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【摘要】 抗生素是临床医疗中应用最广泛的一大类药物。随着制药工业的飞速发展，许多新品种不断面世，并投入临床使用。不合理用药、滥用药现象时有发生，导致细菌耐药性不断上升，致病菌也发生变化。抗生素是一类能抑制或杀灭体内病原菌的药物，广泛地应用于治疗或预防感染性的疾病，如何做到抗生素的合理使用，以达到治疗、预防疾病，并尽量减少或防止毒副作用或耐药性的发生，是非常值得重视和探讨的问题。目的：探讨临床中抗生素使用与真菌感染的关系。方法：分析抗生素诱发真菌感染各种因素及部位。由于诸多因素所致的抗生素滥用现象非常普遍，抗生素药物的总体使用率偏高，据调查[1]，经过卫生管理部门的一系列治理行动，我国医院的抗生素使用率已从2004年的80.5%下降到2007年的74%，门诊处方抗生素使用率也从2004年的27.8%下降到2007年的21.7%。结论：有必要对抗生素的使用进行规范，围绕着抗生素的合理使用制定出“抗生素应用对策”，并采取一定的措施和干预手段，使这一政策有效的贯彻和落实。
1 抗生素近几年的临床应用进展
1.1 根据抗生的抗菌谱及耐药性变迁情况及时调整用药方案
例如有的医生用氨苄西林治疗克雷伯肺炎杆菌引起的腹腔感染,用庆大霉素治疗溶血链球菌引起的扁桃体炎,这是因为不了解克雷伯肺炎杆菌对氨苄西林、溶血链球菌对庆大霉素有固有耐药性。用氨苄西林治疗大肠杆菌所致感染,但效果不佳,因为大肠杆菌对其耐药率现已高达60%以上[2]。有的医生只会用苯唑西林治疗耐药金葡菌感染,不了解这类药中还有抗菌作用比它更强、耐药性比它小而且还有轻度酶抑作用的氯唑西林。再如对耐药金葡菌,有人以为头孢菌素越新越好(实际上对G+菌的作用,第一代强于第二代、更强于第三代,但对G-细菌作用则刚好相反),对绿脓杆菌感染只知用羧苄西林,而不知在广谱青霉素中酰胺类青霉素如呋苄西林,对绿脓杆菌有强大的抗菌作用,临床只需用三分之一羧苄西林治疗量即可有效控制绿脓杆菌感染。
1.2 准确与合理的使用抗生素
不同抗菌药物在体内分布特点亦不同。只有在患病组织内浓度较高的药物才会发挥更好的抗菌作用。如，洁霉素、林可霉素、磷霉素、费喹诺酮类的药物在骨组织中可达较高浓度； 又前列腺组织中抗菌药物浓度大多较低，但红霉素、磺胺甲基异唑，四环素、氟喹诺酮类在前列腺组织中可达有效浓度；再如，大多数抗生素从肾脏排泄，尿药浓度可达血液浓度的10倍至数百倍[3]，下尿路感染时多种抗生素均可应用，最好选着毒性小、使用方便、价格便宜的磺胺类、呋喃类、喹诺酮类药物。
1.3 抗生素后效应 (postantibioticeffect,PAE)
抗生素后效应指细菌与抗生素接触,当药物浓度下降,低于最低抑菌浓度(MIC)或清除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。抗生素与细菌接触后,抗生素与细菌靶位持续性结合,引起细菌非致死性损伤,从而使其靶位恢复正常功能及细菌恢复生长时间延长;或者药物与细菌接触后,菌体变形,易被吞噬细胞识别和吞噬,出现抗生素与白细胞协同杀菌作用,从而使细菌恢复生长时间延长[4]。这一新的理论可作为给药间隔的重要参考数据。
1.4 联合用药
对严重感染、混合感染及防止细菌耐药性采用联合用药方案[5]。其PAE比单用时明显延长。因此,在临床设计用药方案时,可延长联用药的给药时间间隔,根据情况亦可采用1日1次给药方案,如应用TMP与氨基甙类抗生素的复方制剂,不仅具有合理性,而且亦应考虑1日1次给药方案。再如氨基甙类药物中,由于奈替米星比庆大霉素抗菌活性强,不良反应发生率低,同时如果与阿莫西林联合PAE更长,故两药联合为治疗严重感染的优化组合。
1.5 有效使用新型抗内毒素药物
抗生素诱导细菌释放内毒素[6，7]应用抗生素后虽可控制有效感染,但有些抗生素如头孢菌素类、氨基甙类、氟喹诺酮类等药,可不同程度地诱导细菌释放内毒素。另外由于细菌裂解死亡亦释放内毒素,从而加重菌血症,导致广泛的病理损伤,甚至严重危及病人生命,为此可采取以下措施。抑菌药与杀菌药恰当联用,避免细菌死亡时内毒素大量释放。研制开发抗内毒素药物,如多粘菌素B-九肽衍生物、类脂A拮抗药、抗内毒素蛋白及多肽类。由于内毒素大量释放,可适当联用糖皮质激素,来提高机体对内毒素的耐受力,使机体度过危险期。清热解毒中药(如板蓝根)的主要成分有抗菌和抗内毒素作用,故联用口服或注射板蓝根等中药制剂有益于提高治愈率。杀菌性抗生素,若列入祖国医学中药范畴中,具有苦寒、清热、泻火作用,由于大量使用,造成机体阴阳失衡,尤其在年老体弱人群中容易发生。因此,可联合服用温阳类中药使机体阴阳恢复平衡,提高抗生素感染治愈率。
2 抗生素的应用与真菌感染的关系
2.1 抗生素是临床最常用的一类抗感染药，随着抗生素种类的增多与临床的广泛应用，抗生素滥用现象越来越普遍，不仅造成病人经济上的浪费，而且容易引起耐药菌株及发生二重感染，增加病人的痛苦，因此，合理应用抗生素非常重要。抗生素诱发真菌感染以老年人居多。这与老年人免疫功能低下，各系统功能衰退，抵御感染能力差有关。因此，建议医生在老年人使用抗生素时要慎重，避免选用疗程长，毒性大的抗生素，以减少真菌感染及二重感染的发生。
2.2 诱发真菌感染的抗生素中，以广谱抗生素为多，大部分是头孢类。说明临床医生在使用抗生素的过程中有滥用的现象，所以呼吁医生在使用抗生素时，必须遵循抗菌药物的使用原则，在明确指症下，根据致病菌的种类变化与敏感试验，根据抗生素的分布、代谢、排泄及感染部位、抗菌特点、浓度，根据病人的生理、病理特点，正确选择抗生素。久治不愈者，致病菌大多有耐药性，应迅速改用其它抗菌药物，避免真菌感染。
2.3 诱发真菌感染的病例中以联合用药为多，诱发真菌感染的几率以三联及三联以上抗生素使用者最多。说明联合用药的病人是真菌的易感人群，而且诱发真菌感染的时间也早，可能与长期大量抗生素进入体内，抑制正常菌群，产生耐药菌株有关，故了解抗生素间的相互作用，掌握抗生素的后效应，减少联合用药，缩短使用疗程，是避免真菌感染的有效途径。
2.4 肠道是真菌的易感部位，肠道感染占75%，说明大量使用抗生素容易导致肠道菌群失调。细菌对抗生素产生耐药往往同时有2种以上耐药机制，所以，临床医生了解和掌握细菌的耐药机制对降低真菌感染具有理论指导意义。一些大型综合性医院开始采用预防用药的办法[8]，即在使用抗生素治疗3天后，加用氟康唑类，收到了较好的疗效。
3 总结
抗生素可诱发真菌感染的现象越来越引起临床医生的重视，要降低诱发真菌感染的发生，就要做到合理使用抗生素，除了要求医生要掌握抗生素的抗菌谱、抗菌活性和药代动力学临床药理学知识外，还应根据致病菌的敏感性和病人的生理、病理变化来选择适宜的抗生素，设计正确的给药方案，才能达到安全、有效、合理地使用抗生素的目的。同时应加强抗生素的使用管理，加强医院感染的监控管理，定期监测，并及时做出准确的统计分析，为临床制定合理的治疗方案提供有效的依据，以求达到降低诱发感染的目的。
参考文献
[1] 谢灿茂. 抗生素使用的“七”大误区. 广州医药杂志，2011:22.
[2] 杨士杰.药理学[M].第1版.北京:人民卫生出版社,2001:117.
[3] 刘昌松. 正确认识与合理使用抗生素. 中华中医学杂志，2009,7(11):60-61.
[4] 王睿.抗生素后效应与合理用药[J].药物与临床,2000,20(1):33-35.
[5] 任志强.抗生素后效应与临床合理用药[J].中国社区医师,2003,18(2):16-18.
[6] 李淑芳,金虹,张相林,等.环丙沙星的抗生素后效应和抗生素后亚MIC效应[J].中国医院药学杂志,1998,18(4):148.
[7] 王睿,方向峰,刘皈阳,等.氟罗沙星体内外抗菌活性及抗生素后效应研究[J].
[8] 叶丽卡，张国斌.抗生素合理使用的探讨.辽宁药物与临床，2002，5（1）：35-38.
1 抗生素近几年的临床应用进展
1.1 根据抗生的抗菌谱及耐药性变迁情况及时调整用药方案
例如有的医生用氨苄西林治疗克雷伯肺炎杆菌引起的腹腔感染,用庆大霉素治疗溶血链球菌引起的扁桃体炎,这是因为不了解克雷伯肺炎杆菌对氨苄西林、溶血链球菌对庆大霉素有固有耐药性。用氨苄西林治疗大肠杆菌所致感染,但效果不佳,因为大肠杆菌对其耐药率现已高达60%以上[2]。有的医生只会用苯唑西林治疗耐药金葡菌感染,不了解这类药中还有抗菌作用比它更强、耐药性比它小而且还有轻度酶抑作用的氯唑西林。再如对耐药金葡菌,有人以为头孢菌素越新越好(实际上对G+菌的作用,第一代强于第二代、更强于第三代,但对G-细菌作用则刚好相反),对绿脓杆菌感染只知用羧苄西林,而不知在广谱青霉素中酰胺类青霉素如呋苄西林,对绿脓杆菌有强大的抗菌作用,临床只需用三分之一羧苄西林治疗量即可有效控制绿脓杆菌感染。
1.2 准确与合理的使用抗生素
不同抗菌药物在体内分布特点亦不同。只有在患病组织内浓度较高的药物才会发挥更好的抗菌作用。如，洁霉素、林可霉素、磷霉素、费喹诺酮类的药物在骨组织中可达较高浓度； 又前列腺组织中抗菌药物浓度大多较低，但红霉素、磺胺甲基异唑，四环素、氟喹诺酮类在前列腺组织中可达有效浓度；再如，大多数抗生素从肾脏排泄，尿药浓度可达血液浓度的10倍至数百倍[3]，下尿路感染时多种抗生素均可应用，最好选着毒性小、使用方便、价格便宜的磺胺类、呋喃类、喹诺酮类药物。
1.3 抗生素后效应 (postantibioticeffect,PAE)
抗生素后效应指细菌与抗生素接触,当药物浓度下降,低于最低抑菌浓度(MIC)或清除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。抗生素与细菌接触后,抗生素与细菌靶位持续性结合,引起细菌非致死性损伤,从而使其靶位恢复正常功能及细菌恢复生长时间延长;或者药物与细菌接触后,菌体变形,易被吞噬细胞识别和吞噬,出现抗生素与白细胞协同杀菌作用,从而使细菌恢复生长时间延长[4]。这一新的理论可作为给药间隔的重要参考数据。
1.4 联合用药
对严重感染、混合感染及防止细菌耐药性采用联合用药方案[5]。其PAE比单用时明显延长。因此,在临床设计用药方案时,可延长联用药的给药时间间隔,根据情况亦可采用1日1次给药方案,如应用TMP与氨基甙类抗生素的复方制剂,不仅具有合理性,而且亦应考虑1日1次给药方案。再如氨基甙类药物中,由于奈替米星比庆大霉素抗菌活性强,不良反应发生率低,同时如果与阿莫西林联合PAE更长,故两药联合为治疗严重感染的优化组合。
1.5 有效使用新型抗内毒素药物
抗生素诱导细菌释放内毒素[6，7]应用抗生素后虽可控制有效感染,但有些抗生素如头孢菌素类、氨基甙类、氟喹诺酮类等药,可不同程度地诱导细菌释放内毒素。另外由于细菌裂解死亡亦释放内毒素,从而加重菌血症,导致广泛的病理损伤,甚至严重危及病人生命,为此可采取以下措施。抑菌药与杀菌药恰当联用,避免细菌死亡时内毒素大量释放。研制开发抗内毒素药物,如多粘菌素B-九肽衍生物、类脂A拮抗药、抗内毒素蛋白及多肽类。由于内毒素大量释放,可适当联用糖皮质激素,来提高机体对内毒素的耐受力,使机体度过危险期。清热解毒中药(如板蓝根)的主要成分有抗菌和抗内毒素作用,故联用口服或注射板蓝根等中药制剂有益于提高治愈率。杀菌性抗生素,若列入祖国医学中药范畴中,具有苦寒、清热、泻火作用,由于大量使用,造成机体阴阳失衡,尤其在年老体弱人群中容易发生。因此,可联合服用温阳类中药使机体阴阳恢复平衡,提高抗生素感染治愈率。
2 抗生素的应用与真菌感染的关系
2.1 抗生素是临床最常用的一类抗感染药，随着抗生素种类的增多与临床的广泛应用，抗生素滥用现象越来越普遍，不仅造成病人经济上的浪费，而且容易引起耐药菌株及发生二重感染，增加病人的痛苦，因此，合理应用抗生素非常重要。抗生素诱发真菌感染以老年人居多。这与老年人免疫功能低下，各系统功能衰退，抵御感染能力差有关。因此，建议医生在老年人使用抗生素时要慎重，避免选用疗程长，毒性大的抗生素，以减少真菌感染及二重感染的发生。
2.2 诱发真菌感染的抗生素中，以广谱抗生素为多，大部分是头孢类。说明临床医生在使用抗生素的过程中有滥用的现象，所以呼吁医生在使用抗生素时，必须遵循抗菌药物的使用原则，在明确指症下，根据致病菌的种类变化与敏感试验，根据抗生素的分布、代谢、排泄及感染部位、抗菌特点、浓度，根据病人的生理、病理特点，正确选择抗生素。久治不愈者，致病菌大多有耐药性，应迅速改用其它抗菌药物，避免真菌感染。
2.3 诱发真菌感染的病例中以联合用药为多，诱发真菌感染的几率以三联及三联以上抗生素使用者最多。说明联合用药的病人是真菌的易感人群，而且诱发真菌感染的时间也早，可能与长期大量抗生素进入体内，抑制正常菌群，产生耐药菌株有关，故了解抗生素间的相互作用，掌握抗生素的后效应，减少联合用药，缩短使用疗程，是避免真菌感染的有效途径。
2.4 肠道是真菌的易感部位，肠道感染占75%，说明大量使用抗生素容易导致肠道菌群失调。细菌对抗生素产生耐药往往同时有2种以上耐药机制，所以，临床医生了解和掌握细菌的耐药机制对降低真菌感染具有理论指导意义。一些大型综合性医院开始采用预防用药的办法[8]，即在使用抗生素治疗3天后，加用氟康唑类，收到了较好的疗效。
3 总结
抗生素可诱发真菌感染的现象越来越引起临床医生的重视，要降低诱发真菌感染的发生，就要做到合理使用抗生素，除了要求医生要掌握抗生素的抗菌谱、抗菌活性和药代动力学临床药理学知识外，还应根据致病菌的敏感性和病人的生理、病理变化来选择适宜的抗生素，设计正确的给药方案，才能达到安全、有效、合理地使用抗生素的目的。同时应加强抗生素的使用管理，加强医院感染的监控管理，定期监测，并及时做出准确的统计分析，为临床制定合理的治疗方案提供有效的依据，以求达到降低诱发感染的目的。
参考文献
[1] 谢灿茂. 抗生素使用的“七”大误区. 广州医药杂志，2011:22.
[2] 杨士杰.药理学[M].第1版.北京:人民卫生出版社,2001:117.
[3] 刘昌松. 正确认识与合理使用抗生素. 中华中医学杂志，2009,7(11):60-61.
[4] 王睿.抗生素后效应与合理用药[J].药物与临床,2000,20(1):33-35.
[5] 任志强.抗生素后效应与临床合理用药[J].中国社区医师,2003,18(2):16-18.
[6] 李淑芳,金虹,张相林,等.环丙沙星的抗生素后效应和抗生素后亚MIC效应[J].中国医院药学杂志,1998,18(4):148.
[7] 王睿,方向峰,刘皈阳,等.氟罗沙星体内外抗菌活性及抗生素后效应研究[J].
[8] 叶丽卡，张国斌.抗生素合理使用的探讨.辽宁药物与临床，2002，5（1）：35-38.