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[摘 要]目的 评价左卡尼汀注射液防治蒽环类化疗药物心脏毒性的疗效。方法 选取2008年2月至2009年10月大连市第三人民医院80例肿瘤患者将其随机分为左卡尼汀组和对照组；左卡尼汀组化疗同时应用左卡尼汀注射液2~3g静滴，每日1次，15d为1疗程，对照组化疗同时应用三磷酸腺苷40mg、辅酶A100mg静滴，每日1次，15d 为1疗程。观察化疗前后患者的心电图、超声心动图（心室射血分数）和血清心肌酶学指标的变化。结果 化疗后左卡尼汀组心电图、心室射血分数和血清心肌酶学指标均优于对照组（P<0.05）。结论 左卡尼汀注射液对蒽环类化疗药物所致的心脏毒性有保护作用。
关键词：蒽环类化疗药物 心脏毒性 左卡尼汀
The clinical observation of ginkgo leaf extract and Levocarnitine in preventing and treating cardiotoxity of anthracycline. Li Yidai Li Keng Chengi. Dalian the 3th people’s Hospital of Dalian City.Dalian 116033，China. Abstract Objective To study the clinical effect of Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine in preventing and treating cardiotoxity of anthracycline.Methods Eighty patients were randomly divided into Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine and control groups and every group had 40 patients.The patients of Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine group received Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine 2-3g，ivgtt，once daily，from day 1 to day 15; the patients of control group received Adenosine Triphosphate 40 mg，Coenzyme A 100mg，ivgtt，once daily，from day 1 to day 15. Before and after chemotherapy，all patients were evaluated for electrocardiogram，ultrasound（ventricular ejection fraction）and serum myocardial enzymology.Results The Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine group was superior to the control group in electrocardiogram，ventricular ejection fraction and serum myocardial enzymology.The rate of cardiotoxicity in patients of the Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine group was significantly different from that of control group（P<0.05）.Conclusion The Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine maybe effective in protecting cardiotoxity of anthracycline without interfering with antitumor properties.
Keywords anthracycline cardiotoxity Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine
中图分类号：R246.5 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2011）03-0031-03
化疗是治疗恶性肿瘤的主要方法之一，以阿霉素（ADM）和表阿霉素（Epi-ADM）为代表的蒽环类抗癌药已成为目前临床上广泛使用的一类最为有效的化疗药物。具有抗瘤谱广，临床疗效高，对乏氧细胞有效的显著特点，是多种化疗方案的核心药物。但由于骨髓抑制和心脏毒性的副反应，尤其是剂量累积性心脏毒性，严重限制了其在临床上的广泛和长期应用。近年来随着巨细胞集落刺激因子（G-CSF）等药物的出现和治疗手段的进步，使得蒽环类药物的使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高，骨髓抑制已不再是临床化疗的难题，但由其所引起的心脏毒性屡见不鲜，成为临床医生普遍关心的问题。我们于2008年2月至2009年10月观察了80例采用含蒽环类化疗药物ADM或Epi-AD化疗方案的患者的心脏毒性副反应和左卡尼汀注射液对蒽环类化疗药物心脏毒性的防治作用。
1 资料预防
80例患者中男43例，女37例；原发性肝癌32例，胃癌12例，卵巢癌9例，乳腺癌27例，所有患者既往均无心脏器质性病变，随机分成2组，每组40例。治疗组化疗同时开始用左卡尼汀注射液2~3g加入葡萄糖中静滴，每日1次，15d为1疗程。对照组化疗同时用三磷酸腺苷40mg、辅酶A100mg加入葡萄糖中静滴，每日1次，15d为1疗程。
每周期化疗前后检测心电图、超声心电图（心室射血分数）和血清心肌酶指标；天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酸磷酸激酶（CK）、羟丁酸脱氢酶（HBDH）、乳酸脱氢酶（LDH）。
统计学方法：统计方法：采用SPSS11.0统计软件分析，计数资料采用卡方检验。
2 结果
2.1 出现心脏毒性症状情况
对照组有6例出现胸闷、心悸、气短、夜间阵发性呼吸困难等不适，4例在2周内改善；左卡尼汀组仅有3例出现胸闷、心悸、气短等不适，均在2周内消失。
2.2 心电图
左卡尼汀组较少出现心电图异常改变，3例心电图一过性改变，较快（2周内）恢复正常。对照组8例心电图改变，有2例在2周内恢复正常，2例有所减轻，但4例在2周内仍无改变（见表1）。两组比较，差异具有显著性（ P<0.05）。
2.3 心肌酶
蒽环类化疗药物对心肌酶的影响主要表现为CK降低。左卡尼汀组较少（5例）出现心肌酶异常，且异常者程度较轻，恢复较快，3例在2周内恢复; 对照组心肌酶异常者15例，2周内恢复3例（见表2）。两组比较差异有显著性（P<0.05）。两组ALT、LDH异常者，尤其ALT异常者例数较多，是由于本研究所选患者中肝癌患者较多，且多数肝癌患者伴有肝功能异常所致。
2.4 充血性心力衰竭发生情况
对照组5例，其中I级A 1例，II级B 2例；左卡尼汀组2例，均为I级A。
3 讨论
目前认为蒽环类抗癌药的心脏毒性分两种类型：（1）急性心脏毒性，包括心律失常和心电图异常，用药后短时间出现，为暂时性可逆性改变；（2）慢性心脏毒性，以出现充血性心力衰竭和（或）心肌病为特征。心脏毒性发生率与累计使用总量密切相关，为不可逆性改变，病死率可达30%~60%。蒽环类药物主要损伤心肌细胞的线粒体，线粒体损伤在心脏毒性发生过程中起着重要作用，因线粒体内富有阴电荷的磷脂—心脂，与蒽环类药物有较高的亲和力，相互作用的结果使依赖心脂的酶—细胞色素C氧化酶活性降低，细胞色素C氧化酶参与氧化磷酸化过程中的电子传递：同时使心肌细胞肌原纤维排列紊乱，线粒体肿胀、嵴断裂，细胞色素C氧化酶反应减弱、消失，导致心肌细胞能量代谢发生障碍。
左卡尼汀是一种小分子氨基酸衍生物，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，是脂肪酸转运载体，可使线立体外的脂肪酸转运进入线立体内，脂肪酸氧化产能是心肌重要的能量来源。左卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能[1]。在缺血、缺氧时，酯酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而减低[2]。缺血缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的酯酰-CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可以使堆积的酯酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行[3]。左卡尼汀还能增加NADH细胞色素C还原酶、细胞色素氧化酶的活性、加速ATP的产生。本品的补充可缓解心肌能量供给不足的状况，延缓心室重塑过程。提高心力衰竭患者的生活质量，延长其生存期。补充左卡尼汀可使缺血心肌能量代谢得以恢复，同时可减轻脂肪代谢产物如自由基等在心肌内堆积，改善心肌缺血损害[4]，增强清除自由基的能力，而改善心功能。
我们观察到在运用含蒽环类（ADM或Epi-ADM）方案时，心脏毒性的早期表现为部分病人心肌酶谱改变，表现为天门冬氨酸转氨酶升高、肌酸磷酸激酶降低，化疗开始运用左卡尼汀注射液预防组较少出现心肌酶谱变化，ADM药类引起心肌酶异常者，经用左卡尼汀注射液治疗后，很快恢复正常，心电图改变也较少发生。左卡尼汀组心脏毒性症状如胸闷、心悸、气短等发生较少和较轻，左卡尼汀组无II级充血性心力衰竭发生。左卡尼汀对蒽环类药物所产生的自由基有清除作用，且不干扰其抗肿瘤作用。因此，在应用ADM类蒽环类化疗药物时常规应用左卡尼汀保护心脏，预防心脏毒性副反应是完全必要的。本研究病例数较少，观察时间亦不够长，有待进一步研究继续验证。
参考文献
[1] Colonna P，Lliceto S.Mycarial infarction and left ventricular remodeing:ewsults of CEDM trial. Carnitine Ecocardiografia Digtalizate Infarct Miocardico.Am Heart J，2000，139（2pt3）:S124-S130.
[2] 芮铭安，孙赟，柏金喜，等.左卡尼汀治疗老年人不稳定型心绞痛短期疗效观察[J].中国急救医学，2006，26（6）：474.
[3] 曹优文，张安容.左卡尼汀治疗慢性心力衰竭临床研究[J].中国现代医生，2008，46（11）：90.
[4] KobayashiA，MasumuraY，YamazakiIV.L-carnitinetreatmentforcongestiveheartfailure:experimental and clinical study.Jpn Circ J，1992，56（1）:86-91.
关键词：蒽环类化疗药物 心脏毒性 左卡尼汀
The clinical observation of ginkgo leaf extract and Levocarnitine in preventing and treating cardiotoxity of anthracycline. Li Yidai Li Keng Chengi. Dalian the 3th people’s Hospital of Dalian City.Dalian 116033，China. Abstract Objective To study the clinical effect of Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine in preventing and treating cardiotoxity of anthracycline.Methods Eighty patients were randomly divided into Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine and control groups and every group had 40 patients.The patients of Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine group received Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine 2-3g，ivgtt，once daily，from day 1 to day 15; the patients of control group received Adenosine Triphosphate 40 mg，Coenzyme A 100mg，ivgtt，once daily，from day 1 to day 15. Before and after chemotherapy，all patients were evaluated for electrocardiogram，ultrasound（ventricular ejection fraction）and serum myocardial enzymology.Results The Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine group was superior to the control group in electrocardiogram，ventricular ejection fraction and serum myocardial enzymology.The rate of cardiotoxicity in patients of the Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine group was significantly different from that of control group（P<0.05）.Conclusion The Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine maybe effective in protecting cardiotoxity of anthracycline without interfering with antitumor properties.
Keywords anthracycline cardiotoxity Ginkgo Leaf Extract and Levocarnitine
中图分类号：R246.5 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2011）03-0031-03
化疗是治疗恶性肿瘤的主要方法之一，以阿霉素（ADM）和表阿霉素（Epi-ADM）为代表的蒽环类抗癌药已成为目前临床上广泛使用的一类最为有效的化疗药物。具有抗瘤谱广，临床疗效高，对乏氧细胞有效的显著特点，是多种化疗方案的核心药物。但由于骨髓抑制和心脏毒性的副反应，尤其是剂量累积性心脏毒性，严重限制了其在临床上的广泛和长期应用。近年来随着巨细胞集落刺激因子（G-CSF）等药物的出现和治疗手段的进步，使得蒽环类药物的使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高，骨髓抑制已不再是临床化疗的难题，但由其所引起的心脏毒性屡见不鲜，成为临床医生普遍关心的问题。我们于2008年2月至2009年10月观察了80例采用含蒽环类化疗药物ADM或Epi-AD化疗方案的患者的心脏毒性副反应和左卡尼汀注射液对蒽环类化疗药物心脏毒性的防治作用。
1 资料预防
80例患者中男43例，女37例；原发性肝癌32例，胃癌12例，卵巢癌9例，乳腺癌27例，所有患者既往均无心脏器质性病变，随机分成2组，每组40例。治疗组化疗同时开始用左卡尼汀注射液2~3g加入葡萄糖中静滴，每日1次，15d为1疗程。对照组化疗同时用三磷酸腺苷40mg、辅酶A100mg加入葡萄糖中静滴，每日1次，15d为1疗程。
每周期化疗前后检测心电图、超声心电图（心室射血分数）和血清心肌酶指标；天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酸磷酸激酶（CK）、羟丁酸脱氢酶（HBDH）、乳酸脱氢酶（LDH）。
统计学方法：统计方法：采用SPSS11.0统计软件分析，计数资料采用卡方检验。
2 结果
2.1 出现心脏毒性症状情况
对照组有6例出现胸闷、心悸、气短、夜间阵发性呼吸困难等不适，4例在2周内改善；左卡尼汀组仅有3例出现胸闷、心悸、气短等不适，均在2周内消失。
2.2 心电图
左卡尼汀组较少出现心电图异常改变，3例心电图一过性改变，较快（2周内）恢复正常。对照组8例心电图改变，有2例在2周内恢复正常，2例有所减轻，但4例在2周内仍无改变（见表1）。两组比较，差异具有显著性（ P<0.05）。
2.3 心肌酶
蒽环类化疗药物对心肌酶的影响主要表现为CK降低。左卡尼汀组较少（5例）出现心肌酶异常，且异常者程度较轻，恢复较快，3例在2周内恢复; 对照组心肌酶异常者15例，2周内恢复3例（见表2）。两组比较差异有显著性（P<0.05）。两组ALT、LDH异常者，尤其ALT异常者例数较多，是由于本研究所选患者中肝癌患者较多，且多数肝癌患者伴有肝功能异常所致。
2.4 充血性心力衰竭发生情况
对照组5例，其中I级A 1例，II级B 2例；左卡尼汀组2例，均为I级A。
3 讨论
目前认为蒽环类抗癌药的心脏毒性分两种类型：（1）急性心脏毒性，包括心律失常和心电图异常，用药后短时间出现，为暂时性可逆性改变；（2）慢性心脏毒性，以出现充血性心力衰竭和（或）心肌病为特征。心脏毒性发生率与累计使用总量密切相关，为不可逆性改变，病死率可达30%~60%。蒽环类药物主要损伤心肌细胞的线粒体，线粒体损伤在心脏毒性发生过程中起着重要作用，因线粒体内富有阴电荷的磷脂—心脂，与蒽环类药物有较高的亲和力，相互作用的结果使依赖心脂的酶—细胞色素C氧化酶活性降低，细胞色素C氧化酶参与氧化磷酸化过程中的电子传递：同时使心肌细胞肌原纤维排列紊乱，线粒体肿胀、嵴断裂，细胞色素C氧化酶反应减弱、消失，导致心肌细胞能量代谢发生障碍。
左卡尼汀是一种小分子氨基酸衍生物，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，是脂肪酸转运载体，可使线立体外的脂肪酸转运进入线立体内，脂肪酸氧化产能是心肌重要的能量来源。左卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能[1]。在缺血、缺氧时，酯酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而减低[2]。缺血缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的酯酰-CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可以使堆积的酯酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行[3]。左卡尼汀还能增加NADH细胞色素C还原酶、细胞色素氧化酶的活性、加速ATP的产生。本品的补充可缓解心肌能量供给不足的状况，延缓心室重塑过程。提高心力衰竭患者的生活质量，延长其生存期。补充左卡尼汀可使缺血心肌能量代谢得以恢复，同时可减轻脂肪代谢产物如自由基等在心肌内堆积，改善心肌缺血损害[4]，增强清除自由基的能力，而改善心功能。
我们观察到在运用含蒽环类（ADM或Epi-ADM）方案时，心脏毒性的早期表现为部分病人心肌酶谱改变，表现为天门冬氨酸转氨酶升高、肌酸磷酸激酶降低，化疗开始运用左卡尼汀注射液预防组较少出现心肌酶谱变化，ADM药类引起心肌酶异常者，经用左卡尼汀注射液治疗后，很快恢复正常，心电图改变也较少发生。左卡尼汀组心脏毒性症状如胸闷、心悸、气短等发生较少和较轻，左卡尼汀组无II级充血性心力衰竭发生。左卡尼汀对蒽环类药物所产生的自由基有清除作用，且不干扰其抗肿瘤作用。因此，在应用ADM类蒽环类化疗药物时常规应用左卡尼汀保护心脏，预防心脏毒性副反应是完全必要的。本研究病例数较少，观察时间亦不够长，有待进一步研究继续验证。
参考文献
[1] Colonna P，Lliceto S.Mycarial infarction and left ventricular remodeing:ewsults of CEDM trial. Carnitine Ecocardiografia Digtalizate Infarct Miocardico.Am Heart J，2000，139（2pt3）:S124-S130.
[2] 芮铭安，孙赟，柏金喜，等.左卡尼汀治疗老年人不稳定型心绞痛短期疗效观察[J].中国急救医学，2006，26（6）：474.
[3] 曹优文，张安容.左卡尼汀治疗慢性心力衰竭临床研究[J].中国现代医生，2008，46（11）：90.
[4] KobayashiA，MasumuraY，YamazakiIV.L-carnitinetreatmentforcongestiveheartfailure:experimental and clinical study.Jpn Circ J，1992，56（1）:86-91.