNP水 平 ，改善E/A、E/E'、6MWT等指标，差异有统计学意义（P<005），但并不增加高钾血 症、肾功能不全及症状性低血压的发生率（P>005）。 结论阿利吉仑能有效抑制HFPEF患者的神经内分泌激素水平，改善其舒张 功能及活动耐量，并具有较好的安全性。
[关键词]阿利吉仑；射血分数正常的心力衰竭；肾素；舒张功能
中图分类号：R5417文献标识码：A文章编号：1009_816X （2013）02_0104_04
射血分数正常的心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF） 是指一组具有慢性心力衰竭的症状和体征，收缩功能正常，以心室肌顺应性减退和僵硬度增 高为特点的临床症候群。流行病学资料表明，约50%的心力衰竭为HFPEF，且其病死率与射血 分数减低的心力衰竭（Heart failure with reduced ejection fraction，HFREF）相似 [1]，但目前尚未找到一种能有效改善HFPEF患者预后的药物治疗方案。基础研究表明， 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin_angiotensin_aldosterone system，RAAS）的异常激 活为HFPEF的重要发病机制[2]。但相继公布的大型临床试验结果却未能显示ACEI或 者ARB等经典RAAS拮抗剂能显著减少HFPEF患者的心血管死亡率[3～5]。因此，新 一代RAAS拮抗剂——直接肾素抑制剂（ direct rennin inhibitor，DRI）阿利吉仑（Aliskiren）受到了研究者的关注。2008年公布 的阿利吉仑对心力衰竭疗效观察（Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment，A LOFT）研究已初步证实了其治疗HFREF的有效性和安全性[6]。本文观察阿利吉仑 对HFPEF患者神经内分泌激素水平及舒张功能的影响，初步评估其对HFPEF患者的有效性和安 全性，为进一步探讨HFPEF新的治疗靶点提供有益的借鉴。
1资料和方法
11一般资料：本文纳入2011年1月至2012年4月本院符合条件的HFPEF患者29名，年龄6 5～84（7640±560）岁，男18例，女11例，全部患有高血压病，其中5例合并心房颤动 ，17例合并2型糖尿病。随机分为阿利吉仑组（治疗组14例）和安慰剂组（对照组15例）。入选 标准：（1 ）年龄≥65岁；（2）具有心力衰竭的症状和（或）体征，NYHA心功能分级II～IV级；（3） EF>45%（发病72小时内）；（4）BNP≥200ng/L；（5）舒张早期二尖瓣口血流速度/瓣环速 度（E/E'）≥8[7]。排除标 准：急性冠脉综合征、心瓣膜病、先天性心脏病、肺源性心脏病、限制性心肌病、心脏再同 步起搏、ICD植入史、脑卒中、血钾≥51mmol/L、估测的肾小球滤过率（e_GFR）<40ml/mi n·173m2、肾病综合征、肾动脉狭窄、收缩压（SBP）<90mmHg等。
12方法：阿利吉仑组和安慰剂组患者均接受β_受体阻滞剂、利尿剂等基础治疗。阿利 吉仑组患者在心力衰竭症状及血流动力学稳定后开始口服阿利吉仑片75mg/日，至1周时测定 患者的血钾、血肌酐及血压水平，若出现血钾≥55mmol/L、e_GFR<35ml/min·173m2 （或下 降幅度>25%）、症状性低血压（SBP<90mmHg），则停止口服阿利吉仑，否则加量阿利吉仑 片至150mg/日。分别测定两组患者在基线、12周时的血压、血钾、血肌酐、血浆肾素活性（ Plasma rennin activity，PRA）、血管紧张素II（AngII）、血醛固酮（Aldosterone，ALD） 、B型尿钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP），6分钟步行试验距离（six_minute wal k test，6MWT）、二尖瓣口舒张早期/晚期血流速度（E/A）、E/E'等指标。
13统计学处理：采用SPSS190版软件进行统计学处理。计量资料用（x -±s）表示，同组治疗前后比较采用配对 t检验，组间比较采用成组设计t检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2 检验。P<005为差异有统计学意义。
2结果
综上所述，对于HFPEF，阿利吉仑能在利尿剂和β_受体阻滞剂治疗的基础上，进一步抑制神 经内分泌激素水平，改善心脏舒张功能，增加活动耐量，并且具有较好的安全性。
参考文献
[1]O'Conner CM， Gattis WA， Shaw L， et al. Clinical characteristics and long_term outcomes of patients with heart failure and preserved systolic functi on[J]. Am J Cardiol，2000，86（8）：863-867.
[2]Kitzman DW， Little WC， Brubaker PH， et al. Pathophysiological characterizat ion Of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure [J]. JAMA，2002，288（17）：2144-2150. [3]Yusuf S， Pfeffer MA， Swedberg K， et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left_ventricular ejection fraction： the CHARM_Preserved Trial[J]. Lancet，2003，362（9386）：777-781.
[4]Cleland JG， Tendera M， Adamus J， et al. The Perindopril in elderly people w ith chronic heart failure（PEP_CHF）study[J]. Euro Heart J，2006，27（19）：2338-2345 .
[5]Massie BM， Carson PE， McMurray JJ， et al. Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction[J]. New Eng J Med，2008，359（23）：2456-2 467.
[6]McMurray JJ， Pitt B， Latini R， et al. Effects of the oral direct rennin inh ibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure[J]. Criculation，20 08，1（1）：17-24.
[7]Paulus WJ， Tschpe C， Sanderson JE， et al. How to diagnose diastolic heart failure： a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal le ft ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Assoc iations of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J，2007，28（20）：2539 -2550.
[8]Seed A， Gardner R， McMurray J， et al. Neurohumoral effects of the new orall y active rennin inhibitor，aliskiren，in chronic heart failure[J]. Eur J Heart F ail，2007，9（11）：1120-1127.
[9]Pitt B， Latini R， Maggioni AP， et al. Neurohumoral effects of aliskiren in patients with symptomatic heart failure receiving a mineralocorticoid receptor a ntagonist： the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment study[J]. Eur J Heart Fail，2011，13（7）：755-764.
[10]The RESOLVD Investigators. Effects of metoprolol CR in patients with ische mic and dilated cardiomyopathy：the randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction pilot study[J]. Circulation，2000，101（4）：378-384.
[11]Latini R， Masson S， Anand I， et al. The comparative prognostic value of pl asma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-He FT[J]. Eur Heart J，2004，25（4）：292-299.
[12]Solomon SD， Appelbaum E， Manning WJ， et al. Effect of the direct Renin inh ibitor aliskiren， the Angiotensin receptor blocker losartan， or both on left ven tricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy[J ]. Circulation，2009，119（4）：530-537.
（收稿日期：2012_9_4）
[关键词]阿利吉仑；射血分数正常的心力衰竭；肾素；舒张功能
中图分类号：R5417文献标识码：A文章编号：1009_816X （2013）02_0104_04
射血分数正常的心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF） 是指一组具有慢性心力衰竭的症状和体征，收缩功能正常，以心室肌顺应性减退和僵硬度增 高为特点的临床症候群。流行病学资料表明，约50%的心力衰竭为HFPEF，且其病死率与射血 分数减低的心力衰竭（Heart failure with reduced ejection fraction，HFREF）相似 [1]，但目前尚未找到一种能有效改善HFPEF患者预后的药物治疗方案。基础研究表明， 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin_angiotensin_aldosterone system，RAAS）的异常激 活为HFPEF的重要发病机制[2]。但相继公布的大型临床试验结果却未能显示ACEI或 者ARB等经典RAAS拮抗剂能显著减少HFPEF患者的心血管死亡率[3～5]。因此，新 一代RAAS拮抗剂——直接肾素抑制剂（ direct rennin inhibitor，DRI）阿利吉仑（Aliskiren）受到了研究者的关注。2008年公布 的阿利吉仑对心力衰竭疗效观察（Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment，A LOFT）研究已初步证实了其治疗HFREF的有效性和安全性[6]。本文观察阿利吉仑 对HFPEF患者神经内分泌激素水平及舒张功能的影响，初步评估其对HFPEF患者的有效性和安 全性，为进一步探讨HFPEF新的治疗靶点提供有益的借鉴。
1资料和方法
11一般资料：本文纳入2011年1月至2012年4月本院符合条件的HFPEF患者29名，年龄6 5～84（7640±560）岁，男18例，女11例，全部患有高血压病，其中5例合并心房颤动 ，17例合并2型糖尿病。随机分为阿利吉仑组（治疗组14例）和安慰剂组（对照组15例）。入选 标准：（1 ）年龄≥65岁；（2）具有心力衰竭的症状和（或）体征，NYHA心功能分级II～IV级；（3） EF>45%（发病72小时内）；（4）BNP≥200ng/L；（5）舒张早期二尖瓣口血流速度/瓣环速 度（E/E'）≥8[7]。排除标 准：急性冠脉综合征、心瓣膜病、先天性心脏病、肺源性心脏病、限制性心肌病、心脏再同 步起搏、ICD植入史、脑卒中、血钾≥51mmol/L、估测的肾小球滤过率（e_GFR）<40ml/mi n·173m2、肾病综合征、肾动脉狭窄、收缩压（SBP）<90mmHg等。
12方法：阿利吉仑组和安慰剂组患者均接受β_受体阻滞剂、利尿剂等基础治疗。阿利 吉仑组患者在心力衰竭症状及血流动力学稳定后开始口服阿利吉仑片75mg/日，至1周时测定 患者的血钾、血肌酐及血压水平，若出现血钾≥55mmol/L、e_GFR<35ml/min·173m2 （或下 降幅度>25%）、症状性低血压（SBP<90mmHg），则停止口服阿利吉仑，否则加量阿利吉仑 片至150mg/日。分别测定两组患者在基线、12周时的血压、血钾、血肌酐、血浆肾素活性（ Plasma rennin activity，PRA）、血管紧张素II（AngII）、血醛固酮（Aldosterone，ALD） 、B型尿钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP），6分钟步行试验距离（six_minute wal k test，6MWT）、二尖瓣口舒张早期/晚期血流速度（E/A）、E/E'等指标。
13统计学处理：采用SPSS190版软件进行统计学处理。计量资料用（x -±s）表示，同组治疗前后比较采用配对 t检验，组间比较采用成组设计t检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2 检验。P<005为差异有统计学意义。
2结果
综上所述，对于HFPEF，阿利吉仑能在利尿剂和β_受体阻滞剂治疗的基础上，进一步抑制神 经内分泌激素水平，改善心脏舒张功能，增加活动耐量，并且具有较好的安全性。
参考文献
[1]O'Conner CM， Gattis WA， Shaw L， et al. Clinical characteristics and long_term outcomes of patients with heart failure and preserved systolic functi on[J]. Am J Cardiol，2000，86（8）：863-867.
[2]Kitzman DW， Little WC， Brubaker PH， et al. Pathophysiological characterizat ion Of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure [J]. JAMA，2002，288（17）：2144-2150. [3]Yusuf S， Pfeffer MA， Swedberg K， et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left_ventricular ejection fraction： the CHARM_Preserved Trial[J]. Lancet，2003，362（9386）：777-781.
[4]Cleland JG， Tendera M， Adamus J， et al. The Perindopril in elderly people w ith chronic heart failure（PEP_CHF）study[J]. Euro Heart J，2006，27（19）：2338-2345 .
[5]Massie BM， Carson PE， McMurray JJ， et al. Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction[J]. New Eng J Med，2008，359（23）：2456-2 467.
[6]McMurray JJ， Pitt B， Latini R， et al. Effects of the oral direct rennin inh ibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure[J]. Criculation，20 08，1（1）：17-24.
[7]Paulus WJ， Tschpe C， Sanderson JE， et al. How to diagnose diastolic heart failure： a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal le ft ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Assoc iations of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J，2007，28（20）：2539 -2550.
[8]Seed A， Gardner R， McMurray J， et al. Neurohumoral effects of the new orall y active rennin inhibitor，aliskiren，in chronic heart failure[J]. Eur J Heart F ail，2007，9（11）：1120-1127.
[9]Pitt B， Latini R， Maggioni AP， et al. Neurohumoral effects of aliskiren in patients with symptomatic heart failure receiving a mineralocorticoid receptor a ntagonist： the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment study[J]. Eur J Heart Fail，2011，13（7）：755-764.
[10]The RESOLVD Investigators. Effects of metoprolol CR in patients with ische mic and dilated cardiomyopathy：the randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction pilot study[J]. Circulation，2000，101（4）：378-384.
[11]Latini R， Masson S， Anand I， et al. The comparative prognostic value of pl asma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-He FT[J]. Eur Heart J，2004，25（4）：292-299.
[12]Solomon SD， Appelbaum E， Manning WJ， et al. Effect of the direct Renin inh ibitor aliskiren， the Angiotensin receptor blocker losartan， or both on left ven tricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy[J ]. Circulation，2009，119（4）：530-537.
（收稿日期：2012_9_4）